Рациональная комбинированная фармакотерапия при сахарном диабете 2 типа: от инсулина до глиптинов

Многоступенчатый и многофакторный [33] подход к фармакотерапии сахарного диабета 2 типа нашел отражения в ежегодно обновляемых Алгоритмах [1] (рисунок 1).

1. С метформином

2. С ПСМ и метглинидами

3. С тиазолиндионами

4. С иНГЛТ-2

5. С базальным инсулином

6. С ингибиторами альфа-глюкозидазы

Рисунок 1. Рациональные комбинации глиптинов

Такой подход позволяет максимально индивидуально подобрать требуемую схему с учетом, как исходного состояния углеводного обмена, особенностей течения заболевания, так и с учетом наблюдаемой динамики. Основной особенностью является подбор рациональных сочетаний из 2-3 препаратов, с подключением или без инсулина.

Ввиду низкого потенциала межлекарственных взаимодействий, хорошего профиля безопасности, эффективности и плейотропных эффектов ингибиторы ДПП-4 также могут быть одной из составляющей многокомпонентной схемы.

Монотерапия

В проведенных мета-анализах применения иДПП-4 в качестве монотерапии и комбинации с метформином против монотерапии метформином отражена достаточная эффективность глиптинов. Например, снижение гликированного гемоглобина при применении вилдаглиптина колебалось в пределах от 0,5% до 0,9% [41.]. В общей сложности за 1 год монотерапии гликированный гемоглобин снизился на 1,1% [11,32,45].

Однако неоспоримым является тот факт, что «золотым стандартом» и препаратом первой линии фармакотерапии, за исключением редких случаев, является метформин. Последующая схема основывается на комбинированной терапии, преимущественно с использованием метформина.

Глиптины и метформин

Метформин – это «золотой стандарт» и «миледи» терапии сахарного диабета 2 типа. С назначения и титрации дозы этого препарата начинается фармакотерапия, а продолжается она многокомпонентными схемами с участием метформина. Метформин является эффективным, безопасным, доступным препаратом для коррекции гипергликемии, в связи с чем именно этот препарат занимает первую позицию среди всех назначаемых препаратов. В качестве альтернативы может быть назначен любой препарат, не имеющий ограничения для создания комбинации с имеющимся [7].

Метформин вызывает непосредственное усиление секреторной функции L-клеток кишечника путем активации транскрипции/трансляции гена проглюкагона и снижения почечной экскреции ГПП-1 [12].

Синергизм действия вилдаглиптина и метформина приводит к максимализации уровня интактного ГПП-1, поскольку вилдаглиптин повышает уровень ГПП-1 в 2-4 раза путем подавления действия фермента ДПП-4, а метформин повышает уровень ГПП-1 путем повышения синтеза ГПП-1, не оказывая действия на ДПП-4[10]. Однако существует обратное предположение, что метформин способен снижать плазменную концентрацию ДПП-4 [30], что является неоспоримым аддитивным эффектом к действию ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина.

Более ранние и последующие исследования подтверждают тот факт, что добавление вилдаглиптина к метформину при недостаточной эффективности монотерапии приводит к значительному снижению гликированного гемоглобина, массы тела и липидов крови [18].

Комбинация из вилдаглиптина и метформина значимо снижает уровень глюкозы плазмы натощак, постпрандиальную гликемию, уровень липидов крови, не имеет негативного эффекта на гепаторенальную функцию [37].

Мета-анализ 8 РКИ, посвященных изучению эффективности и безопасности пероральной комбинированной сахароснижающей терапии метформином с дапаглифлозином, эмпаглифлозином, эксенатидом, ситаглиптином, саксаглиптином, вилдаглиптином по сравнению с плацебо, продемонстрировал следующие результаты. Наиболее стабильное снижение уровня гликированного гемоглобина, триглицеридов и наилучший профиль безопасности сохранялся в группе комбинированной терапии метформином и вилдаглиптином [48]. В последующем аддитивный эффект натеглинида и вилдаглиптина на ДПП-4 был показан и в клинической практике, что нашло отражение на сахароснижающей эффективности без повышения риска гипогликемии и набора веса [22].

Многочисленными исследованиями подтверждается более выраженная эффективность и безопасность комбинации вилдаглиптина и метформина по сравнению с монотерапией метформиyом или вилдаглиптином на старте фармакотерапии СД 2, даже с учетом этнической принадлежности [10,28,47], что свидетельствует скорее о потенцировании эффектов, нежели о простом дополнении эффектов друг друга [6]. Также отмечено, что сочетание именно вилдаглиптина с метформином позволяет достичь лучшего контроля гликемии с минимальными рисками побочных явлений, серьезных гипогликемий и увеличения массы тела [17], что, в свою очередь может наблюдаться, например, при комбинации метформина и пиоглитазона [13]. В одном из исследований была выявлена более выраженная эффективность комбинации метформина вилдаглиптина в отношении снижения базального уровня гликемии [15].

