Состав катализаторов для синтеза индола из анилина и этиленгликоля

АННОТАЦИЯ

Cинтезированы индол и его производные реакцией анилина и его производных с гликолями и триолами при температуре 250-600°С и давлении 1,1.10⁵-1.10⁷ Па в присутствии катализаторов (CdO, ZnO, PbO₂, Al₂O₃, BO₃) . Найдены оптимальные условия процесса и предложена вероятная схема стадии образования индола.

ABSTRACT

Indole and its derivatives have been synthesized by the reaction of aniline and its derivatives with glycols and triols at a temperature of 250-600°С and a pressure of 1.1.105-1.107 Pa in the presence of catalysts (CdO, ZnO, PbO₂, Al₂O₃, BO₃). The optimal conditions of the process are found and a probable scheme of the stage of indole formation is proposed.

Ключевые слова: индол, синтез, этиленгликоль, одностадийный метод, анилин, катализаторы, гетероциклизация, N-аминофенилэтанол, N-виниланилин.

Keywords: indole, synthesis, ethylene glycol, one-step method, aniline, catalysts, heterocyclization, N-aminophenylethanol, N-vinylaniline.

Введение. Азотсодержащие гетероциклические соединения являются весьма ценным сырьём для производства ряда практически важных продуктов. Среди ведущих проблем химизации народного хозяйства особое место занимают продукты, синтезируемые на базе пиридиновых, хинолиновых и индоловых производных.

Индол представляет большой интерес как сырье для производства регуляторов роста растений, таких как гетероауксина, индолмасляной кислоты и лекарственных препаратов. На основе индола и его производных синтезированы лекарственные препараты против ожирения, для промывания глаз, для лечения заболевания печени, сердечно-сосудистых заболеваний [1-5]. Кроме того, производные индола широко применяются в парфюмерии и косметике, в синтез красителей, сельском хозяйстве и др.[6,7]. 

Индол с хорошим выходом (70%) образуется при конденсации анилина с этиленгликолем при мольном соотношении анилина:этиленгликоль = 1:0,1 ÷ 1:10 (лучше 1:0,5÷5). Реакцию проводят при температуре 300-400°С в присутствии хлорида кадмия [8]. В работе не приводятся данные о сроке службы катализатора.

Индол и его производные синтезированы реакцией анилина и его производных с гликолями и триолами при температуре 250-600°С и давлении 1,1.10⁵-1.10⁷ Па в присутствии катализаторов (CdO, ZnO, PbO₂, Al₂O₃, BO₃) [9]. Выходы индолов, срок службы катализаторов и конверсия исходных продуктов не приводятся.

Описан синтез 2-R-3-R-1-5 (6 или 7)-индолов (R и R₁ = -H, -Me или  EtR₁=-H; R₂ = -H, -Cl, -Br) реакцией веществ общей формулы в присутствии катализаторов – сульфида и селенида кадмия или цинка в газовой фазе при 200-500°С [10]. Малодоступность исходных компонентов делает способ неперспективным.

Предложены разнообразные варианты синтеза индолов из анилинов и индолов. Реакцию проводят либо в жидкой фазе под давлением, либо в паровой фазе при высокой температуре. В качестве катализаторов предложены оксиды, гидроксиды, сульфаты, галогениды металлов. Основные литературные данные о получении индолов из ароматических аминов и диолов произведены в табл.1.

Несмотря на многочисленные работы, посвященные получению индолов из ароматических аминов и диолов, не изучены многие факторы, определяющие ход процесса. Не установлены механизмы реакции и полный состав продуктов реакции. Применяющие катализаторы нестабильны и срок их работы в отдельных случаях не превышает 15-20 часов.

Таблица 1.

Получение индолов из анилина и этиленгликоля

Синтез индолов из ароматических аминов и диолов является, на наш взгляд, самым интересным среди других методов. Доступность и дешевизна исходных продуктов, одностадийность процесса и хороший выход целевых продуктов открывают широкую перспективу.

Методика эксперимента. Опыты по синтезу индола из анилина и этиленгликоля проводили на реакторе, представляющей собой полую трубку из нержавеющей стали с сеткой для катализатора размером 30´450 мм. Для поддерживания заданной температуры реактор снабжен внешнем электрообогревателем, регулируемым с помощью лабораторного автотрансформатора. Температура измеряется термопарой с милливольтметром. При проведении опытов образовавшаяся в результате реакции парогазовая смесь поступает из реактора в холодильник и сконденсировавшаяся парогазовая смесь проходит через холодильник, конденсат стекает в приемник, а оставшаяся парогазовая смесь собирается в охлаждаемый снаружи ловушках.

Катализаторы для гетроциклизации готовили следующем порядке: к 113,4 г гидроксида алюминия добавили 120 мл 3-5%-ной фтористоводородной кислоты. К образовавшейся суспензии при перемешивании добавляли по 10 г оксида цинка и фторида алюминия, 4 г оксида хрома. Полученную массу перемешивали, формовали, сушили и прокаливали как описано выше. Готовый катализатор имеет состав, вес.%: ZnO – 10,0; AlF₃ – 10,0; Cr₂O₃ – 4,0; Al₂O₃ – 76,0.

