Сравнительная оценка эффективности вазопрессоров при гепаторенальном синдроме

АННОТАЦИЯ

В представленном исследовании проведено сравнение эффективности разных схем вазопрессорной терапии гепаторенального синдрома у больных алкогольным циррозом печени. Анализ клинико-лабораторных данных и индикаторов краткосрочного выживания показал, что схема терлипрессин и альбумин является более эффективной по сравнению со схемой мидодрин, октреотид и альбумин - как для нормализации функции почек, так и для выживания больных с гепаторенальным синдромом на фоне алкогольного цирроза печени, что дает основания считать эту схему терапией выбора в данном случае.

ABSTRACT

This study was aimed to compare the effectiveness of different regimens of vasopressor therapy for hepatorenal syndrome in patients with alcoholic liver cirrhosis. Analysis of clinical, laboratory data and indicators of short-term survival showed that the scheme of terlipressin and albumin is more effective than the scheme of midodrin, octreotide and albumin - both for normalizing kidney function and for survival of patients with hepatorenal syndrome on the background of alcoholic liver cirrhosis, which gives reason to consider this treatment as the therapy of choice in this case.

Ключевые слова: алкогольный цирроз печени, гепаторенальный синдром, терлипрессин, октреотид, мидодрин.

Keywords: alcoholic liver cirrhosis, hepatorenal syndrome, terlipressin, octreotide, midodrin.

Введение. Гепаторенальный синдром (ГРС) яляется потенциально обратимой формой почечной недостаточности, возникающей у пациентов с циррозом и асцитом. Согласно гипотезе периферической артериальной вазодилатации; ГРС вызывается сильной вазоконстрикцией почечных артерий в ответ на снижение эффективного объема циркуляции [7]. Однако, пациенты с ГРС имеют высокий уровень смертности в ожидании трансплантации. Более того, показатели выживаемости после пересадки печени у пациентов с ГРС ниже, чем у пациентов без такого осложнения [8]. Применение спланхнических артериальных вазоконстрикторов приводит к улучшению функции почек при 1-м типе ГРС при условии их назначения вместе с альбумином для коррекции онкотического давления плазмы крови [9]. Результаты многих исследователей свидетельствуют о том, что такие вазоконстрикторы как мидодрин и октреотид являются эффективными препаратами в лечении ГРС при одновременном их применении [6-9]. В то же время, существует ограниченное количество исследований, в которых оценивалась эффективность препарата из этой же группы терлипрессина (Т) в лечении ГРС. [1] Учитывая, что Т является современным препаратом, который хорошо зарекомедовал себя как вазопрессор при лечении хирургической патологи (кровотечения различной этиологии, в т. ч. и из варикозно расширенных вен пищевода при циррозе) [4], целесообразным представляется разработка рандомизированного клинического исследования для оценки безопасности и эффективности Т по сравнению с мидодрин-октреотидом (МО) [5].

Целью данного исследования было сравнение эффективности терлипрессина против мидодрина в комбинации с октреотидом в лечении ГРС у больных алкогольным циррозом печени (АЦП).

Материал и методы исследования. В исследование вошли 152 пациента с АЦП, госпитализированных в Черновицкий областной наркологический диспансер г. Черновцы в период с января 2011 по май 2019. Средний возраст пациентов на момент включения в исследование составил (42,34±12,57) лет; средняя продолжительность течения АЦП - (3,5±1,54) лет; средний стаж злоупотребления алкоголем (8,42±3,53) лет; гендерное распределение: 79.6% (n=121) мужчин, 20.4% (n=31) - женщин (р<0,05).