Метформин – неотъемлемая часть одно и многокомпонентных схем фармакотерапии при сахарном диабете 2 типа, однако, имеют место случаи низкой эффективности или высокой непереносимости метформинсодержащих препаратов и схем [1]. В данной ситуации альтернативным, но не менее эффективным компонентом следует выбрать вилдаглиптин.

При этом отмечается, что комбинирование метформина и вилдаглиптина предпочтительнее, чем титрация метформина до максимально возможной [21,23].

Исследования показали, что желудочно-кишечный тракт является важной точкой приложения действия метформина, однако, препарат способен не только изменять доступность глюкозы, но и микробиоту кишечника. Предполагают, что микробиота тесно связана с ожирением и СД. На основании данного предположения выведена концепция «метаболической инфекции», где микрофлора способствует развитию воспалительных процессов в жировой ткани. Так, препарат модулирует микробиоту таким образом, что регулируется Т-клеточный и цитокиновый механизм, устраняется субклиническое воспаление и инсулинорезистентность [4].

Вилдаглиптин влияет на микробиоту таким образом, что доля бутират-продуцирующих бактерий значительно увеличивается, а доля ответственных за воспаление и инсулинорезистентность снижается. Короткоцепочечные жирные кислоты (ацетат, пропионат, бутират), производимые Bacteroides и Erysipelotrichaeae, участвуют в стимуляции выработки инкретинов, метаболизме глюкозы, регуляции местного иммунитета, выработке цитокинов и формировании чувства насыщения [35]. При ожирении наблюдается превалирование Firmicutes и общее обеднение бутират-продуцирующей микробиоты, что клинически значимо коррегировалось применением вилдаглиптина. В результате применения вилдглиптина ожидаемо снизилась гликемия, а также инсулинорезистентность и количество провоспалительтных цитокинов (ИЛ-6) [46].

Глиптины и базальный инсулин

Комбинированная терапия пролонгированным инсулином и вилдаглиптином у пациентов с СД2 в течение 3 месяцев приводила к улучшению параметров углеводного обмена без увеличения частоты эпизодов гипогликемии, амплитуды колебаний, а также массы тела. Наблюдалось значительное улучшение функциональной активности β-клеток поджелудочной железы. При неудовлетворительном контроле гликемии после добавления вилдаглиптина удавалось снизить уровень гликированного гемоглобина от 0,5% до 1,07% в зависимости от категории пациентов. Наиболее эффективное снижение наблюдалось у пациентов старше 60 лет, что о нормализации чувствительности α-клеток поджелудочной железы к уровню глюкозы [2].

В обширных РКИ было показано, что вилдаглиптин безопасен и эффективен при добавлении к базальному инсулину, что способствует устранению ночной вариабельности гликемии [20], не приводит к увеличению шансов гипогликемии [29,38], снижает плостпрандиальную гликемию [43].

Мониторинг уровня глюкозы показал, что добавление вилдаглиптина к базальному инсулину способствовало не только к более эффективному снижению прандиальной гликемии, но и к снижению вариабельности гликемии (рисунок 2) особенно в ночное время [27].

Рисунок 2. Среднее значение уровня глюкозы при добавлении вилдаглиптина или плацебо к инсулинотерапии [27]

Добавление к инсулинотерапии 50 мг вилдаглиптина при хорошем гликемическом контроле способствует снижению уровня маркеров повреждения почек [42].

Глптины и производные сульфонилмочевины

С течением времени ранее подобранная комбинация или же монотерапия сахарного диабета 2 типа перестает быть достаточно эффективной, поэтому требуется подключение третьего перорального препарата или интенсификация инсулинотерапией. При выборе третьего препарата следует учитывать потенциальный риск гипогликемии и набора веса, что значительно ухудшит результаты по достижению целевых значений гликемии. Назначение инсулина требует не только продолжительного контроля, самоконтроля и организации пациента, но и сопряжено с развитием серьезных гипогликемий и прибавкой в весе, поэтому альтернативой этому шагу может быть трехкомпонентная схема. Дополнение вилдаглиптина к уже применяемому глимепириду или комбинации с метформином позволяет минимизировать риск гипогликемии и набора веса при равной эффективности [23]. В исследовании VISIUAL была показана целесообразность, эффективность и безопасность применения вилдаглиптина в качестве третьего перорального сахароснижающего препарата у пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии на метформине (более 1500 мг в сутки) и глимипериде (более 4 мг) в качестве альтернативы начала инсулинотерапии [14].