Данным методом приготовлены катализаторов 11 наименований, состав и свойства которых проведены в табл.2.

Таблица 2.

Состав и свойства разработанных катализаторов гетероциклизации анилина с этиленгликолем

Результаты и их обсуждение. Как правила циклоконденсация анилина с этиленгликолем относится к сложным параллельно-исследовательным процессам, включающим стадии дегидратации, дегидрирования и дегидроциклизации. При подборе катализатора учтена роль каждого компонента при активации отдельных стадий процесса.

Известно, что фториды алюминия, кадмия, железа и цинка во время сушки и прокаливания катализатора гидролизуются с образованием соединений типа Al(OH)F₂, Al(OH)₂F, Cd(OH)F, Fe(OH)F и др. эти соединения создают активные центры на поверхности катализатора. Рентгенографическим анализом доказано, что аналогичные гидрооксифториды образуются и при использовании уксусной кислоты:   

Установлено, что активность катализатора во многом зависит от режима прокаливания. Прокалка катализаторов выше температуры 450 °С приводит к снижению активности. Причиной этого, в основном, является разложение гидроксифторидов по схеме:

Образовавшиеся оксиды кадмия, алюминия и др. металлов являются менее активными в катализе. Поскольку применяемые в синтезе индола и его производных исходные амины являются органическими основаниями, один из основных факторов, определяющих ход реакции – кислотность применяемых катализаторов.

Применение фторидных катализаторов - апротонных кислот Льюиса в синтезе индолов обеспечивает хороший выход конечных продуктов. Фториды придают катализаторам высокую термостойкость и стабильность. Срок службы исследованных образцов катализаторов в одном цикле составляет 40 - 80 часов, что вполне отвечает требованиям, предъявляемым к промышленным катализаторам. 

Цинкхромалюминиевые катализаторы, модифицированные различными добавками, устойчивы к каталитическим ядам, после регенерации при температуре 450 - 500°С кислородом воздуха они быстро восстанавливают свою первоначальную активность.

Экспериментами установлено, что синтез индола из анилина и этиленгликоля можно с успехом провести при использовании катализатора, имеющего в своем составе соединения цинка, обладающего достаточной кислотностью. Этим требованиям отвечает разработанный нами цинкхромалюминиевый (ЦХА - Х) катализатор, промотированный до 7 % масс. фтористым алюминием. ЦХА катализатор обладает достаточной активностью и стабильностью и он работает в одном цикле с постоянной активностью до 60 часов.

Жидких продуктов реакции анилина с этиленгликолем анализировали на хромато-масс-спектрометре «AgilentTechnology» GС/МS АТ 5973N по методу «DRUGSP-SHORT.M» с применением капиллярной колонки размером 30м×0,25мм с 5% фенилметилсилоксана при температуре инжектора 280 °С, величина пробы 1 мкл (рис.1).

Условия хромато-масс-спектра: температура 280°С, при программировании температуры термостата колонки от 70 до до 280°С, величина пробы 1 мкл.

Рисунок 1. Хромато-масс-спектрометр жидких продуктов реакции анилина с этиленгликолем

Хромато-масс-спектрометр показывает образование сложной смеси (рис.1), в которой преобладают 2,3-дигидроиндол и индол.

Селективность образования вышеуказанных соединений зависит, в основном, от состава катализатора и температуры процесса.

Анилин хорошо адсорбируется на кислотных центрах катализатора. Наличие в составе катализатора оксидов алюминия, цинка и хрома способствует дегидратации 2-аминофенилэтанола и этиленгликоля.

С повышением температуры с 380 до 460°С наблюдается увеличение выхода 2,3-дегидроиндола и индола (рис.2).

Рисунок 2. Влияние температуры на выход индола (1) и 2,3-дигидроиндола (2)

Катализатор ЦХА; объемная скорость подачи сырья 0,1 час^–1;

соотношение С₆H₄NH₂ : C₂H₄(OH)₂ = 2:1

Дальнейший рост температуры приводит к снижению выхода  целевых продуктов за счет протекания побочных реакций - полимеризации, разложения и др. это доказано термодинамическими расчетами для брутто-процессов:

DН₂₉₈ = 15 ккал/моль; DS₂₉₈ = 54,28 кал/моль;

DG₂₉₈ = -552 кал/моль; DG₆₉₈ = -22692 кал/моль

Как, видно реакция гетероциклизации анилина с этиленгликолем имеет эндотермический эффект и трудно осуществима в обычных условиях. Уменьшение энергии Гиббса с повышением температуры также подтверждает, что с повышением температуры выход целевых продуктов увеличивается (табл. 3).

Таблица 3.