Диагноз ГРС устанавливали согласно клиническим практическим рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени - EASL (2018) [4]: 1) цирроз печени с асцитом; 2) уровень сывороточного креатинина (Кр) более 133 ммоль/л (1,5 мг/дл) 3) отсутствие увеличения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (достижение уровня Кр≤133 ммоль/л) после как минимум двухдневной отмены мочегонных и введения альбумина - доза - 1 г на 1 кг массы тела в день (до максимальной 100 г/день) 4) отсутствие шока; 5) отсутствие данных об использовании нефротоксических препаратов, 6) отсутствие каких-либо паренхиматозных заболеваний почек, которые проявляются протеинурией, макрогематурией и/или соответствующими УЗ-признаками (изменениями структуры и соотношения почечных тканей).

Все пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от типа назначенного лечения: группа 1 (n=75) - получали терлипрессин и альбумин, группа 2 (n=77) – мидодрин, октреотид и альбумин.

Всем больным, включенным в исследование, альбумин (альбумин-Биофарма 20%, ООО "Биофарма Плазма» Украина) назначался внутривенно (в/в), 1 г/кг в сутки в первый день лечения и 20-40 г/сутки - в последующие дни.

В группе 1 терлипрессин (Реместип, Ферринг-Лечива а.с., Чешская Республика) вводили сначала в дозе 3 мг/24 часа путем непрерывного в/в введения. Ответ на лечение оценивали каждые 48 часов. Если Кр уменьшался меньше, чем на 25% от исходного уровня, дозу постепенно увеличивали до 12 мг/24 часа.

В группе 2 мидодрин (Гутрон, Никомед, Австрия) вводили per os в начальной дозе 7,5 мг каждые 8 часов, октреотид (Октреотид-МБ, Бендалис ГмбХ, Германия) вводили внутривенно при начальной дозе 100 мг каждые 8 часов. Если Кр уменьшался менее, чем на 25% от исходного уровня, дозу мидодрина повышали до 12,5 мг каждые 8 часов, а дозу октреотида - до 200 мг каждые 8 часво.

Во всех группах лечение проводили до тех пор, пока Кр не снижался до 133 ммоль/л (полный ответ), или в течение максимум 14 дней; и продолжали еще на 24 часа после ответа на лечение. Рецидив ГРС констатировали по увеличению уровня Кр в сыворотке крови на 50% или более по отношению к самому низкому значению после терапии у пациентов с полным ответом с конечным значением выше 1,5 мг/дл (133 лмоль/л) в течение периода наблюдения, согласно последним клиническим практическим рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени относительно менеджмента пациентов с декомпенсированным циррозом (в т.ч., с таким осложнением, как ГРС) «EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis» [4].

Статистический анализ. Результаты представлены в виде среднее±стандартное отклонение для непрерывных данных и в виде пропорций - для категориальных данных. Сравнение групп проводилось при помощи t-критерия Стьюдента или рангового суммарного критерия Вилкоксона для непрерывных данных, и χ-квадрат или точного теста Фишера - для категориальных данных. Статистический анализ данных проводился с помощью программного обеспечения RStudio1.1.463.

Результаты исследования. На момент начала исследования существенных различий в клинических и лабораторных данных между группами не наблюдалось. Процент выявления различных типов ГРС (1 или 2) также был примерно одинаковым - ГРС типа 1составлял 92,9% в гр. 1 и 90,4% - в гр. 2. СКФ, Na плазмы и обьем суточной мочи существенно больше улучались в группе 1, по сравнению с группой 2 (р˂0,05). Не было статистически значимой разницы в количестве баллов по шкале Чайлд-Пью до и после лечения в обеих группах (р˃0,05), тогда как балл по шкале MELD достовірно снижался только в первуй группе (р˂0,05). Основные клинико-лабораторные данные обслеованных пациентов представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Клинико-лабораторные данные больных гепаторенальным синдромом на фоне алкогольного цирроза печени

Примечание:

* - разница достоверна в сравнении с показателем до лечения

** - разница достоверна в сравнении с показателем после лечения в группе 1.

Реакция на терапию. Полный ответ на терапию показали 80% пациентов первой группы, получавшие MO и альбумин, и 66,2% пациентов второй группы, получавшие Т и альбумин (р˂0,05). Рецидив произошел у 29,9% в группе Т и у 16% в группе МО (р˂0,05). Подробные данные об ответе, рецидиве и исходе через 3 месяца приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Ответ на вазопрессорную терапию больных гепаторенальным синдромом на фоне алкогольного цирроза печени

