Иммунитет человека за пределами клеточной модели: роль микробиома и печени

УДК 576.8+611.018+611.36

Аннотация

Цель исследования — сформулировать и структурировать альтернативную концептуальную модель иммунной системы человека, в которой микробиом, печень и классические органы иммуногенеза рассматриваются как взаимосвязанные уровни защиты, а также сопоставить положения этой модели с современными международными данными о микробиоте, барьерной функции и иммунной регуляции. Работа выполнена как теоретико-аналитическое исследование. Использованы авторские логические построения, иллюстративные расчёты клеточного ресурса и нарративный анализ рецензируемых публикаций по микробиому кишечника и дыхательных путей, колонизационной резистентности, микобиому, оси «кишечник — печень», воспалительным механизмам артериальной гипертензии и последствиям антибиотикотерапии. В результате сформирована трёхблочная схема, включающая микробиом как предполагаемый доминирующий уровень, печень как вспомогательный уровень и центральные и периферические иммунные органы как уровень, выполняющий функции сопровождения. Сопоставление с литературой показывает, что современными данными поддерживаются участие микробиоты в мукозальном иммунитете, колонизационной резистентности, метаболической и воспалительной регуляции, а также взаимосвязь дисбиоза с нарушением барьерных функций. Одновременно литература не подтверждает наличие постоянного резидентного микробиома во всех тканях и не устанавливает микробиом в качестве самостоятельного доминирующего инструмента иммунной системы. Предложенная модель поэтому рассматривается как гипотеза, требующая экспериментальной проверки, количественной верификации и клинической оценки.

Abstract

The aim of this study is to formulate and structure an alternative conceptual model of the human immune system in which the microbiome, the liver, and the classical organs of immune-cell development are considered interconnected levels of defence, and to compare this model with current international evidence on the microbiota, barrier function, and immune regulation. The work was conducted as a theoretical and analytical study. It combines the author’s logical constructions and illustrative calculations of cellular immune resources with a narrative analysis of peer-reviewed publications on the gut and respiratory microbiomes, colonization resistance, the mycobiome, the gut–liver axis, inflammatory mechanisms of arterial hypertension, and the consequences of antibiotic therapy. The resulting model comprises three blocks: the microbiome as a proposed dominant level, the liver as an auxiliary level, and central and peripheral immune organs as a level responsible for supporting functions. Comparison with the literature shows that current evidence supports the involvement of microbiota in mucosal immunity, colonization resistance, metabolic and inflammatory regulation, and the association of dysbiosis with impaired barrier function. At the same time, the literature does not support a permanent resident microbiome in all tissues and does not establish the microbiome as an independent dominant tool of the immune system. The proposed model should therefore be regarded as a hypothesis requiring experimental testing, quantitative verification, and clinical evaluation.

Ключевые слова: иммунная система; микробиом; инфекция; колонизационная резистентность; печень; дисбиоз; воспаление; лейкоциты.

Keywords: immune system; microbiome; infection; colonization resistance; liver; dysbiosis; inflammation; leukocytes (WBCs).

Введение

Актуальность темы определяется быстрым развитием исследований человеческого микробиома и его взаимодействия с врождённым и адаптивным иммунитетом. Современные международные публикации рассматривают микробиоту как важный регулятор мукозального иммунитета, колонизационной резистентности, метаболической сигнализации и барьерной функции; значительное внимание уделяется также респираторному микробиому, микобиому и функциональным связям кишечника с печенью. Вместе с тем эти данные не означают замены классической иммунной системы микробиомом и подразумевают осторожную интерпретацию применительно к низкобиомассным и традиционно стерильным тканям. [1, 2, 8–10, 12, 13, 4]

Базовая медицина сформировала конкретное мнение касательно устройства иммунной системы и четко определила ее главные органы, их функционал, цели и задачи. Согласно общепринятой теории, иммунитет – это способность организма поддерживать свою биологическую индивидуальность путем распознавания и удаления чужеродных веществ и клеток, в том числе болезнетворных бактерий и вирусов, а также собственных видоизмененных опухолевых клеток.

При этом главными органами иммунной системы в порядке убывания значимости становятся следующие: красный костный мозг — основной орган кроветворения, в котором образуются клетки иммунной системы, а также созревают B-лимфоциты. Далее идет тимус, или вилочковая железа, — орган, в котором созревают и проходят отбор T-лимфоциты, который, как считается, особенно активно работает в детском и молодом возрасте. Затем лимфатические узлы — фильтруют лимфу и являются местом встречи антигенов с иммунными клетками.

В лимфе активно взаимодействуют B- и T-лимфоциты. И, наконец, селезёнка — участвует в иммунном контроле крови, распознаёт находящиеся в ней антигены и удаляет старые или повреждённые клетки крови. Кроме органов, в структуре иммунитета числится лимфоидная ткань слизистых, которая находится в кишечнике, дыхательных путях, миндалинах и других слизистых оболочках и защищает организм в местах постоянного контакта с внешней средой.

Несколько слов о том, каким выглядит общепринятый набор действий, которые осуществляет иммунная система. Первую линию защиты составляют кожа и слизистые оболочки, которые препятствуют проникновению микроорганизмов. Если возбудитель всё же попадает в организм, то включается врождённый иммунитет. В нём участвуют нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки, NK-клетки, система комплемента, и с их участием наступает воспалительная реакция. Затем может активироваться адаптивный иммунитет. B-лимфоциты превращаются в плазматические клетки и вырабатывают антитела. T-лимфоциты регулируют иммунный ответ, помогают другим иммунным клеткам и могут уничтожать заражённые клетки организма. После контакта с определённым антигеном часть B- и T-лимфоцитов сохраняется в виде клеток иммунологической памяти. Благодаря этому при повторной встрече с тем же возбудителем иммунная система способна реагировать быстрее и эффективнее.

В дополнении к сказанному, нормальная работа иммунитета включает не только уничтожение чужеродных агентов, но и распознавание потенциальной опасности, регуляцию воспаления, ограничение чрезмерной иммунной реакции и восстановление повреждённых тканей.

Как становится очевидно из вышеперечисленного, базовая теория считает, что внешняя среда представляет собой многочисленную угрозу, а органы и клетки иммунной системы, во-первых, должны, и, во-вторых, способны противостоять любым антигенам, которые попадают во внутреннюю среду организма, независимо от их количества. Однако, следует отметить два важных факта: первое – на человеческий организм на самом деле никто не нападает, то есть не атакует в прямом смысле этого слова. И, второе, – если бы состоялась атака организма какими-либо антигенами, то собственных иммунных клеток человеческого тела попросту не хватило бы для его защиты. Ниже по тексту подробно будет изложена и обоснована альтернативная версия по устройству и работе иммунной системы.

Переходя к изложению новой теории, важно отметить, что человеческие тела существуют на постоянной основе в абсолютно нестерильной окружающей среде и сами являются полностью нестерильной средой обитания микроорганизмов. Отсутствие стерильных зон в организме обусловлено в первую очередь неимением инструментов для полной блокировки проникновения в них микробов, а во вторую – необнаружением в этом какой-либо необходимости. Между внешней и внутренней средой происходит постоянная циркуляция и обмен микроорганизмами. Таким образом, понятие «чужеродное», теряет общепринятый смысл и будет использовано в соответствии с тем, как это в действительности оценивает иммунитет. Тело человека во всех его тканях и органах населено большим объемом микроорганизмов разных типов, видов и штаммов, которые представляют собой полноценный микробиом. Это бактерии, популяция которых составляет примерно 50 % клеток организма в количестве тридцать – пятьдесят триллионов микроорганизмов, а также десятки тысяч разновидностей вирусов, тысячи видов грибов, сотни видов простейших. Все перечисленное должно работать слаженной системой, входящей в биопленку организма, которая не менее активно, чем сам организм человека, стремится к балансу и гомеостазу. Поскольку баланс и гомеостаз всем энергетически выгодны, то в рамках сбалансированного внутриорганизменного микробиома существует целый набор инструментов, который управляет постоянной циркуляцией микроорганизмов из внешней среды во внутреннюю. Бактерии, вирусы, грибы, простейшие и другие паразиты, на постоянной основе стремятся попасть внутрь человеческого тела, и большинство из них безопасно циркулирует между внешней и внутренней средой. Эта циркуляция является нормой, а не угрозой, как это транслирует базовая медицина. И, что еще важно, этот объем циркуляции настолько велик, то для его описания не подходят слова, что какой-то антиген решил попасть внутрь и его встретила, к примеру, дендритная клетка. В масштабах реального процесса ресурс собственных иммунных клеток несоизмеримо мал и его не хватит на всех потенциальных проходящих антигенов, что будет подтверждено конкретными расчетами ниже. Иммунные клетки, несомненно, выполняют важные функции, но скорее ассистируя, чем возглавляя процесс, поскольку изначально человеческий организм защищают другие инструменты. Резюмируя предисловие к новому подходу к трактовке взаимодействия организма с окружающей средой, следует подчеркнуть, что попадание в человеческий организм большинства микроорганизмов извне является нормой и не угрожает инфекционным процессом в связи с наличием нескольких уровней иммунной защиты, которые фильтруют биоматериал, регулируют его присутствие во внутренней среде и принимают активные меры по выявлению и уничтожению действительно опасных антигенов, в том числе паразитов: патогенных простейших и гельминтов; а также вредоносных бактерий, вирусов и грибов, опираясь на тот факт, что их пребывание в макроорганизме ведет к дисбалансу, нарушению обмена и повреждению его структур, а также приводит к гибели ряда популяций микроорганизмов устоявшейся биопленки.

