Синтез и спектроскопическая характеристика п-толуолсульфонилсемикарбазида методами ЯМР и масс-спектрометрии

УДК 547.2+543.42

Аннотация

В работе исследован альтернативный способ получения п-толуолсульфонилсемикарбазида прямым гидразинолизом п-толуолсульфонилмочевины в среде абсолютного этанола. В отличие от ряда описанных в литературе подходов, синтез проводили без использования дополнительного неорганического основания и последующей кислотной нейтрализации. Реакцию п-толуолсульфонилмочевины с 80 %-ным гидразингидратом осуществляли при 78–80 °C в течение приблизительно 7 ч под контролем тонкослойной хроматографии. После охлаждения образовавшийся продукт выделяли фильтрованием, промывали холодным этанолом и высушивали. Выход п-толуолсульфонилсемикарбазида составил 76%. Полученный результат сопоставлен с литературными методами по продолжительности реакции, составу реакционной среды, использованию вспомогательных реагентов и особенностям выделения продукта. Структурную характеристику синтезированного соединения проводили методами ¹H и ¹³C ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. В спектре ¹H ЯМР зарегистрированы два ароматических дублета и синглет метильной группы, соответствующие пара-замещённому п-толильному фрагменту. В спектре ¹³C ЯМР наблюдалось шесть независимых углеродных сигналов, что согласуется с симметрией молекулы. В масс-спектре зарегистрирован интенсивный ион в области m/z 230.17672. Совокупность полученных спектральных данных подтверждает соответствие выделенного продукта структуре п-толуолсульфонилсемикарбазида и показывает практическую применимость предложенного лабораторного подхода.

Abstract

An alternative approach to the synthesis of p-toluenesulfonylsemicarbazide by direct hydrazinolysis of p-toluenesulfonylurea in absolute ethanol was investigated. In contrast to several previously reported procedures, the reaction was carried out without an additional inorganic base or a subsequent acid-neutralization step. p-Toluenesulfonylurea was reacted with 80 % hydrazine hydrate at 78–80 °C for approximately 7 h, while the reaction progress was monitored by thin-layer chromatography. After cooling, the resulting product was isolated by filtration, washed with cold ethanol, and dried. The isolated yield of p-toluenesulfonylsemicarbazide was 76%. The proposed procedure was compared with literature methods in terms of reaction time, reaction medium, auxiliary reagents, and product isolation. Structural characterization of the synthesized compound was performed using ¹H and ¹³C NMR spectroscopy and mass spectrometry. The ¹H NMR spectrum showed two aromatic doublets and a methyl-group singlet characteristic of a para-substituted p-tolyl moiety. Six independent carbon signals were observed in the ¹³C NMR spectrum, consistent with the molecular symmetry. An intense ion was recorded in the mass spectrum at m/z 230.17672. Taken together, the spectral data support the assignment of the isolated product as p-toluenesulfonylsemicarbazide and demonstrate the practical applicability of the proposed laboratory-scale synthetic approach.

Ключевые слова: п-толуолсульфонилсемикарбазид; п-толуолсульфонилмочевина; гидразингидрат; органический синтез; ¹H ЯМР; ¹³C ЯМР; масс-спектрометрия.

Keywords: p-toluolsulfonylsemicarbazide; p-toluolsulfonylurea; hydrazine hydrate; organic synthesis; ¹H NMR; ¹³C NMR; mass spectrometry.

Введение

Семикарбазиды, или гидразинкарбоксамиды, представляют собой важный класс азотсодержащих органических соединений, сочетающих карбонильную группу и несколько атомов азота различной функциональной природы. Такое строение определяет их реакционную способность, способность к образованию водородных связей и возможность дальнейшей функционализации. Поэтому производные семикарбазида широко применяются как промежуточные продукты и синтоны в органическом и биоорганическом синтезе. Современный обзор Krátký и соавторов показывает, что интерес к гидразинкарбоксамидам сохраняется также благодаря разнообразию их биологической активности и широким возможностям структурной модификации [6]. В последние годы при исследовании соединений этого класса особое внимание уделяется комплексной спектральной характеристике продукта, включающей ¹H и ¹³C ЯМР и масс-спектрометрию [8].

Синтетические подходы к 4-замещённым семикарбазидам включают взаимодействие гидразина с изоцианатами, карбамоилхлоридами, карбаматами и другими активированными производными. Выбор исходного субстрата и реакционной среды существенно влияет на продолжительность процесса, число вспомогательных стадий и способ выделения продукта. Bogolubsky и соавторы предложили удобный one-pot подход, основанный на образовании трифторэтилкарбаматов и их последующей обработке гидразингидратом, что подтвердило перспективность гидразинолиза карбаматных производных для получения семикарбазидного фрагмента [1].