Глиптины и метглиниды

Механизм действия глинидов схож с производными сульфонилмочевины, поэтому принципиальных отличий в комбинированном применении с вилдаглиптином не найдено. Глиниды восполняют пробел в регуляции постпрандиальной гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, вызывая непродолжительную секрецию инсулина без повышения базального уровня. Однако в исследованиях были выявлены дополнительные пути регуляции. Так, например, в эксперименте [19] и in vitro [31] было установлено, что глиниды способны также подавлять активность ДПП-4 на 35 % и увеличивать количество циркулирующих инкретинов.

Глиптины и ингибиторы альфа-глюкозидаз

При одновременном применении вилдаглиптина и ингибитора альфа-глюкозидазы наблюдается статистически значимый лучший фармакодинамический ответ. Помимо снижения глюкозы плазмы крови, отмечалось также увеличение нативного ГПП-1 [49]. Синергизм действия препаратов данной комбинации объясняется способностью ингибитора альфа-глюкозидазы стимулировать непосредственно L- клетки кишечника, что приводит к явлению «подвздошного тормоза» из-за выброса инкретинов [44]. [9].

Также исследования сообщают о достаточной эффективности и безопасности тройной схемы терапии, включающей акарбозу, метформин и вилдаглиптин [48].

Глиптины и глитазоны

Как следует из данных исследований, совместное применение вилдаглиптина и пиоглитазона позволяет пациентам, не достигшим целевых значений на монотерапии глитазоном, без возрастания риска гипогликемии снизить уровень тощаковой и постпрандиальной гликемии. При этом комбинации с иДПП-4 наиболее эффективны с вилдаглиптином, затем с саксаглиптином, и ситаглиптном [24,26].

Более того, вилдаглиптин способен уменьшат индуцированный пиоглитазоном остеопороз в эксперименте [36]. Глитазоны улучшают действие инсулина вмышцах, жировой ткани и печени, воздействуя на рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPARγ). Рецепторы PPARγ экспрессируются преимущественно в адипоцитах, клетках кишечника и макрофагах, при очень низкой экспрессии в других тканях. Активация этих рецепторов под действием глитазонов приводит к увеличению неокислительного распределения глюкозы, за счет экспрессии и транслокации на поверхности клеток печени и мышц транспортеров глюкозы GLUT-1 и 4, улучшению метаболизма триглицеридов и изменению метаболизма свободных жирных кислот, а именно увеличению их поглощения, а также отложению преимущественно в подкожной, а не в висцеральной жировой ткани, что само по себе оказывает влияние на состояние чувствительности к инсулину препараты этой группы снижают массу кости по сравнению с контрольной группой, подобный эффект объясняют частично нарушением дифференцировки мезенхимальных клеток-предшественников из остеобластов в адипоциты [5].

Также не было выявлено повышения риска гипогликемии и других нежелательных явлений при трехкомпонентной схеме [25].

Глиптины и глифлозины

Ингибиторы натрийглюкозного транспортера (глифлозины) на данный момент являются многообещающей альтернативой сахароснижающим препаратам. Механизм действия препаратов данной группы является инсулиннезависимым и не затрагивает инсулинсекреторный потенциал β-клеток, не истощая их и не способствуя повышению рисков гипогликемий [3].

Помимо глюкозурии, глифлозины увеличивают чувствительность тканей к инсулину. Комбинированное применение глифлозинов и ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) доказало свою эффективность и безопасность в качестве стартовой терапии или в случае недостижения целевых показателей при применении метформина. Показано, что сахароснижающая эффективность такой комбинированной терапии выше, чем при монотерапии и/или диетотерапии [39]. Однако стоит отметить, что глифлозины целесообразно подключать к уже проводимой терапии вилдаглиптином, а не наоборот, так как ингибиторы натрийглюкозного танспортера способны вызвать активацию альфа-клеток поджелудочной железы у пациентов с СД 2 типа, увеличивая концентрацию глюкагона крови [16]. Вилдаглиптин в свою очередь подавляет парадоксальную активность альфа-клеток (рисунок 3).

Рисунок 3. Заимствовано из [16] Парадоксальная гипергликемия (EGP) на фоне применения дапаглифлозина

Дополнительно следует подчеркнуть положительное влияние комбинации на вес пациента. Под влиянием глифлозина метаболизм организм изменяется – начинается использование жировых депо в качестве источника энергии [34.], в то время как вилдаглиптин способен регулировать аппетит и/или нейтрально влиять на затраты энергии [11].

Помимо дополняющих друг друга гликемических эффектов у комбинации вилдаглиптина и глифлозинов отмечается дополнительно усиленных плейотропный эффект в отношении нейропротекции, синаптической пластичности нейронов гиппокампа и ограничении окислительного, митохондриального стресса в головном мозге [40].

Полученный экспериментальный и клинический опыт позволяет использовать ингибиторы ДПП-4 в рациональных сочетаниях практически с любым из существующим сахароснижающим препаратом, как в двух-, так и в трехкомпонентных схемах, при различных сопутствующих заболеваниях без увеличения риска гипогликемии и набора массы тела.