К сказанному выше необходимо добавить, что помимо самих проходящих и циркулирующих микроорганизмов, человеческое тело подвержено воздействию различных веществ. К ним относятся как полезные вещества, содержащиеся в пище; безопасные летучие органические соединения — углеводороды, кетоны, органические кислоты; различные ароматические вещества, такие как эфиры, терпены, альдегиды, спирты и т.д. Так и менее безопасная пыль, включающая минеральные частицы, частицы почвы, текстильных волокон, кожи, строительных материалов, а также сажа и прочие продукты горения. Но, главное, в нас попадают или возникают в процессе пищеварения и жизнедеятельности микробиома эндо- и экзотоксины микробов, вредные токсичные вещества из воздуха, пищи, жидкостей. Отдельным классом здесь выступают ксенобиотики. Все перечисленное со знаком минус может нарушить баланс и гомеостаз, и, следовательно, требует защитной работы от иммунной системы. А масштабы происходящего снова указывают на то, что человеческий организм защищает что-то гораздо большее, чем «отряд лейкоцитов». В человеческом теле существует структура, которая своевременно распознает все вредоносные антигены неживой природы, связывает их, нейтрализует и активирует систему их выведения и уничтожения. Эта структура также является важной частью иммунной защиты.

Перед раскрытием и описанием всех деталей настоящего устройства иммунной системы, стоит наглядно продемонстрировать неучтенные факторы в базовой медицинской теории иммунитета, что поможет четко и поэтапно оценить существующий ресурс человеческих иммунных клеток. Для этого потребуется описать их реальные возможности в рамках предъявляемых функций и их слабые стороны, – то есть чего не хватает иммунным клеткам, чтобы работать самостоятельно, рассчитывая только на самих себя. Среди таких факторов можно отметить следующие: малое количество иммунных клеток; наличие порога чувствительности к патогенам; длительность инкубационного периода; невосприимчивость к угрозе ксенобиотиков; незавершенный фагоцитоз; латентная вирусная инфекция. О каждом факторе по порядку будет изложено ниже.

С позиций современной литературы центральное положение исходной авторской концепции — участие микробиоты в защите хозяина — согласуется с представлениями о колонизационной резистентности и иммунной регуляции. [2] Однако тезис о микробиоме как доминирующем органе иммунной системы выходит за пределы доказанного знания и в настоящей работе рассматривается именно как авторская гипотеза. Отдельного разграничения требуют утверждения о постоянной микробной колонизации всех тканей поскольку на сегодняшний день крупные исследования крови здоровых людей и анализы низкобиомассных образцов не подтверждают существование универсального резидентного микробиома во всех внутренних средах. Однако полученные микробные сигналы во внутренних тканях, а также секвенированные ДНК более 100 видов микроорганизмов, большей частью бактериального типа, позволяют предположить уместность дальнейших исследований тканей организма на предмет поиска в них резидентного микробиома. [13, 4]

Цель исследования — структурировать предложенную автором альтернативную модель иммунной системы человека, проследить внутреннюю логику её основных блоков и сопоставить ключевые положения модели с актуальными международными данными о взаимодействии микробиоты, барьерных тканей, печени и клеточных механизмов иммунной защиты.

Материалы и методы

Работа носит теоретико-концептуальный характер и не является клиническим испытанием или экспериментальным исследованием. Материалом послужил исходный авторский текст, включающий описание общепринятой модели иммунитета, гипотезу о трёх взаимосвязанных блоках иммунной защиты, иллюстративные количественные расчёты, описание микробиома различных биотопов, иммунной роли печени, механизмов работы иммунных клеток и рассуждения о влиянии антибактериальных и антисептических вмешательств.

Методологически применены: последовательный концептуальный анализ исходных тезисов; выделение причинно-следственных связей внутри авторской модели; сопоставление отдельных положений с международной рецензируемой литературой; критическая оценка границ, в которых литературные данные подтверждают, уточняют или не подтверждают предложенные утверждения. Для литературного сопоставления выполнен целевой нарративный поиск публикаций в PubMed и на сайтах международных издательств по темам «gut microbiota and mucosal immunity», «colonization resistance», «respiratory microbiome», «human mycobiome», «gut–liver axis», «microbiome and hypertension», «antibiotic-associated dysbiosis» и «low-biomass microbiome». Приоритет отдавался рецензируемым статьям и обзорам 2021–2024 гг.; дополнительно использован фундаментальный количественный источник 2016 г. по оценке числа бактериальных клеток в организме человека.

Авторские расчёты, приведённые в исходном тексте, сохранены как иллюстративная часть концептуальной модели. Они не интерпретируются как результаты клинического измерения и не заменяют экспериментальной проверки. При обсуждении спорных положений использован принцип разделения между подтверждёнными современными данными механизмами взаимодействия организма человека и микробиоты и гипотетическими расширениями этих механизмов, предлагаемыми автором статьи.

Результаты и обсуждения

Аналитическая оценка ресурсных ограничений клеточного иммунитета.

Слабая сторона: малое количество иммунных клеток. Посчитаем, каким ресурсом будет обладать человеческий организм при гипотетической инфекционной атаке. Например, организм атакован золотистым стафилококком воздухоносных путей. Он начал активно размножаться в носовой полости, носоглотке и ротоглотке, и появились симптомы в виде ринореи и фарингита. Проведем расчеты. Общая площадь всех слизистых организма в среднем 400 м2, из них на носовую полость приходится 0,01м2, на ротовую – 0,02м2, что в сумме составляет 0,01 % от всей площади слизистых. Наиболее активны в отношении стафилококка нейтрофилы. После начала воспалительного процесса они выходят из кровеносных сосудов в слизистую ткань, дабы уничтожить противника. Золотистый стафилококк является сильной инфекцией, поэтому один нейтрофил сможет победить одного стафилококка ценой своего существования. Каким количеством нейтрофилов располагает организм? Всего в крови, которой в теле в среднем, 4 – 4,5 литра, циркулирует 4 х 4 х 10⁹/литр нейтрофилов. Итого 16 млрд нейтрофилов. Они защищают все потенциальные входные ворота инфекции, а это в основном кожа и слизистые. Кожа в среднем 2 м2, мало, поэтому этой цифрой можно пренебречь. Защита должна быть плюс-минус равномерной. Исходя из этого, на полость носа и рта у нас на момент инфекции 0,01 % х 16 млрд = 1,6 млн нейтрофилов, или 1,6 х 10⁶. Конечно, после начала инфекционного процесса их количество вырастет за счет хемотаксиса, то есть движения к месту воспаления под влиянием цитокинов, но, безусловно, не на порядок. Нейтрофилов станет, например, 5х10⁶. А сколько при этом окажется в месте инфекции представителей стафилококка? При сдаче мазка из носа при инфекционном процессе часто обнаруживается 1х10⁶ стафилококка на 1 мл жидкости секрета. При простуде выделяется не менее 500 мл секрета в день. То есть только в выделенном секрете будет присутствовать 500х10⁶, или 5х10⁸ стафилококков. А в самой слизистой оболочке, точнее, в подслизистой, инфекционных агентов остается гораздо больше, но учтем по минимуму такое же количество. Нейтрофилы созревают в костном мозге 6 – 11 суток, поэтому новая усиленная помощь придет только через неделю. А эти 7 дней обозначенные 5х10⁶ нейтрофилов будут бороться против 7х5х2х10⁸ = 7х10⁹ стафилококков. Из указанных расчетов исход разрешается в пользу стафилококка. Однако в жизни прогноз, как правило, благоприятен для человека, потому что для его защиты есть гораздо более сильный и совершенный механизм, заключенный в органах иммунитета, неучтенных базовой теорией.