Примечание:

* - разница достоверна в сравнении с подгруппой 1.1

** - разница достоверна в сравнении с подгруппой 1.2

Группа терлипрессина показала большее количество пациентов с полным ответом на лечение, чем группа мидодрина с октреотидом (р˂0,05). Рецидив ГРС реже наблюдался в группе 1 (р˂0,05), а краткосрочное выжывание в ней было значительно выше, чем в группе 2 (р˂0,05), что согласуется с предыдущими исследованиями в этой области (Alessandria et al.) [1].

Хотя Т может ухудшить функцию печени из-за снижения кровотока в ней, наши результаты не показали значительных изменений уровня трансаминаз и баллов по шкале Чайлд-Пью (р˃0,05). В то же время, наше исследование, как и ряд предыдущих, показало, что лечение терлипрессином может значительно снизить показатель MELD у пациентов с ГРС (р˂0,05) [3, 5].

Ограничениями нашей работы можно назвать небольшую выборку, поэтому дальнейшие многоцентровые и многонациональные слепые контролируемые испытания необходимы для подтверждения полученных нами результатов.

Выводы. Анализ полученных результатов показал, что вазопрессорная терапия по схеме терлипрессин и альбумин является более эффективной по сравнению со схемой мидодрин, октреотид и альбумин - как для нормализации функции почек, так и для выживания больных с гепаторенальным синдромом, развившимся на фоне алкогольного цирроза печени, что дает основания считать такую схему лечения терапией выбора в данном случае.

Список литературы:
1. Alessandria C., Ottobrelli A., Debernardi-Venon W., et al. Noradrenalin vs terlipressin in patients with hepatorenal syndrome: a prospective, randomized, unblinded, pilot study // Journal of Hepatology.- 2014. - №47. – Р. 499-505. doi: 10.1016/j.jhep.2007.04.010.
2. Angeli P., Volpin R., Gerunda G., et al. Reversal of type 1 hepatorenal syndrome with the administration of midodrine and octreotide // Hepatology. - 2017. - №29. – Р. 1690-1697. doi:10.1002/hep.510290629.
3. Duvoux C., Zanditenas D., Hezode C., Chauvat A., et al. Effects of noradrenalin and albumin in patients with type I hepatorenal syndrome: A pilot study // Hepatology. – 2002. - №36. – Р. 374–380.
4. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of alcohol-related liver disease // Journal of Hepatology. 2018. - №69. - 154–181. doi: 10.101.j.jhep.2018.03.018
5. Esrailian E., Pantangco E.R., Kyulo N.L., et al. Octreotide/Midodrine therapy significantly improves renal function and 30-day survival in patients with type 1 hepatorenal syndrome // Dig. Dis. Sci. – 2007. – №52. - Р. 742–748. doi:10.1007/s10620-006-9312-0.
6. Fagundes C., Gines P. Hepatorenal syndrome: A severe, but treatable, cause of kidney failure in cirrhosis // Am. J. Kidney Dis. – 2012. – №59. - Р. 874–885.
7. Genzini T., Torricelli F.C. Hepatorenal syndrome: An update // Sao Paulo Med. J. – 2007. - №125. Р. 50–56.
8. Gluud L.L., Christensen K., Christensen E., Krag A. Systematic review of randomized trials on vasoconstrictor drugs for hepatorenal syndrome // Hepatology. – 2010. - №51. – Р. 576–584.
9. Kalambokis G., Economou M., Fotopoulos A., , et al. The effects of chronic treatment with octreotide versus octreotide plus midodrine on systemic hemodynamics and renal hemodynamics and function in nonazotemic cirrhotic patients with ascites // Am. J. Gastroenterol. – 2005. - №100. - Р. 879–85.