Влияние соотношения С₆Н₅NH₂ : С₂Н₄(ОН)₂ на выход индола. Т = 460 °С, n = 0,1 час^-1

Из таблицы 3 видно, что оптимальным соотношением С₆Н₅NH₂ : С₂Н₄(ОН)₂ является 4-6:1 моль. Выход индола при этом – 36-42%, а 2,3-дигидроиндола – 22-24% от теории. Конверсия этиленгликоля составляет 87-98%.

На основании полученных результатов нами предложена следующая схема формирования структур индола и 2,3-дигидроиндола из анилина и этиленгликоля:

а) абсорбция анилина на поверхности катализатора:

б) дегидратация этиленгликоля с образованием оксида этилена:

в) конденсация оксида этилена с адсорбированным анилином с образованием 2-аминофенилэтанола:

Образование 2-аминофенилэтанола доказано встречным синтезом. Проведено алкилирование анилина диэтаноламином в жидкой фазе в присутствии концентрированной серной кислоты. Реакция идет по схеме:

Образовавшийся 2-аминофенилэтанол пропущен через катализатор при температуре 420-460 °С. Установлено, что выход индола  и 2,3дигидроиндола на 8-10% выше, чем при пропускании смеси анилина с диэтиленгликолем.

Образование индола и 2,3-дигидроиндола из 2-аминофенилэтанола в присутствии полифункциональных катализаторов, обладающих дегидратационными и дегидроциклизующими свойствами, идет через стадию образования N-виниланилина.

Дегидрирование 2,3-дигидроиндола в индол протекает только при наличии в составе катализаторов оксидов цинка и хрома. Показано, что в присутствии катализаторов, содержащих оксиды цинка и хрома менее 10% (в сумме) 2,3-дигидроиндол полностью не дегидрируется:

На основании полученных экспериментальных данных можно сделать вывод, что лимитирующей стадией образования индола из анилина и   этиленгликолем является стадия дегидрирования 2,3-дигидроиндола в индол.

Выводы. С целью, разработки эффективных одностадийных методов изучен каталитический синтез соединений ряда индола, на основе анилина и этиленгликоля. Разработаны 11 новых эффективных каталитических систем синтеза индола и его производных: доказано образование 2,3-дигидроиндола (24 %) и индола (42 %). Найдены оптимальные условия процесса и предложена вероятная схема стадии образования индола: анилин+этиленгликол®N-аминофенилэтанол ®N-виниланилин ® индол.

Список литературы:

1. Пат. 2173316. Япония. Новые гетероциклические производные и их фармацевтическое использование //Содзи Камия, Хироаки Сирахасе, Хироси Матсуи, Сохеи Накамура, Кацуо Вада. Завл. 2003. Опубл. 2005.
2. Пат. 56-46865 (Япония). Получение индолов. Завл. 27.09.79. опубл. 28.04.81.
3. Пат. 58-225061 (Япония). Получение производных индола. Заявл. 24.06.82., опубл. 27.12.83.
4. Пат. 264627 (США). Способ получения индолов. Заявл. 18.05.81., опубл. 13.03.84.
5. Суздалев К.Ф., Бабакова М.Н., Денькина С.В., Карцев В.Г. Индолы с реакционноспособными группами - реагенты для создания комбинаторных библиотек // Азотсодержащие гетероциклы. - М. 2006.- т.1 - С. 459.
6. Садовой А.В. Синтез новых производных индола, содержащих функциональные заместители. Автореф.дисс.канд.хим.наук. М.: 2012. С.24.
7. Суздалев К.Ф., Бабакова М.Н., Денькина С.В., Карцев В.Г. Индолы с реакционноспособными группами – реагенты для создания комбинаторных библиотек // Азотсодержащие гетероциклы. - М. 2006.- т.1 - С. 459.
8. Холикова С.Д.  Гетероциклизация аминов и амидов  карбонильными соединениями. Дисс.канд.тех.наук. Т.: 2009. 119 с.
9. Gore S., Baskaran S., König B. Fischer indole synthesis in low melting mixtures // Org. Lett. – 2012. – V. 14. – Iss. 17. – P. 4568–4571.
10. Khedkar V., Tillack A., Michalik M., Beller M. Efficient one-pot synthesis of tryptamines and tryptamine homoloques by amination of chloroalkynes // Tetrahedron Lett. – 2004. – V. 45. – Iss. 15. – P. 3123–3126.
11. Nicolaou K. C., Krasovsky A., Trépanier V. É., Chen D. Y.-K. An expedient strategy for the synthesis of tryptamines and other heterocycles // Angew. Chem. Int. Ed. – 2008. – V. 47. – P. 4217–4220.
12. Salikov, R. F.; Belyy, A. Y.; Tomilov, Y. V., The rearrangement of cyclopropylketone arylhydrazones. Synthesis of tryptamines and tetrahydropyridazines. Tetrahedron Letters.2014, 5936–5939.
13. Schmidt, A. M.; Eilbracht, P. J. Org. Chem.2005, 70, 5528–5535.
14. Zuo, Z.; Ahneman, D. T.; Chu, L.; Terrett, J. A.; Doyle, A. G.; MacMillan, D. W. C. Sci. 2014, 345 , 437–440.