Слабая сторона: наличие порога чувствительности к патогенам. Иммунные клетки человека распознают патогенные микроорганизмы и вредные вещества только при концентрации их в крови выше порогового значения. С этим в том числе связан механизм хронической инфекции, которая присутствует в организмах с регулярным дисбалансом микробиоты, а также существование накопительного негативного эффекта ксенобиотиков, то есть медленнодействующих чужеродных химических веществ, попадающих в организм извне. Порог инфекции имеет отношение к колебаниям популяций микроорганизмов внутри тела, а также к поступлению новых из окружающей среды. Известно, что микрофлора человеческого тела состоит не только из полезных бактерий, грибов и вирусов, но также в ней в норме присутствуют условно-патогенные микроорганизмы. Условность означает, что пока уровень популяции этих микробов имеет низкие значения, они делают свою работу, не влияя на макроорганизм, поскольку их вредные продукты жизнедеятельности успевают разрушаться иммунными факторами. Но после значительного повышения их численности существование таких микроорганизмов приносит больше вреда, чем пользы, ставит под угрозу баланс микробиома в целом и может привести к инфекционному процессу. Как будет подробно изложено ниже, подавляет рост каждого условного патогена, в первую очередь полезная микрофлора организма. Собственные иммунные клетки подключаются к активной регуляции только при активизации патологического воспалительного процесса. При снижении титров условного патогена, агрессивность к нему конкурентной микрофлоры снижается, поэтому он может встроиться в биопленку микробиома и приносить пользу макроорганизму.

Из окружающей среды в нас постоянно попадают те или иные вирусы, бактерии или грибы, и даже паразиты в виде простейших. Они приходят и могут остаться в нас жить, если не проявляют агрессию. А если проявляют – с ними борется иммунитет. Начинает эту борьбу внутриорганизменная микробиота, она первая распознает агрессивный патоген и старается его подавить и уничтожить, поскольку в первую очередь он угрожает именно ей. Затем, если деятельность самой микрофлоры на каком-либо участке, например, в полости носа, ротоглотке, в кишечнике, на поверхности кожи, в мочевом пузыре и т.д., не привела к быстрому результату – подключается собственный иммунитет организма. Его иммунная реакция, а именно синтез медиаторов воспаления, пирогенов, цитокинов, интерферонов, выработка антител, возникает только с момента, когда инфекционного раздражителя становится выше порогового значения. Человеческие иммунные клетки реагируют на объемную опасность. Отвечать каждому антигену нет ресурса и необходимости, – с этим работает микробиом. При подключении лейкоцитов, медиаторов воспаления, системы каскада комплемента и т.д. создаются условия, в которых появляются множество разрушительных механизмов, таких как оксиданты макрофагов и нейтрофилов, оксиданты и перфорины лимфоцитов, ферменты комплемента и прочие, которые повреждают не только вредоносные микроорганизмы, но представляют опасность для всей микрофлоры и в этом есть особый смысл. Первая защитная реакция любого микроорганизма – это его ускоренное деление. На фоне воспалительного процесса возникает активное деление в том числе и полезного микробиома. А это, в свою очередь, усиливает в десятки раз возможности иммунной защиты. В результате происходит успешное подавление патогенов.

Если говорить о пороге, то он зависит от возбудителя и от состояния человеческих иммунных клеток. И чем он ниже, этот порог, тем лучше для человека, поскольку задачи решаются быстрее и с меньшими затратами. Эту ситуацию можно сравнить с болевым порогом – очевидно, что потеря чувствительности тканями организма очень чревата последствиями. При этом отметим, что и сверхчувствительность, которая в нашем случае свидетельствует о высокой сенсибилизации иммунной системы, приводит к негативным последствиям в виде избыточного повреждения тканей иммунными факторами. Суть успеха находится в балансе, где необходимость соразмерна потребности.

Резюмируем, что, в результате иммунного ответа, совместная работа всех компонентов иммунной системы человека подавляет возбудителя до его порогового значения. А дальнейшая работа в отношении потенциально вредных микроорганизмов – подавить до более низкого условно-патогенного уровня или истребить полностью – остается за микрофлорой. Чтобы описанное эффективно работало, требуется поддерживать устойчивый баланс микробиома человеческого тела. Однако если собственная микрофлора пребывает в дисбалансе, ярким примером которого является дисбактериоз кишечника, то дальнейшее существование патогена в организме, пониженное до порогового значения, превращается в хроническую инфекцию. Хроническое течение может проявлять себя на ежедневной основе, например, в форме слабовыраженного насморка, периодического кашля, легкой боли в горле, зуда, тошноты и т.д., а может протекать почти без признаков и волнообразно обостряться при переохлаждении, переутомлении и при поступлении новых патогенов извне.

Слабая сторона: длительность инкубационного периода. Сразу после преодоления инфекцией порогового значения стартует инкубационный период. Антигенпрезентирующие клетки сообщают об опасности. Организм понимает, что заражен, и начинает готовиться к ответу: синтезировать медиаторы воспаления, цитокины, интерфероны, антитела и т.д. Печень повышает продукцию белков острой фазы и системы каскада комплемента. Однако человек узнает, что заболел только, после появления характерной симптоматики: температура, повышенная секреция и воспаление слизистых, образование мокроты, боли в мышцах и суставах и т.д. На инкубационный, подготовительный по своей сути, период организму, в зависимости от его состояния и структуры самого возбудителя инфекции, потребуется от нескольких часов до 20 – 30 дней. Чем в лучшем состоянии организм, тем меньше длится инкубационный период, и тем быстрее человек выздоровеет. Но даже самый короткий период дает дополнительное время для роста патогена, наносящего все больший вред организму.

Слабая сторона: невосприимчивость к угрозе ксенобиотиков. Речь идет о химических веществах, которые вредят организму человека, поступая в него ежедневно в малых дозах. Например: газовая плита (продукты горения природного газа), асбестовые стены в квартире (микрочастицы асбеста), искусственные добавки в пище (стабилизаторы, ароматизаторы, усилители вкуса) и т.д. Печень частично связывает и выводит инородные вещества, находящиеся в крови. Но активной работы иммунитета – выработки антител для масштабного связывания и борьбы с чужеродными продуктами – не происходит. Иммунные клетки начнут реагировать только при возникновении патологического воспалительного процесса. В результате вещества накапливаются и со временем вызывают серьезные повреждения, нарушения функций тканей и различные заболевания органов.

Слабая сторона: незавершенный фагоцитоз. В ряде случаев во время работы собственных иммунных клеток происходит ситуация, в которой макрофаг, поглотивший патогенный микроорганизм, не имеет достаточного количества ферментов для полного переваривания этого микроба. Микроб восстанавливается и начинает активно делиться и размножаться внутри макрофага. В момент, когда целый отряд новых микробов готов к самостоятельной жизни, они разрушают макрофаг изнутри своими протеолитическими ферментами и выходят «в свет». Таким образом, на месте нескольких непереваренных патогенов может появиться целая «армия». Так может выглядеть в том числе обострение хронической инфекции. При невозможности быстро ответить на высокую нагрузку антигенами организм заболевает.