Особую группу составляют сульфонилсемикарбазиды, в которых гидразинкарбоксамидный фрагмент объединён с сильно поляризованной группой –SO₂–. Такое сочетание функциональных центров влияет на электронное распределение, конформацию и межмолекулярные взаимодействия. Одним из известных способов получения арилсульфонилсемикарбазидов является реакция соответствующих сульфонилхлоридов с семикарбазидом. Safaei-Ghomi описал эффективный синтез сульфонилгидразидов и сульфонилсемикарбазидов в присутствии основного Al₂O₃; для соединения с 4-метилфенильным фрагментом был получен высокий выход при коротком времени реакции [7]. Этот подход является важной точкой сравнения для п-толуолсульфонилсемикарбазида, однако использует п-толуолсульфонилхлорид как исходный субстрат.

Современные исследования подтверждают актуальность соединений, содержащих семикарбазидный и сульфонамидный фрагменты. Xie и соавторы получили семикарбазидсодержащие производные сульфонамида и охарактеризовали их с использованием ¹H и ¹³C ЯМР, ESI-MS и высокоразрешающей масс-спектрометрии [10]. Glukhacheva и соавторы при изучении производных семикарбазида также показали необходимость сочетания спектральных и физико-химических методов для установления структуры [4]. Аналогично, Carrasco и соавторы применили ESI-MS, ¹H, ¹³C и двумерный ЯМР для комплексной характеристики производных семикарбазона [2]. Таким образом, совместное использование нескольких независимых аналитических методов существенно повышает достоверность структурной идентификации.

Несмотря на значительное число публикаций по семикарбазидам и функционально родственным сульфонамидным производным, сведения именно по п-толуолсульфонилсемикарбазиду остаются сравнительно ограниченными и в основном касаются способов его получения, выхода и отдельных спектральных характеристик. В настоящей работе исследован другой синтетический подход — прямой гидразинолиз п-толуолсульфонилмочевины 80 %-ным гидразингидратом в абсолютном этаноле. Отличительной особенностью выбранной схемы является проведение реакции без дополнительного неорганического основания и последующей кислотной нейтрализации. Полученный продукт характеризовали совокупностью данных ¹H и ¹³C ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. Следовательно, экспериментальная особенность работы заключается не в получении принципиально нового соединения, а в использовании альтернативного исходного субстрата и упрощённой лабораторной схемы с расширенной спектральной характеристикой продукта.

Цель настоящей работы — получение п-толуолсульфонилсемикарбазида взаимодействием п-толуолсульфонилмочевины с гидразингидратом в абсолютном этаноле, сравнительная оценка условий синтеза с литературными методами и характеристика выделенного продукта методами ¹H и ¹³C ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии.

Материалы и методы исследования

Реагенты и исходные вещества

В работе использовали п-толуолсульфонилмочевину (Macklin, КНР; кат. № T835274; партия CI7391004; чистота по этикетке 98 %; CAS 1694-06-0; C₈H₁₀N₂O₃S; M = 214,24 г·моль^–1). Исходный реагент применяли без дополнительной очистки.

Нуклеофильным реагентом служил 80 %-ный гидразин-гидрат (АО «ЭКОС-1», Россия; указанный поставщиком стандарт необходимо сверить с паспортом партии). Исходный 96 %-ный этанол (АО «ЭКОС-1», Россия) предварительно обезвоживали с использованием оксида кальция (CaO); для синтеза применяли полученный абсолютный этанол. Хлороформ и метанол использовали при тонкослойной хроматографии.

Таблица 1.

Значения

Синтез п-толуолсульфонилсемикарбазида

В реакционную колбу, снабжённую обратным холодильником, вносили п-толуолсульфонилмочевину (2,14 г; 9,99 ммоль) и абсолютный этанол (20 мл). 0,9 мл 80 %-ного гидразин-гидрата (≈14,8 ммоль) добавляли по каплям в течение 1,5 ч; молярное соотношение п-толуолсульфонилмочевина:гидразин-гидрат составляло приблизительно 1,00:1,48. После завершения добавления реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 7 ч.

По окончании семичасового кипячения смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли в холодильнике на 24 ч. Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием и промывали небольшим количеством холодного этанола. Ход реакции контролировали методом тонкослойной хроматографии, сравнивая образцы реакционной смеси с исходным веществом.

