ИССЛЕДОВАНИЕ СИНТЕЗА И ИЗУЧЕНИЕ СВОЙСТВ ДИВИНИЛОВЫХ ЭФИРОВ САЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ

АННОТАЦИЯ

В статье рассматриваются условия синтеза различных продуктов салициловой кислоты - биорегуляторов, синтезируемых организмом и выполняющих защитные функции в организме. Также рассматриваются частичное обсуждение попыток изучить биологическую активность с побочными эффектами полученных продуктов, кинетика и кинетические параметры реакции алкилирования соли салициловой кислоты аллилбромидом.

ABSTRACT

The article discusses the conditions for the synthesis of various products of salicylic acid - bioregulators synthesized by the body and performing protective functions in the body. A partial discussion of attempts to study the biological activity with side effects of the resulting products, the kinetics and kinetic parameters of the alkylation reaction of salicylic acid salt with allyl bromide is also considered.

Ключевые слова: противовоспалительные препараты, салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, арилвиниловый эфир, реакция Фаворского, этерификация, ДМСО (диметилсульфоксид), ДМФ (диметилформамид).

Keywords: anti-inflammatory drugs, salicylic acid, acetylsalicylic acid, arylvinyl ether, Favorsky reaction, esterification, DMSO (dimethyl sulfoxide), DMF (dimethylformamide).

Введение. На сегодняшний день широкое применение находят химия ацетилена и его производных. Как известно, химия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) - одна из самых быстроразвивающих областей химии из-за практического значения этих соединений. НПВП - это широкая и разнообразная группа препаратов, которые широко используются в клинической практике благодаря своей клинической структуре. Большинство НПВП (включая салициловую кислоту, производное о-гидроксибензойной кислоты, называемой SA) являются «теплыми» противовоспалительными препаратами [1].

Их побочные эффекты схожи: вредное воздействие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, нарушение функции почек и другие. Производные SA (салицилаты) используются в клинической практике с конца девятнадцатого века и до сих пор широко используются. Производные СК, такие как ацетилсалициловая кислота (АСК - аспирин), салицилат натрия, салициламид (САМ), метилсалицилат, используются в медицине как болеутоляющие (болеутоляющие), жаропонижающие (жаропонижающие) и антиагрегантные (антитромботические). По последним данным, производные СК можно рассматривать как биорегуляторы, синтезируемые самим организмом и выполняющие защитные функции. И это позволяет нам пересмотреть роль СК в патофизиологии человека и животных. [2].

Целью исследования является изучение условий синтеза различных продуктов салициловой кислоты, синтезируемых организмом и выполняющих защитные функции в организме, а также рассматриваются кинетика и кинетические параметры реакции алкилирования соли салициловой кислоты аллилбромидом.

Методика исследования. Вот уже более ста лет как была открыта реакция сохраняется высокий интерес к химии ацетилена. За этот период были получены более 80 ацетиленовых альдегида и кетонов в присутствии гидроксида калия и полярных растворителей. В настоящее время российские исследовательские центры проводят в Институте органической химии Российской академии наук в Иркутске, в Сибири. Б. А. Трофимов и его сотрудники использовали в качестве сильно щелочной среды для серии новых реакций на основе ацетилена смесь состоящую из КОН-ДМСО (гидроксид калия - диметилсульфоксид). Из рассмотренных данных в литературе становится известно, что изучение производились в сфере циклических производных ацетилена, которые нашли широкое применение в различной области народного хозяйства, такие как сельское хозяйство (инсектициды и гербициды), медицина, ингибиторы коррозии и др. [3].

Кроме того, вводя множество функциональных групп за счет двойных связей сложного винилового эфира, можно синтезировать вещества с различными свойствами.

На сегодняшний день несколько ученых создали собственные школы по синтезу сложных виниловых эфиров и их производных. Одна из них - научная школа Ф.В. Калабина. Они использовали ацетилен в качестве винилового агента в своей технологии сложных виниловых эфиров. Их составляющие - арилвиниловые эфиры - широко используются в синтезе полимеров, в синтезе диена и полиена, а также в синтезе биологически активных веществ [4].