Слабая сторона: латентная вирусная инфекция. В отличие от бактерий, вирусы могут годами проживать в человеческих клетках, не нанося им никакого ущерба. Большинство вирусов не просто безопасны для человека, – они населяют его с начала жизни и выполняют важную работу, в том числе модернизируя и совершенствуя генный материал клеток. Но есть и другая категория вирусных микроорганизмов, которая оказывается внутри тела в результате вирусной инфекции. Если переболеть тем или иным вирусом, он может остаться в организме, перейдя из активной формы в латентную. Латентная форма присутствия в организме означает, что вирус, находясь в клетке, делится вместе с клеткой. И не делится внутри клетки с ее последующей гибелью и выходом наружу, как при инфекционном процессе. Лучшим примером таких вирусов являются все виды герпесов, хотя этот путь характерен и для других видов: риновирусов, аденовирусов, вирусов гриппа. Герпесвирусы проживают в нейронах, клетках эпидермиса, в клетках слизистых и в других местах. Накапливаясь годами в пассивном виде, они могут по той или иной причине активизироваться. Причинами перехода вирусов в активное состояние служат различные заболевания, травмы, тяжелые условия окружающей среды, такие как жара или холод, отравления и прочее. И, конечно, возбудить живущий в человеке вирус может такой же, но активный вирус, поступивший солидной порцией извне. В результате, вирус, присутствующий в организме, начнет активно размножаться в клетках, где он пребывал в латентной форме, и вскоре произойдет его одномоментный выброс в ткань и кровь в большом количестве. Подобная вирусная нагрузка часто приводит к вирусной инфекции, поскольку для активации лимфоцитов и факторов иммунитета потребуется инкубационный период, и временной лаг будет работать в пользу антигена. Однако при слаженной работе всех звеньев иммунитета, заболевания можно избежать. Полезная вирусная микрофлора, а также некоторые виды бактерий и грибов очень эффективны в подавлении патогенных вирусов. Их слаженные действия с иммунными клетками позволяют организму справиться с активизацией латентного вируса. Но сами иммунные клетки не способны быстро решить такую задачу.

Приведённые расчёты позволяют предположить, что авторская оценка ресурсных ограничений клеточного иммунитета может иметь под собой рациональное основание. Соотношение числа нейтрофилов и количества микроорганизмов действительно указывает на необходимость учитывать не только непосредственное взаимодействие иммунных клеток с патогеном, но и участие других уровней защиты. Вместе с тем для подтверждения предложенных расчётов и выводов необходимы специальные экспериментальные исследования, позволяющие количественно оценить рекрутирование клеток из сосудистого и костномозгового резервов, вклад гуморальных факторов, комплемента, цитокинов, барьерных механизмов и взаимодействия с тканевыми клетками. Поэтому представленную модель следует рассматривать как обоснованную гипотезу, которая может быть подтверждена или уточнена в ходе дальнейших экспериментов и наблюдений.

Главные органы иммунной системы.

Подробно описав слабые стороны собственных иммунных клеток, как если бы они работали сами по себе без чьей-либо помощи, переходим к обсуждению иммунной системы организма. Ниже будут перечислены органы, являющиеся ключевыми звеньями иммунной системы организма человека, в порядке убывания их влияния на процесс и результат. При этом стоит учитывать, что вклад каждого звена важен и незаменим.

Иммунная система человеческого организма представлена тремя важными блоками, первый из которых является доминирующим, второй — вспомогательным, а третий — сопровождающим.

Микробиом как предполагаемый доминирующий блок. Доминирующий блок иммунной системы – это микробиом человеческого организма, 70 – 80 % которого находится в кишечнике, 10 – 15 % на слизистых и в структуре тканей воздухоносных путей, а остальная часть населяет другие органы и их ткани, непрерывно циркулируя по всем отделам и системам, включая кожу. Микрофлора человеческого организма, выстилающая своей биопленкой слизистые полых органов, присутствующая в межклеточном веществе всех видов тканей, а также на поверхности кожи, пребывая в состоянии баланса, является главной иммунной защитой и одновременно становится потенциальным источником большинства заболеваний человека, поскольку ее дисбаланс приводит к активному росту патогенных микроорганизмов, являющихся неотъемлемой частью микробиома: вирусов, бактерий, грибов, паразитов. Следствием их активного роста становится патологический воспалительный процесс, а также нарушение обмена и синтеза веществ. На поддержание баланса работает сама полезная микрофлора. Тем не менее в силах человека как способствовать этому балансу, так и мешать ему своим образом жизни, распорядком дня, питанием, вредными привычками и уровнем стрессовой нагрузки.

Наиболее изученной частью человеческого микробиома являются бактерии. В человеческом организме проживает 30 – 50 триллионов бактерий, что составляет примерно половину всех клеток организма. Их вес весьма мал, это всего 2 – 3 кг. Бактерии разных типов присутствуют во всех органах и тканях, стерильных мест в человеческом организме нет. Бактериальная микрофлора обеспечивает эффективную работу всех органов и систем, находясь там на принципах комменсализма и мутуализма. Причем бактерии способны выживать в разных условиях: с кислородом и без, в кислых и щелочных средах. В желудке, где считалось, что может выжить только хеликобактер, давно обнаружено не менее 5 – 6 видов только лактобактерий, устойчивых к соляной кислоте, гастрину и пепсину. Собственно, именно лактобактерии регулируют рост хеликобактер, подавляя ее активность. Считается, что лактобактерия реутери самая продуктивная в понижении популяции хеликобактер пилори. Однако, чтобы защитить свою структуру, полезные бактерии всегда выступают единым фронтом, образуя биопленку. Если состав микробиома желудка в порядке, хеликобактер может в нем присутствовать в небольшом количестве, однако, ее наличие никогда не приведет к патологическому воспалительному процессу. [11]

Количественная оценка, наиболее часто используемая в современной литературе, составляет около 3,8 × 10¹³ бактериальных клеток у условного взрослого человека и порядка 0,2 кг их суммарной массы; эти значения подтверждают сопоставимость числа бактериальных и человеческих клеток, но не поддерживают оценку массы бактерий в несколько килограммов. [11]

Известно, что бо́льшая часть бактерий сосредоточена именно в кишечнике (70 – 80 %). Следует также отметить, что состав микробиоты в каждом отделе организма разный, а преобладание тех или иных видов соответствует условиям среды и их функциям. У каждого человека свой уникальный по составу микробиом. Он закладывается на генетическом уровне в период развития плода и пополняется в момент рождения ребенка. При естественных родах кишечник ребенка населяют лактобактерии, бифидобактерии, энтерококки и т.д. А при кесаревом сечении, по причине непрохождения ребенка по родовым путям, добавляются доминирующим объемом стрептококки, стафилококки, патогенные клостридии и прочие, то есть все те, кто находились на перчатках акушера и медсестры. Грудное вскармливание повышает качество микрофлоры ребенка. И в дальнейшем адекватное питание, правильный режим дня, прогулки, физкультура и т.д. — все это помогает формированию здоровой внутренней среды и иммунитета растущего организма. [6, 4]

Влияние способа родоразрешения на раннее формирование кишечной микробиоты подтверждается современными исследованиями, однако представление о генетически заложенном внутриутробном микробиоме остаётся спорным. Международный консенсусный анализ низкобиомассных образцов указывает, что многие сигналы предполагаемого «фетального микробиома» могут объясняться контаминацией, поэтому эту часть авторской модели необходимо проверять отдельно. [6, 4]

Если говорить о структуре микрофлоры кишечника, то она представлена четырьмя основными филумами и множеством небольших. Причем два из четырех – самые многочисленные и составляют 90 %. Первые – это фермикутесы, являющиеся одной из крупнейших групп кишечной микробиоты. Многие ее представители расщепляют углеводы и растительную клетчатку с образованием короткоцепочечных жирных кислот. Основные типы фермикутесов – это лактобациллы, фекалибактерии, розебурии, руминококки, копрококки, эубактерии, блаутиа, анаэростипес, клостридии, энтерококки, стрептококки. Самыми многочисленными из них являются различные виды клостридий. Особенно важны и полезны для человека бактерии, образующие бутират — фекалибактерии, розебурии, эубактерии, анаэростипес и некоторые руминококки. Вторая многочисленная группа – бактероидетесы, составляющие значительную долю микробиоты тонкого кишечника. Они хорошо приспособлены к расщеплению сложных растительных белков, и, конечно, полисахаридов. Основные представители бактероидетесов – это бактероиды, превотеллы, парабактероиды, алистипес. При расщеплении пищевых полисахаридов бактероидетесы образуют преимущественно ацетат и пропионат. Следующая по значимости, но уже малочисленная группа – актинобактерии. Хотя они представлены в меньшем количестве, но некоторые из них имеют большое физиологическое значение. Основными представителями актинобактерий являются бифидобактерии, коллинселлы, эггертеллы. Четвертая группа – протеобактерии – в нормальном кишечнике обычно составляет относительно небольшую часть микробиоты. Среди них много факультативных анаэробов и условно-патогенных и патогенных бактерий. Представителями протеобактерий являются эшерихии, в том числе кишечная палочка, клебсиеллы, энтеробактерии, протеи, цитробактерии, морганеллы, сальмонеллы, шигеллы.