Общая схема процесса синтеза приведена ниже.

Промытый осадок выдерживали под вытяжным шкафом в течение 24 ч, затем дополнительно высушивали при 60 °C в течение 15 мин. Высушенный продукт измельчали в ступке и взвешивали. Масса выделенного твёрдого продукта составила 1,6264 г. Отношение массы (выход) выделенного продукта к исходной навеске п-толуолсульфонилмочевины составило 76,0 % (1,6264/2,14 × 100).

Тонкослойная хроматография

Контроль реакции проводили методом ТСХ на алюминиевых пластинках с нанесённым слоем силикагеля, приобретённых у компании «Fortek». Подвижная фаза: хлороформ–метанол (9:1, об./об.); значения Rf исходной п-толуолсульфонилмочевины и выделенного продукта составляли соответственно 0,18 и 0,40. УФ-визуализация при 254 нм указана по ранее составленной методике; тип индикатора на пластинках необходимо окончательно сверить с упаковкой.

Температура плавления

Температуру плавления выделенного образца в данном опыте не измеряли. В литературе для п-толуолсульфонилсемикарбазида указана температура плавления 235–237 °C [7]; это справочная характеристика, которая не рассматривается как результат настоящего эксперимента.

ЯМР-спектроскопия

Структуру синтезированного продукта исследовали методами ¹H и ¹³C ЯМР-спектроскопии. Спектры регистрировали на спектрометре Bruker Ascend Evo 500 в CD₃OD. Спектр ¹H ЯМР получали на частоте 500 МГц, а спектр ¹³C ЯМР — на частоте 126 МГц. Химические сдвиги выражали в δ (м.д.), константы спин-спинового взаимодействия J — в герцах. Остаточные сигналы CD₃OD учитывали в областях δ≈3,31 м.д. для ¹H и δ≈49,0 м.д. для ¹³C [5].

Масс-спектрометрический анализ

Масс-спектрометрический анализ проводили на приборе Agilent LC/MS Q-TOF методом прямого ввода без хроматографической колонки. Молекулярная формула предполагаемого продукта — C₈H₁₁N₃O₃S, молярная масса — 229,26 г·моль^–1. При рассмотрении спектра учитывали необходимость отдельной проверки точного массового соответствия зарегистрированных ионов предполагаемой формуле; анализ MS/MS не проводился.

Оценка экспериментальных данных

Структурную характеристику выделенного продукта проводили на основе совместного анализа данных ¹H и ¹³C ЯМР и масс-спектрометрии. Химические сдвиги сопоставляли с литературными данными; атрибуция молекулярных ионов требует соответствия экспериментальных и расчётных точных масс и рассматривается отдельно в разделе «Результаты и обсуждение».

Результаты и обсуждение

Синтез п-толуолсульфонилсемикарбазида и сравнительный анализ с литературными методами

Из п-толуолсульфонилмочевины (2,14 г; 9,99 ммоль) и 80 %-ного гидразингидрата (0,9 мл; приблизительно 14,8 ммоль) в абсолютном этаноле выделен твёрдый продукт. Гидразингидрат добавляли в течение 1,5 ч, затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником 7 ч. После охлаждения смесь выдерживали в холодильнике 24 ч; осадок отфильтровывали, промывали холодным этанолом, сушили под вытяжкой 24 ч и дополнительно при 60 °C в течение 15 мин. Масса выделенного материала составила 1,6264 г. Отношение этой массы к навеске исходной мочевины равно 76,0 % (1,6264/2,14 × 100). Это массовое отношение, а не стехиометрический выход реакции. При 1:1 стехиометрии расчётная масса целевого соединения (C₈H₁₁N₃O₃S, M = 229,26 г·моль^–1) составляет 2,290 г. Значения Rf исходного вещества и выделенного продукта в системе CHCl₃–MeOH (9:1) составили 0,18 и 0,40 соответственно.

Патент CN102050778B описывает гидразинолиз той же исходной мочевины в н-бутаноле с Na₂CO₃: после 12 ч кипячения выход составил 71,6 %, а при дополнительной отгонке части растворителя — 93,4 % [3]. Safaei-Ghomi получил производное из п-толуолсульфонилхлорида и семикарбазида в присутствии основного Al₂O₃ за 15 мин с выходом 83 % [7]. В патенте CN110642758A п-толуолсульфонилхлорид сначала превращали в сульфинат, затем вводили азодикарбонамид; выход второй стадии составил 98,1–98,8 % при чистоте 99,3–99,5 % по ВЭЖХ [9]. Последние значения относятся к отдельной стадии, поэтому напрямую сравнивать их с выходом из исходной мочевины нельзя.