Системы с функцией кислотности Гаммета (H_) выше 18,5, то есть системы с такой основностью, которую невозможно создать в гидроксилсодержащих растворителях (в воде и в спиртах) из-за ограничений, налагаемых кислотностью самой среды. Из-за большого разнообразия сильно щелочных систем для систематического использования в химии ацетилена суспензия КОН / ДМСО оказалась удобной как наиболее простая, доступная и универсальная. Верхний предел ее основности задается кислотностью ДМСО (pK α = 35,1), но обычно не превышает 32 (по шкале H_), если не принимаются специальные меры по удалению воды, выделяющейся при образовании ДМСО калия [5].

Большим преимуществом этой системы является ее регулируемая основность: когда содержание воды в ДМСО <25%, она переходит в сильно щелочную область (H_> 20), а при дальнейшем уменьшении концентрации воды ее функция H_ резко возрастает, приближается к 30-32 в районе 99% ДМСО. В связи с этим разработка и совершенствование новых направлений синтеза производных СК, а также поиск эффективных терапевтических средств на основе СК, повышающих биологическую активность в сочетании с низкой токсичностью и менее детектируемыми побочными эффектами, является актуальной задачей.

Рисунок: 1. Зависимость функции кислотности (H_) системы КОН / ДМСО / Н₂О от содержания в ней ДМСО

Работы А.Е.Фаворского по развитию фундаментальных химических основ ацетилена не утратили своей актуальности и сегодня. Возможно проведение реакции нуклеофильного связывания (винилирования) ацетилена как электрофила в сильно щелочной среде и как нуклеофильного связывания ацетилена с карбонильной группой C = O (этинилирование). КОН / ДМСО - одна из самых стабильных, удобных и универсальных систем среди сильно щелочных сред .

Винилирование аминофенолов различного строения и разной степени замещения аминогруппы на ацетилен в присутствии основания, отличающееся тем, что процесс проводят при гораздо более низком давлении - 14-26 атм. в среде высококипящего растворителя ДМСО, содержащего 10-30 об.% H₂O при температуре 80-110°C, а в качестве основания использовали гидроксиды лития, натрия или калия ( по массе ~ 11-35 мас.%).

Известен способ получения β-феноксипиридина полученных из винилацетилена и фенола. Синтез проводился с участием катализатора при высоком давлении и температуре [6].

Ацетилен и винилкарбанионы являются промежуточными продуктами реакции Фаворского:

- карбанионы ацетилена (реакция этинилирования):

- пропаргил-анионы (ацетилен-алленовая изомеризация):

- виниловые карбанионы (реакция винилирования):

Высокий интерес к химии производных ацетилена стал причиной наших исследований в этой сфере. Нами были синтезированы дивиниловые производные салициловой и ацетилсалициловых кислот. В последующих наших исследованиях перед нами ставится цель изучение их свойств, разработка технологии получения, а также выявления их области применения. [7].

Синтез сложных дивиниловых эфиров салициловой и ацетилсалициловых кислот проводили в следующем порядке: 12,16 г (0,08 моль) 2-дигидроксибензойной кислоты добавляют к 100 мл 35% раствора гидроксида калия и помещают в магнитную мешалку на 12-16 минут до образования однородного раствора. Синтезированный и охлажденный (от -3 до -5°C) раствор винилацетилена в о-ксилоле (или в хлорбензоле) объединяют с колбой Дрекселя с раствором 2-дигидроксибензойной кислоты. Когда электрический нагреватель нагревает раствор винилацетилена, выделяющийся из него газ переходит в раствор 2-дигидроксибензойной кислоты. Процесс продолжается в течение 55-60 минут до насыщения раствора винилацетилена 2-дигидроксибензойной кислотой (максимум до 1,5 часов). После завершения полученную реакционную смесь охлаждали, растворяли в 150 мл воды и экстрагировали диэтиловым эфиром. Продукт экстракции сушат безводным хлоридом кальция, а растворитель отгоняют в роторном испарителе. β-дивиниловый эфир 2-гидроксибензойной кислоты получен в кристаллической форме с производительностью 66% в количестве 10,7712 г. Молекулярная масса β-дивинилового эфира 2-гидроксибензойной кислоты составляет 204 г / моль, температура кипения 285,2°C, температура плавления 71,9°C [8].