Часть из них являются нормальными компонентами кишечной микробиоты, тогда как другие преимущественно связаны с заболеваниями. Значительное увеличение доли протеобактерий нередко сопровождает нарушение баланса кишечного микробиома. Еще одна небольшая, но важная группа кишечных бактерий – это веррукомикробии. Главный известный представитель кишечника данной группы – бактерия аккермансия. Аккермансия обитает преимущественно в пристеночном слое слизи и способна использовать муцин как источник питательных веществ. Она участвует в постоянном обновлении слизистого слоя и взаимодействии микробиоты с кишечным эпителием. Помимо указанных групп есть еще десятки других, список которых постоянно пополняется по мере исследования микробиома.

Соотношение представителей первых двух указанных выше филлумов зависит практически на 90 % от характера питания человека, и только на 10 % от наследственности. Человек повышенного питания, как правило, имеет микробиом со сдвигом в сторону фермикутесов (до 70 %), а человек нормального и пониженного питания содержит в своем арсенале до 70 % бактероидетесов, если, конечно, его вес не следствие регулярной диареи, мальабсорбции или кахексии. Фермикутесы называют бактериями – толстячками. Если человек принимает решение снизить собственный вес, эти бактерии оказывают всяческое сопротивление и агрессию на фоне изменения структуры пищи. Они умеют стимулировать повышенный выброс адреналина в нервной системе, а также активировать центр голода в гипоталамусе, что негативно сказывается на состоянии и настроении человека, пока тот не съест заветный углевод. Питание формирует структуру микробиома, а он, в свою очередь, поддерживает пищевые привычки человека всеми доступными способами. Поэтому любые изменения, вносимые в микробиом, должны производиться медленно и с активной поддержкой пробиотиками, гамма-аминомасляной кислотой и т.д., что поможет нивелировать стрессовую нагрузку на кишечник и избежать перестройки микробиома в сторону дисбаланса и роста патогенных микробов.

Грибы кишечника изучены не настолько детально как бактерии, но являются не менее важной отдельной частью микробиоты — микобиотой. Наиболее известные типы грибов – это кандида, сахаромицеты, аспергиллус, малассезия, дебариомицеты, пихия и прочие. Почти все кандиды являются условными патогенами и нежелательны для организма человека. В то же время сахаромицеты, например, представляют собой самую полезную часть грибной микрофлоры. В задачи полезной части микобиоты входит конкуренция с патогенами, нейтрализация их токсических факторов, поддержание слизистого барьера – биопленки, модуляция местного иммунитета, повышение устойчивости кишечного микробима. [10]

Вторая по населенности микробиомом структура организма – это воздухоносные пути. Они включают в себя верхние дыхательные пути: полость носа и околоносовые пазухи, носоглотку, ротоглотку, гортаноглотку. И нижние дыхательные пути: гортань, трахею, главные бронхи, долевые бронхи, сегментарные бронхи, более мелкие бронхи, бронхиолы, терминальные бронхиолы. После терминальных бронхиол начинается уже респираторный отдел: респираторные бронхиолы, альвеолярные ходы, альвеолярные мешочки, альвеолы. Микрофлора воздухоносных путей значительно отличается от кишечника, однако существуют совпадения по некоторым видам бактерий. Наибольший вклад в рамках обеспечения иммунитета вносит микрофлора верхних дыхательных путей. Для носоглотки наиболее характерны: коринебактерии, стафилококки, прежде всего стафилококк эпидермальный, кутибактерии, долосигранулум, микрококки, стрептококки, моракселлы, нейссерии. К условно-патогенным представителям здесь относятся: стафилококк золотистый, пневмококк, гемофильная палочка, моракселла катарралис. Их присутствие на слизистой не всегда означает заболевание — возможно бессимптомное носительство. Из грибов могут встречаться малассезии и некоторые другие дрожжевые и плесневые грибы. Микрофлора полости рта (ротоглотки и гортаноглотки) значительно разнообразнее, поскольку различаются микробные сообщества языка, слизистой щёк, слюны, зубов, дёсен и поддесневого пространства. Основные представители: стрептококки — стрептококк митис, стрептококк оралис, стрептококк сангвинис, стрептококк саливариус, вейлонеллы, нейссерии, гемофилы, актиномицеты, ротии, гемеллы, грануликателлы, превотеллы, фузобактерии. Для зубного налёта особенно характерны: стрептококки, актиномицеты, вейлонеллы, фузобактерии и другие микроорганизмы, образующие биоплёнку. Главным патогенным микроорганизмом полости рта считается гемолитический стрептококк А – возбудитель ангины. Стрептококк мутанс связан с развитием кариеса, особенно при длительном снижении рН зубного налёта. В поддесневой области при заболеваниях пародонта особое значение приобретают: порфиромонас гингивалис, таннерелла форсития, трепонема дентикола, некоторые превотеллы, фузобактерии. Среди грибов полости рта наиболее известны кандиды, особенно кандида альбиканс. У здорового человека они могут присутствовать как комменсалы и не вызывать заболевания. [9]

Говоря о пользе, приносимой микробиомом, помимо защиты от внешней среды и постоянного контроля и регуляции его состава, важно отметить синтез огромного перечня ферментов, витаминов, кислот, гормонов, медиаторов, нейротрансмиттеров и т.д., которые нужны для полноценной работы макроорганизма. В этом ключе хорошо изучены свойства ряда бактерий, таких как лактобактерий видов ацидофилус, рамнозус, реутери, казеи, параказеи, плантарум; бифидобактерий видов лактис, бреве, инфантис, бифидум, булгарис; эшерихий коли типичных и различных энтерококков. Они синтезируют полезные для человеческого организма вещества: короткоцепочные жирные кислоты, гамма-аминомасляную кислоту, глицин, серотонин, дофамин, всю группу витаминов В, витамин Д, витамин К2, витамин С, лактазу и прочее. Полезная грибная флора, представленная сахаромицетами, аспергиллусом, галактомицетами, пенициллиумом, производит ферменты, которые наряду с ферментами бактерий расщепляют компоненты растительной и частично животной пищи: сложные белки – глютен и казеин, различные полисахариды и т.д., то есть все то, что человек не в состоянии переварить собственными ферментами поджелудочной железы. Только представители микроорганизмов, которые проживают в человеческом теле, основываясь на уже упомянутых выше принципах комменсализма и мутуализма, могут качественно переработать растительную клетчатку, расщепить белки не только до пептидов, а до аминокислот, играющих ключевую роль в синтезе собственных белков организма. Также они подавляют гниение и брожение, возникающее вследствие альтернативного переваривания пищи патогенными микробами. А главное, полезные микробы контролируют состав популяций микробиома как кишечника, так и всех остальных отделов, где постоянно циркулирует часть микрофлоры. Они не позволяют патогенам беспрепятственно расти и вредить макроорганизму. В качестве привычных для понимания иммунных функций их роль представлена синтезом провоспалительных и противовоспалительных ферментов. Они могут как стимулировать выработку провоспалительных цитокинов, а некоторые и интерферонов, а также антител в кишечнике, так и в нужный момент подавлять их продукцию, дабы не происходило избыточного воспалительного процесса. Полезные бактерии и грибы во всех частях человеческого тела, а также на поверхности кожи, синтезируют вещества, которые разрушают стенки патогенных бактерий, вирусов, грибов и даже паразитов, но при этом не повреждают клеточные мембраны в человеческих тканях. [1, 2]

Есть еще одна важная сторона деятельности микроорганизмов: образуя плотную биопленку на слизистой кишечника, полезные бактерии не дают попасть в кровоток продуктам метаболизма кишечника, побочным продуктам пищеварения, токсинам и самим представителям патогенной микрофлоры. Возглавляют процесс ее образования типичные эшерихии коли, а также лактобактерии вида плантарум. Слизистая тонкого кишечника представлена однослойным призматическим каемчатым эпителием кишечного типа. Энтероциты имеют свойство регулярно обновляться, и в таких местах может возникать временная повышенная проницаемость кишечника, при которой образуется прямой доступ к подслизистой оболочке, в которой проходят кровеносные сосуды и нервы. В результате различные вещества и микроорганизмы могли бы получить дополнительную возможность выхода в кровоток. Но биопленка на поверхности кишечного эпителия препятствует этим событиям, и организм остается защищенным. [1, 12, 8]

