КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ГЕОМЕТРИИ И ЭЛЕКТРОННОГО СТРОЕНИЯ НИТРОКСОЛИНА (5-НИТРО-8-ОКСИХИНОЛИНА)

АННОТАЦИЯ

В данной статье теоретическим методом квантовой химии DFT-B3LYP изучен синтетический препарат нитроксолин, применяемый в лечении и профилактике инфекции мочевыводящих путей. По результатам расчетов на основе анализа реакционной способности оценена его биологическая активность.

ABSTRACT

In this article, the synthetic drug nitroxoline, used for the treatment and prevention of urinary tract infections, was studied using the DFT - B3LYP theoretical method of quantum chemistry. According to the results of calculations based on the analysis of reactivity, its biological activity was evaluated.

Ключевые слова: нитроксолин,квантово-химический расчет, электронное строение, геометрия, заряды, спектральные свойства, реакционная способность, биологическая активность.

Keywords: nitroxoline. quantum chemical calculation, electronic structure, geometry, charges, spectral properties, reactivity, biological activity.

Введение. Нитроксолин (5-нитро-8-оксихинолина) – противомикробное средство из группы оксихинолинов, брутто формулой C₉H₆N₂O, имеющий код CASа4008-48-4[1], с молекулярной массой М=190, возгоняется при 80^оC, практически нерастворим в воде [2]. Селективно подавляет синтез бактериальной ДНК, образует комплексы с металлосодержащими ферментами микробной клетки. Согласно результатам многочисленных исследований, проведенные учеными Европейских стран, нитроксолин является эффективным и достаточно безопасным в лечении и профилактике инфекции мочевыводящих путей среди детей и взрослых. Есть противопоказания: нарушения функции почек, сопровождающиеся олиго- или анурией, тяжелые заболевания печени, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, катаракта, неврит, беременность, лактация, повышенная чувствительность к препаратам хинолинового ряда[3].

Методика исследования. Нами проведен квантово-химический расчет геометрии и электронной структуры молекулы по программе Gaussian, методом DFT-B3LYP с базисным набором 3-21G [4]. На основе анализа полученных геометрических параметров и распределения электронных зарядов и энергий граничных молекулярных орбиталей молекулы оценена ее реакционная способность, которая непосредственно связана с ее биологической активностью.

Таблица 1

Заряды на атомах и геометрические параметры молекулы нитроксолина

Анализ результатов. Согласно данным Рис.1 б, и таблицы, отрицательные заряды на атомах N1, О12, О13, О14 максимальны и соответственно равны q = -0,542е, -0,310, -0,306е, -0,560е. Приведенные геометрические параметры показывают, что длина связи в ароматическом кольце, а также экзоциклических связях лежат в пределах литературных данных [5, 6]. Например, длина двойных связей ароматического кольца N1-C2, C3-C4, C5-C6 и нитрогруппы N9-O10, N9-O11 равны d = 1.230 Å, 0.349 Å, 1.349 Å, и 1.355 Å соответственно. Если длина связей C2-C3, C6-C7 лежат в пределах ординарной связи и равны d=1,540 Å, то кратные связи C3-C4, C5-C6 немного укорочены и равны d=1.349 Å и 1.355 Å согласно схеме на Рис. 1а. Все валентные углы sp² гибридизованного ароматического кольца имеют величину φ=120^о с малыми отклонениями, всего в среднем Δφ=±0,3^о. А величины торсионного угла у ароматического кольца строго сохраняется и равны либо τ=0^о либо 180^о, которые свидетельствует о планарности этого фрагмента.

Рисунок 2. Объемный вид и энергии грпничных орбиталей (ГО) нитроксолина

Анализ объемной картина ГО показывает, что молекула проявляет высокую реакционную способность в отношении электрофилов и при этом потенциальным реакционным центром является атом азота бензопиримидинового фрагмента имеющий максимальный вклад на верхней заполненной молекулярной орбитали (ВЗМО) (Рис 2 а). В случае взаимодействия с электрофильными реагентами атом С6, а также нитроксогруппа конденсированного к пиридину бензольного кольца проявляют высокую реакционную способность (Рис 2 б), имеющие высокий вклад в образовании нижней свободной молекулярной орбитали (НСМО).

Выводы. На основе проведенного анализа результатов квантово-химического расчета, можно считать, что они несомненно достоверны, о чем свидетельствует соответствие их с литературными данными. Реакционная способность молекулы определенное на основе зарядового распределения на атомах и энергетических данных ГО молекулы поможет оценить биологическую активность и тем самым, может быть предпосылкой установления дальнейшего поведения препарата в организме, а именно его метаболизма.

Список литературы:

1. Нитроксолин – Википедия / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: URL:https://ru.wikipedia.org/https://ru.wikipedia.org/wiki/Нитроксолин(дата обращения 17.07.2022).
2. Нитроксолин — описание вещества, фармакология, применение .../ [Электронный ресурс]. – Режим доступа: URL: https://www.rlsnet.ru/active-substance/nitroksolin-1114 (дата обращения 17.07.2022).
3. Нитроксолин (Nitroxoline) - Видаль/ [Электронный ресурс]. – Режим доступа: URL: https://www.vidal.ru/drugs/nitroxoline__11634(дата обращения 17.07.2022).
4. M.J.F. Frisch and etc. / Gaussian 98. Revision A.5, Gaussian Inc.- Pittsburg (PA), 1998.
5. Грандберг И.И., Нам Н.Л. Органическая химия: Учебник. - М.: Лань, 2019. – 608 с.
6.  Смит М. Органическая химия Марча. Реакции, механизмы, строение. М.: Лаборатория знаний, 2020.- 458 с.
7. Г. Клопман. Реакционная способность и пути реакций. М.: Мир. 1977. - 341 C.
8. Мамарахмонов М.Х., Беленький Л.И., Джураев А.М., Чувылкин Н.Д., Аскаров И.Р. Квантово-химическое изучение производных ферроцена. Сообщение 1. Реакции арилирования с аминобензойными кислотами // Изв. АН. Сер. хим. – Москва, 2017. - №4. С. 721-723
9. Mohammed Albratty, Hassan Ahmad Alhazmi. Novel pyridine and pyrimidine derivatives as promising anticancer agents: A review. // Arabian Journal of Chemistry. (2022) 15, 103846.