Результаты исследования. В отличие от синтеза этого препарата по другим методам, предлагаемый способ отличается своей производительностью в мягких условиях и не требует высокого давления, температуры и катализатора. Синтез проводится в щелочной среде. В ходе исследования систематически изучалась систематизация салициловой кислоты с винилацетиленом с использованием сильно щелочных систем КОН-ДМСО и КОН-ДМФ. [9].

Роли ДМСО в системе КОН-ДМСО меняются, происходит диссоциация ионной пары на его основе, образование аниона ДМСО на основе сильного и слабосольватного состояния:

Следует отметить, что суть этой системы в целом можно объяснить изменениями диэлектрической проницаемости среды, водородными связями и другими эффектами. Введение фторидов металлов в систему ДМСО-КОН повысит их основность, упростит процесс и увеличит выход виниловых эфиров

Для винилсалициловой кислоты использовали каталитическую систему с высоким содержанием основания CsF-MON-DMSO (M = Li, Na, K). В процессе было определено образование винилового эфира салициловой кислоты, схематическое изображение реакции следующее:

Это увеличивает надежность системы и позволяет резко увеличить выход получаемого продукта (таблица 1).

Таблица 1

Зависимость выхода сложных виниловых эфиров салициловой кислоты в от природы катализатора

В качестве вывода можно сказать, что изучено влияние природы катализатора на процесс винилирования салициловой кислоты. В качестве катализаторов использовали гидроксиды лития, натрия и калия. Во всех случаях было обнаружено образование сложного эфира салициловой кислоты. Результаты, полученные в зависимости от природы используемого катализатора представлены в таблице 1. [10]. По результатам было обнаружено, что наиболее активным использованным катализатором был КОН с выходом винилового эфира салициловой кислоты 31,8%, LiOH и NaOH 14,6 и 22,7% соответственно.

Список литературы:

1. Трофимов Б.А., Нестеренко Р.Н., Михалева А.И. Новые примеры винилирования NH-гетероциклов ацетиленом в системе КОН-ДМСО // ХГС. -Рига, 1986. -№4. -С.481-485.
2. Trofimov, B. A., Oparina, L. A., Kolyvanov, N. A., Vysotskaya, O. V., &Gusarova, N.K.Nucleophilic addition to acetylenes in superbasic catalytic systems: XVIII. Vinylation of phenols and naphthols with acetylene //Russian Journal of Organic Chemistry. – 2015. – Т. 51. – №. 2. – С. 188-194.
3. Ларионова Е.Ю., Кэмпф Н.В., Орел В.Б. Исследование процесса переноса протона в реакции винилирования метанола в среде KOH/ДМСО методами квантовой химии. Вестник ИрГТУ, 2011. - №4. -С. 183-185.
4. Трофимов Б.А. Суперосновные катализаторы и реагенты: концепция, применение, перспективы. Современные проблемы органической химии. – 2004. – Вып. 14. – С. 131–175.
5. Трофимов Б.А. Суперосновные среды в химии ацетилена //ЖОрХ-Ленинград, 1986. -Т.ХХII. -вып.9, -С.1991-2011.
6. Mирхамитова Д.Х., Нурманов С.Э., Хабиев Ф.М., Худайберганова С.З., Teшабаев Б. Разработка катализаторов для синтез N-винилморфолина. // II Межд. науч. конф. «Современная химия: Успехи и достижения». -Чита. -2016 г. -C. 282-283.
7. Мирхамитова Д.Х., Нурманов С.Э., Жураев В.Н. Каталитический синтез N-винилпиперидина. // Журн. ХПС. -Ташкент. -2001. -Спец. вып. -С.86-87.
8. Рахматов М.С. Влияние катализатора, температуры и растворителя на синтез и выход продукта реакции с виниловым эфиром салициловый кислоты в присутствии винилацетилена // Universum: химия и биология: электрон. научн. журн. 2020. 11(77). URL: https://7universum.com/ru/nature/archive/item/10881
9. Жумаев Ж.Х., Шарипова Н.У., Рамазанов Б.Г. Электронная структура и квантово- химические расчеты ненасыщенных производных морфолина. // Universum: химия и биология: электрон. научн. журн. 2020. 7(73) URL: https://7universum.com/ru/nature/archive/item/9746
10. Rakhmatov, M., & Panoev, N. (2020). Synthesis and study of properties of salicylic acid products. Збірник наукових праць ΛΌГOΣ, 25-30. https://doi.org/10.36074/20.11.2020.v2.05