Тем не менее, когда при нарушении баланса микробиома кишечника в нем возникает патологический воспалительный процесс, то здесь нарушается не только целостность кишечного эпителия, но и прежде всего биопленка микроорганизмов. В этом случае в кровоток могут попадать токсины и патогены, которые, транспортируясь с кровью в другие органы и ткани, приведут к их повреждениям, нарушению функций и заболеваниям. Существует два ярких примера таких событий. Первый пример – это воспаление мочевыводящих путей: пиелонефрит и цистит, которые зачастую являются следствием проникновения вредоносной микрофлоры, как правило представителей патогенной кишечной палочки за счет их способности транспортироваться в спорах в эту систему. Находясь в почечной паренхиме или закрепляясь на стенках мочевого пузыря, бактерии используют человеческие ткани как источник питания, что нарушает клеточные структуры и клетки погибают. Помимо этого, происходит выработка продуктов жизнедеятельности бактерий, которые за счет своей токсичности также повреждают клеточные мембраны. Таким образом, в рамках преждевременной гибели большого числа клеток, возникает и нарастает патологический воспалительный процесс. Орган теряет целостность структур, и снижается его функциональность. [8, 12, 13]

Современные данные подтверждают, что кишечный барьер, микробные метаболиты и иммунные механизмы образуют функционально связанную систему, а нарушение барьера может сопровождаться транслокацией микробных компонентов. В то же время обнаружение отдельных микробных сигналов в крови не эквивалентно существованию стабильного «кровяного микробиома»: в исследовании 9 770 здоровых людей не выявлено общей резидентной микробной популяции крови, а наблюдавшиеся сигналы лучше объяснялись редкой и транзиторной транслокацией. [8, 12, 13]

Второй пример, касающийся токсинов, – это артериальная гипертензия, которая зачастую активизируется не столько перегруженной стрессом нервной системой, сколько работой побочных веществ работы кишечника и его микрофлоры, которые, находясь в кровотоке, воздействуют на эндотелий, гладкую мускулатуру сосудов, почки, иммунную систему и ренин-ангиотензиновую систему. Наиболее активный и вредоносный среди токсинов кишечника – липополисахарид, являющийся эндотоксином и компонентом наружной мембраны грамотрицательных бактерий. При повышенной проницаемости кишечного барьера его количество в системном кровотоке может возрастать. Липополисахарид активирует TLR4 → MyD88 → NF-κB, усиливает образование провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода. Это уменьшает биодоступность NO, ухудшает эндотелий-зависимое расслабление сосудов и может способствовать росту сосудистого сопротивления и давления. Кроме того, липополисахарид грамотрицательных бактерий активирует врождённый иммунитет через TLR4 и вызывает образование цитокинов — прежде всего IL-1β, IL-6 и TNF-α. Эти воспалительные сигналы взаимодействуют с симпатоадреналовой системой и хромаффинными клетками мозгового слоя надпочечников. Например, IL-6 способен активировать и фосфорилировать тирозингидроксилазу — главный лимитирующий фермент синтеза катехоламинов. IL-1β также регулирует тирозингидроксилазу и выделение катехоламинов хромаффинными клетками. А выработка катехоламинов, в свою очередь, приводит к повышению артериального давления. [3]

Кроме липополисахарида среди токсинов присутствует триметиламин-N-оксид (TMAO). Сначала кишечные бактерии превращают холин, фосфатидилхолин и L-карнитин в триметиламин (TMA); затем в печени TMA превращается ферментом FMO3 в TMAO, который усиливает сосудосуживающее действие ангиотензина II: повышает образование ROS и внутриклеточного Ca²⁺ в гладкомышечных клетках сосудов через цепь PERK → ROS → CaMKII → PLCβ3 → Ca²⁺, что усиливает сокращение сосудов. И, наконец, индоксилсульфат — один из наиболее известных кишечных уремических токсинов, который накапливается при сниженной функции почек и способствует уремии. Бактерии расщепляют триптофан с получением индола, индол всасывается и в печени превращается в индоксилсульфат. Он активирует NADPH-оксидазу, увеличивает образование ROS и снижает образование и биодоступность NO эндотелием. В результате способность сосудов расслабляться уменьшается. Особенно высокие концентрации индоксилсульфата возникают при снижении функции почек, которое возникает вследствие воспалительного процесса в присутствии патогенной микрофлоры, описанного выше. [14, 3]

Связь микробиоты с регуляцией сосудистого тонуса и воспалением активно изучается. Экспериментальная работа по TMAO действительно описала усиление ангиотензин-II-зависимой вазоконстрикции через ось PERK/ROS/CaMKII/PLCβ3, одновременно с тем, что современные обзоры гипертензии подчёркивают многофакторную роль иммунных клеток, цитокинов, почек, сосудистой стенки и нейрогуморальной регуляции. Следовательно, микробные метаболиты могут быть одним из факторов патогенеза, но не единственным объяснением артериальной гипертензии. [14, 3]

Описывая иммунные функции самого микробиома кишечника, следует также сказать о присутствии в структуре кишечника специфического отдела собственной иммунной системы человека. Речь идет о лимфоидной ткани, состоящей из так называемых скоплений – Пейеровых бляшек, а также из одиночно расположенных лимфоцитов. В кишечнике находится 10 в 10-й степени лимфоцитов на каждый метр его длины. И эффективность их работы напрямую зависит от качества микрофлоры кишечника и слаженности действий между лимфоцитами и микробиотой. [1]

Печень как вспомогательный блок. Печень – это второй по значимости орган иммунной системы, являющийся ее вспомогательным блоком. Иммунная защита человеческого организма включает в себя обезвреживание токсичных веществ, канцерогенов, ксенобиотиков и т.д. Токсичные вещества поступают с пищей, вырабатываются в кишечнике патогенными организмами, поглощаются с воздухом, в том числе в результате курения, пьются в составе алкогольных и газированных напитков, принимаются в форме лекарств, наносятся на кожу вместе с некоторыми кремами и с декоративной косметикой, а также вносятся под кожу, например, с татуировками, попадают в мышцу и в вену вместе с инъекциями – список возможностей бесконечен. И все это обезвреживает печень. При высоких токсических нагрузках печень может не справиться. Такое обычно приводит не только к плохому самочувствию. Гораздо важнее, что органы и ткани организма станут разрушаться под воздействием токсичных веществ, полезная микробиота будет гибнуть и замещаться патогенной, нарушится обмен веществ, гомеостаз не будет эффективно поддерживаться. В результате в организме запустятся патологические воспалительные процессы, которые со временем приведут к его разрушению и гибели. Токсическая нагрузка является причиной нарушения работы почек и последующей полиорганной недостаточности. Поэтому обеспечение качественной работы печени крайне важно в рамках здорового иммунитета. [12, 8]

Помимо детоксикации, у печени присутствует еще целый ряд других функций, связанных с работой иммунитета. Клетки Купфера — это специализированные клетки, которые являются резидентными макрофагами печени. Они составляют самую большую популяцию тканевых макрофагов в организме человека и входят в состав системы мононуклеарных макрофагов. Клетки Купфера расположены во внутреннем пространстве синусоидов печени и прикреплены к синусоидальным эндотелиальным клеткам, формирующим стенки кровеносных сосудов. Они поглощают чужеродные частицы, молекулы эндотоксинов, микроорганизмы, поступающие в печень из желудочно-кишечного тракта через систему воротной вены. Крупные частицы поглощаются путём фагоцитоза, мелкие — пиноцитоза. В функции этих клеток также входит удаление «клеточного мусора». Клетки Купфера фагоцитируют стареющие и погибающие эритроциты, обеспечивая переработку железа. Они также удаляют из кровотока апоптотические гепатоциты. Клетки Купфера метаболизируют различные вещества липидной природы, расщепляют белковые комплексы и мелкие частицы. А главное, они образуют первую линию иммунной защиты печени, распознавая и связывая патогены и их компоненты, например, липид A в составе липополисахарида грамотрицательных бактерий, с помощью скэвенджер-рецепторов SR-AI/II. При специфической активации клетки Купфера продуцируют провоспалительные цитокины, например, фактор некроза опухоли альфа — ФНО-α, противовоспалительные цитокины, например, ИЛ-10, кислородные радикалы и протеазы. [12, 8]

Помимо выполнения прямых иммунных функций, печень синтезирует бо́льшую часть белков организма, в том числе белки системы каскада комплемента и так называемые белки острой фазы: с-реактивный белок, ферритин, трансферрин, церулоплазмин и т.д. Кроме того, в функции печени входит образование необходимых аминокислот и пептидов для синтеза иммунными клетками организма антител, интерлейкинов, интерферонов и прочих факторов иммунной защиты. [12, 8]