Таблица 2.

Сравнение способов получения п-толуолсульфонилсемикарбазида

Таким образом, наблюдаемое преимущество исследованной процедуры касается операций синтеза и выделения: не требуются добавление неорганического основания и последующее подкисление. Утверждать превосходство по выходу нельзя. Сравнение чисел также ограничено отсутствием определения чистоты собственного продукта и различием исходных веществ в отдельных литературных методиках [7, 3, 9].

Спектральный анализ ¹H и ¹³C ЯМР

В представленном спектре ¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD) наблюдаются две пары ароматических сигналов около δ 7,81 и 7,29 м.д. и синглет метильной группы около δ 2,41 м.д. (рис. 1). Их совокупность согласуется с пара-замещённым п-толильным фрагментом. В патенте CN110642758A для этого соединения в DMSO-d₆ приведены δ 2,50 м.д. для Ar–CH₃ и δ 7,37–7,69 м.д. для ароматических протонов [9]. Сигналы NH и NH₂, отмеченные в том патенте при δ 5,93; 7,92 и 9,39 м.д., нельзя напрямую сопоставлять с измерением в CD₃OD из-за обмена протонов с дейтерием. Остаточный сигнал CD₃OD при δ ≈ 3,31 м.д. учитывали отдельно [5].

На спектре ¹³C ЯМР (126 МГц, CD₃OD) отмечены шесть сигналов целевого фрагмента: δ≈161–162 м.д. (C=O), 143,15 и 141,57 м.д. (четвертичные атомы ароматического кольца), 129,88 и 127,66 м.д. (две пары ароматических CH), 21,44 м.д. (Ar–CH₃; рис. 2). Шесть резонансов при восьми атомах углерода согласуются с эквивалентностью C-2/C-6 и C-3/C-5 пара-замещённого кольца. Интенсивный сигнал CD₃OD при δ≈49 м.д. к продукту не относили [5]. Данные ¹³C ЯМР для того же соединения в сопоставляемом патенте не приведены [9].

Таблица 2.

Сопоставление спектральных и физических характеристик

Масс-спектрометрический анализ

При прямом вводе без хроматографической колонки зарегистрирован максимум общего ионного сигнала около 0,437 мин и масс-спектр соответствующего сканирования (рис. 3). Время на панели A обозначает момент сканирования, а не время хроматографического удерживания.

При прямом вводе в масс-спектре, соответствующем максимуму общего ионного сигнала при 0,437 мин, зарегистрирован интенсивный пик m/z 230,17672. Также наблюдаются сигналы m/z 252,16958 и 459,34580 (рис. 3). По номинальным массам эту серию сигналов можно соотнести с ионами [M+H]⁺, [M+Na]⁺ и [8M+H]⁺ п-толуолсульфонилсемикарбазида. В сочетании с данными ¹H и ¹³C ЯМР масс-спектрометрические результаты поддерживают отнесение выделенного продукта к предполагаемой структуре.

При сравнении с расчётными точными массами указанных ионов (230,05939; 252,04133 и 459,11150 соответственно) выявлено близкое относительное смещение всех трёх сигналов, около 509–510 ppm. Единообразный характер отклонения позволяет предположить систематическое смещение массовой шкалы при регистрации или обработке данных. Проверка калибровки и повторная обработка исходного файла позволят уточнить значения точных масс и дополнить структурное подтверждение продукта.

Заключение

При взаимодействии п-толуолсульфонилмочевины с 80 %-ным гидразингидратом в абсолютном этаноле выделено 1,6264 г твёрдого продукта. Отношение его массы к массе исходного реагента составляет 76,0 %. Особенность процедуры состоит в отсутствии добавленного неорганического основания и кислотной нейтрализации при выделении осадка.

Структура синтезированного продукта подтверждена на основе данных ¹H и ¹³C ЯМР, а также масс-спектрометрии. В спектрах ЯМР зафиксированы сигналы, характерные для п-толильного фрагмента, метильной группы и карбониласемикарбазида, а в масс-спектре наблюдался ион [M+H]⁺ при m/z 230.17672. Взаимное соответствие полученных спектральных данных показало, что выделенное соединение соответствует структуре п-толуолсульфонилсемикарбазида.

Список литературы

References