Роль печени в иммунном надзоре, клиренсе компонентов, транспортируемых системой воротной вены, синтезе белков острой фазы и компонентов комплемента хорошо соотносится с современной концепцией оси «кишечник — печень». Однако термин «второй по значимости орган иммунной системы» в данном контексте является авторским ранжированием, а не общепринятой классификацией. [12, 8]

Классические органы и клеточные механизмы иммунной системы. К сопровождающему блоку иммунной системы организма относятся органы-поставщики иммунных клеток и их производные. Они подразделяются на центральные органы, отвечающие за производство, дифференцировку и обучение клеток – это красный костный мозг и тимус, а также на периферические органы, которые занимаются пролиферацией, дифференцировкой, обучением и базированием иммунных клеток – селезенка, лимфоузлы, миндалины, Пейеровы бляшки и другие лимфоидные образования. Клетки человеческого иммунитета условно подразделяются на две группы, первая из которых представляет неспецифический или врожденный иммунитет и в которую входят нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, макрофаги, включая тканевые макрофаги, моноциты крови, дендритные клетки, натуральные киллеры (NK-лимфоциты). А вторая группа клеток обеспечивает специфический или приобретенный иммунитет и представлена Т-лимфоцитами хелперами и супрессорами, Т-лимфоцитами киллерами (цитотоксическими лимфоцитами), а также В-лимфоцитами, которые при активации становятся плазмоцитами и продуцируют антитела. Неспецифический иммунитет начинает работать у человека с рождения, а для полноценной активизации специфического потребуется несколько лет и обучающая работа вилочковой железы (тимуса), селезенки и другой лимфоидной ткани.

Механизмы работы иммунных клеток последовательны и взаимосвязаны. После прохождения порогового значения инфекции, речь о котором шла выше, на стадии начала патологического воспалительного процесса активизируется деятельность иммунных клеток человека и происходят следующие этапы работы в рамках иммунной защиты. Все начинается с определения антигена: патогенного микроорганизма, чужеродного вещества, токсина и прочего, то есть того, что привело к первичному патологическому разрушению клеток тканей. В этой работе в первую очередь участвует главный комплекс гистосовместимости. Главный комплекс гистосовместимости MHC, или еще его называют HLA - человеческий лейкоцитарный антиген, существует трех классов и нескольких подклассов (А, В, С). Это комплекс генов, отвечающих за распознавание чужеродных белков и пептидов. Гены MHC-1 и MHC-2, они же основные виды комплекса, кодируют молекулы с одноименным названием. Молекулы этих комплексов располагаются внутри и снаружи каждой клетки человеческого организма. Если вне клетки появляется чужеродный белок, то есть белки бактерий, вирусов, грибов, а также токсинов, канцерогенов, ксенобиотиков и т.д., комплекс его свяжет и представит Т-лимфоцитам и/или NK-лимфоцитам. «Представить» означает образовать некую прочную связь, которую в дальнейшем распознают рецепторы на поверхности перечисленных лимфоцитов. Также в случае, когда внутри клетки возникло образование молекул неправильного белка, например, в результате деятельности проникшего в нее микроба, молекулы комплекса гистосовместимости свяжут этот белок и вынесут его на поверхность. В результате оповещенные лимфоциты тем или иным способом разрушат и уничтожат данную клетку, а вместе с ней микроорганизм и его токсины.

За обнаружение патогенов в том числе отвечают нейтрофилы, имеющие на своей мембране рецепторы к чужеродным белкам, в основном принадлежащим бактериям и грибам. Также антигены обнаруживаются дендритными клетками, являющимися отдельной разновидностью моноцитов, а еще макрофагами всех видов: тканевыми и крови, В-лимфоцитами, тучными клетками и эпителиальными клетками кишечника – энтероцитами. У последних на поверхности расположены TLR - толл-подобные рецепторы, которые распознают, в зависимости от своего вида (TLR1…TLR11), те или иные патогенные вещества: липополисахариды, кислоты, липопротеины, пептиды, белки. Например, TLR4 связывает липополисахарид, который находится на мембране грамотрицательных бактерий. Задача перечисленных TLR- рецепторов – связать чужеродное вещество.

Следующим этапом работы иммунных клеток становится фагоцитировать или представить антиген. Если, например, бактерию или гриб обнаружил нейтрофил и связал белок на их поверхности своим рецептором, то этот же нейтрофил может фагоцитировать данный антиген, то есть поглотить и переварить. Причем иногда нейтрофилы поглощают сразу комплекс связанных бактерий, например, некоторых кокков, которые располагаются группами. Макрофаги, В-лимфоциты и дендритные клетки являются, помимо других функций, антигенпрезентирующими клетками. Если антиген обнаружен дендритными клетками, В-лимфоцитами или макрофагами, то дендритные клетки и В-лимфоциты поглотят его частично, а макрофаги – целиком. Далее антиген подлежит перевариванию, по итогам которого на поверхность мембраны иммунной клетки будут вынесены пептиды антигена, в составе упомянутых выше комплексов гистосовместимости, для представления их Т-лимфоцитам или NK-лимфоцитам.

После указанного представления антигена требуется маркировать все идентичные ему антигены. Как только Т-лимфоциты оказываются уведомленными о наличии в организме антигена, наступает активный синтез провоспалительных факторов: цитокинов и интерферонов. Цитокины или интерлейкины 1, 2…18, 19, 20… синтезируются большинством иммунных клеток, но основной их объем поступает от Т-хелперов 1 и 2 типа. Первые синтезированные интерлейкины стимулируют синтез следующих по очереди и одновременно запускают продукцию медиаторов воспалительных реакций: простагландинов, лейкотриенов, тромбоксана, фактора некроза опухоли и т.д., а также стимулируют превращение В-лимфоцитов в плазматические клетки с последующим синтезом ими антител. Сначала происходит синтез иммуноглобулинов М, которые через некоторое время замещаются антителами формата G, имеющими менее разветвленную, но более точную конструкцию. Также с течением времени при высокой агрессивности антигена может возникнуть производство иммуноглобулинов Е. Выброс новых цитокинов, интерферонов и провоспалительных медиаторов запускает еще больший синтез антител, и, таким образом, замыкается круг механизма воспалительной реакции, разомкнуть и остановить который в нужный момент – задача Т-лимфоцитов супрессоров. Т-лимфоциты супрессоры являются регуляторами иммунного ответа и тормозят его синтезом противовоспалительных факторов, а также угнетением работы плазматических клеток, синтезирующих антитела. Регуляторный механизм позволяет избежать гипериммунной реакции и избыточного воспаления, а также сохранить ресурс иммунных клеток для будущей защиты.

Таким образом, по итогам описанных выше действий синтезируются необходимые антитела и сразу же, работая в крови, в лимфе, в различных секретах, а также в тканях организма, начинают связывать все подходящие к ним антигены по принципу «ключ к замку». В результате появляются многочисленные комплексы «антиген-антитело». Маркировка антигенов является для организма способом сократить негативный эффект от повреждающих факторов иммунной системы при борьбе с этими антигенами. Это помогает максимально обезопасить собственные клетки, белки и другие вещества, а также полезную микрофлору.

После образования комплексов «антиген-антитело» включаются механизмы, позволяющие уничтожить антиген и все идентичные ему антигены. Здесь у иммунной системы существует несколько способов, причем чаще всего их работа происходит одновременно для достижения максимальной эффективности. Основными механизмами ликвидации комплексов «антиген-антитело» являются: система каскада комплемента, цитотоксичность иммунных клеток и фагоцитоз. Печень синтезирует иммунные белки – протеолитические ферменты, входящие в каскадную систему, состоящую из 9 групп (и нескольких подгрупп в некоторых группах) белков. Каскадность подразумевает поочередную активацию каждым предыдущим белком последующего в случае тех или иных защитных функций. Система комплемента активируется несколькими путями, главный и классический путь ее активации – это прикрепление С1 – первого белка системы к фрагменту антитела в комплексе с антигеном. Бо́льшая часть белков направлена на поочередное разрушение и последующую полную ликвидацию, то есть лизис комплекса антиген-антитело. А некоторые из них являются белками-опсонинами, например, С3в, С4в, – они прикрепляются к комплексу антиген-антитело, облегчая процесс их поиска и последующего фагоцитоза макрофагами, разрушения цитотоксическими лимфоцитами, либо для активации системы комплемента по альтернативному пути. Цитотоксичность иммунных клеток подразумевает работу Т-лимфоцитов киллеров, которые теперь принято называть цитотоксическими лимфоцитами. Они синтезируют протеолитические ферменты и свободные радикалы, являющиеся активными формами кислорода, такие как супероксидный радикал, пероксид водорода, озон. Эти вещества разрушают клетки бактерий и грибов, оболочки вирусов и паразитов. Цитокины, в частности, интерлейкины, стимулируют активацию и хемотаксис, то есть движение к цели, цитотоксических клеток. Но помимо Т-киллеров, вещества, разрушающие чужеродные микроорганизмы, синтезируют и отправляют в цель нейтрофилы, макрофаги, эозинофилы, которые особенно эффективны для борьбы с паразитами, и базофилы, которые наиболее активны в отношении вирусов. Самым гуманным и безвредным для окружающих клеток и тканей способом разрушения комплекса «антиген-антитело» является фагоцитоз. Он подразумевает полное переваривание чужеродного агента с помощью протеолитических ферментов, активных форм кислорода и соединений хлора внутри самой иммунной клетки. Здесь ведущая роль, безусловно, принадлежит макрофагам, за которыми следуют нейтрофилы. Нейтрофил переваривает, как правило, одного агента, реже – несколько связанных, и погибает. А макрофаг перед превращением в пенистую клетку, то есть полностью отработавшего свой ресурс макрофага, уничтожит десятки и даже сотни антигенов. К фагоцитам также относятся синусоидные клетки селезенки и некоторые тучные клетки.

Описанная методика работы иммунных клеток в слаженной работе с микрофлорой организма и при поддержке печени, приводит к устранению негативных факторов, восстановлению баланса и гомеостаза. На этом острый патологический воспалительный процесс завершается. Однако, как упоминалось ранее, при несовершенстве микробиома, выраженном в преобладании в его составе патогенов на том или ином участке организма, патологический воспалительный процесс может приобрести хронический характер с регулярными рецидивами.

Таким образом, клеточная и гуморальная иммунная работа в авторской модели не исключается, а включается в более широкую схему взаимодействия с микробиотой и печенью. Современные публикации действительно показывают тесную двустороннюю связь между комменсальными микроорганизмами и клетками врождённого и адаптивного иммунитета, особенно на слизистых поверхностях, однако не переносят функции иммунного распознавания и памяти на микробиом. [1, 2, 9]

Помимо трех блоков иммунной системы, подробно описанных выше, следует сказать несколько слов о влиянии на иммунитет человека других органов и систем, и их состояния. Всегда важно помнить о том, что организм – это единое целое. Функционирование каждого органа и системы, казалось бы, не связанных с защитой от патологических факторов, влияет на эффективность иммунной защиты. Людей с хроническими патологиями, такими как сахарный диабет, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия и прочими, – объективно относят к группе со сниженным общим иммунитетом. Это связано с тем, что любые воспалительные процессы в организме, а перечисленные болезни приводят к хроническому воспалению, занимающему большую площадь тканей человека, постоянно отвлекают на себя работу иммунитета, способствуют дисбалансу микросреды, добавляют токсичные побочные продукты, повышают нагрузку на печень и активно расходуют энергию. Следовательно, ресурса для борьбы с инфекционными агентами, токсинами и ксенобиотиками становится гораздо меньше. Поддержание работы всего организма, его органов и систем в здоровом состоянии является не просто правильным подходом в каждом моменте времени, — это также является залогом максимально эффективной иммунной защиты при проникновении и воздействии негативных факторов внешней среды.

Нестерильность, антибиотики и устойчивость микробиома. Почему стерильность – главный враг иммунитета. При различных инфекционных заболеваниях используются средства, изначально направленные на уничтожение патогена, но ввиду их неизбирательности, приводящие к гибели многих микроорганизмов и усиливающие сложившийся дисбаланс. Применение антибиотиков может быть оправдано выявлением конкретного микроорганизма с высокими титрами, однако следует учитывать, что есть и другие виды патогенов, которые также в этот момент показывают активный рост, но недостаточно изучены и не установлены при обследовании. Большинство антибиотиков имеет широкий спектр действия, который нивелирует неточности и ошибки, но так или иначе периодически возникает доминирование новых патогенных бактерий, резистентных к антибиотикам. Их называют супербактериями, которые выработали резистентность. Но, на самом деле, это неучтенный тип, вид и даже штамм, который смог увеличить популяцию в результате подавления других конкурентных ему типов, видов и штаммов. Помимо сказанного, антибиотикотерапия требует дополнительных усилий и средств по восстановлению баланса микробиома, чего практически никогда не делается. А это, в свою очередь, приводит к ослаблению патогенами микросреды организма с соответствующим снижением иммунитета. В результате человек начинает регулярно страдать от инфекционных заболеваний. В его организме проявляются нарушения в обмене веществ, возникает недостаточность работы органов и хронические патологии. [5, 7]

Помимо радикальных по своей сути антибиотиков, при лечении простудных инфекций используются антисептические средства, которые уничтожают всю микрофлору слизистых, приводят к их сухости и нарушению защитных функций. Такие препараты крайне неэффективны и вредны, поскольку попытка стерилизовать поверхности только ослабляет защитные силы организма, в то время как патологический инфекционный процесс вообще протекает в подслизистой, куда эти средства не добираются. Удаляя микробиом и слизь с поверхности воздухоносных путей, человек устраняет природный защитный барьер и еще шире распахивает «входные ворота инфекции». Единственный эффективный пусть прекращения инфекционного процесса – это слаженная помощь иммунитету, направленная на восстановление баланса с помощью пробиотических бактерий, пробиотических грибов и бактериофагов. А неизбирательные механизмы бактерицидных и бактериостатических препаратов, а также антисептические обработки значительно усложняют работу иммунитету. [5, 7]

Критический анализ современной литературы подтверждает, что антибиотики способны снижать разнообразие кишечной микробиоты, способствовать отбору устойчивых микроорганизмов и развитию антибиотик-ассоциированного дисбиоза. В связи с этим перспективным направлением может являться более широкое применение пробиотических бактерий, пробиотических грибов и бактериофагов, однако возможность их использования в качестве полноценной альтернативы антибиотикотерапии требует дополнительных экспериментальных и клинических исследований. До получения достаточной доказательной базы антибиотики сохраняют важное значение в лечении бактериальных инфекций, но должны применяться строго по показаниям и только при реальной необходимости, с учётом возможного воздействия на микробиом и риска возникновения резистентности. [5, 7]

Заключение

В рамках проведённого теоретико-аналитического исследования исходная авторская концепция структурирована как трёхблочная модель иммунной защиты: микробиом рассматривается как предполагаемый доминирующий блок, печень — как вспомогательный, а центральные и периферические иммунные органы и их клеточные производные — как сопровождающий блок. Сильной стороной такой постановки является акцент на системном взаимодействии барьерных тканей, микробиоты, метаболизма, воспаления и классических иммунных механизмов.

Сопоставление с современными данными показывает, что значительная часть функциональных связей, на которых строится модель, имеет экспериментальное основание: микробиота участвует в колонизационной резистентности и мукозальном иммунитете, связана с барьерной функцией кишечника и дыхательных путей, влияет на метаболические и воспалительные сигналы, взаимодействует с печенью, а выраженные антимикробные воздействия способны менять состав микробных сообществ в сторону доминирования условно-патогенных и патогенных типов.

Одновременно ряд наиболее широких положений исходной концепции нельзя считать установленными. К ним относятся представление о постоянном резидентном и циркулирующем микробиоме во всех тканях, ранжирование микробиома как главного органа иммунной системы, отдельные количественные оценки микробной массы и универсальные терапевтические выводы. Эти положения должны сохранять статус проверяемых гипотез до получения воспроизводимых экспериментальных и клинических данных.

Дальнейшая проверка модели требует заранее определённых критериев: количественной оценки микробных популяций в конкретных биотопах, контроля контаминации низкобиомассных образцов, сопоставления микробных и иммунологических показателей во времени, проверки причинных связей в экспериментальных моделях и последующей клинической валидации. Только такая последовательность позволит определить, какие элементы предложенной схемы могут быть интегрированы в существующее научное представление об иммунитете человека.

Список литературы

References