СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В СОВРЕМЕННОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКЕ БИОМАРКЕРОВ РАКА ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И СВОЕВРЕМЕННОГО ОБНАРУЖЕНИЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ОБЗОР)

АННОТАЦИЯ

Данный обзор посвящён описанию характеристик современных гемоонкологических маркеров, применяемых для своевременного обнаружения и оценки развития некоторых гемоонкологических патологий. Эти патологии весьма распространены среди онкологических заболеваний и представляют серьезную опасность, и даже при использовании продвинутых методов диагностики и лечения, часто заканчиваются летальным исходом. Своевременное обнаружение и ранняя детекция гемоонкологии являются крайне актуальным вопросом в онкологической практической медицине. В настоящем литературном обзоре рассмотрены некоторые виды современных гемоонкомаркеров и представлен сравнительный анализ их характеристик для выбора наиболее эффективных маркеров, что может помочь практическим врачам - онкологам в своевременном обнаружении и лечении гемоонкологических заболеваний.

ABSTRACT

This review focuses on the characteristics of modern haemato-oncological markers used for the timely detection and assessment of certain haemato-oncological pathologies. These pathologies are highly prevalent among cancerous diseases and pose significant risks, often leading to fatal outcomes even with advanced diagnostic and treatment methods. Therefore, timely detection and early recognition of haemato-oncology are crucial in modern medical practice. This literature review examines some types of modern haemato-oncological markers and provides a comparative analysis of their characteristics in order to select the most effective markers, which can help practicing oncologists in the timely detection and treatment of haemato-oncological diseases.

Ключевые слова: биомаркеры, гемоонкология, онкология, лейкоз, гены.

Keywords: biomarkers, haemato-oncology, oncology, leukemia, genes.

Введение. Онкогематологические заболевания являются одними из наиболее часто встречаемых патологий в онкологии. Для них характерно длительное бессимптомное течение и способность быстро распространяться метастазам с током крови по всему организму и, если болезнь не удается обнаружить на раннем этапе её возникновения, то шансы выживания пациента становятся крайне невелики, поэтому предложение способов ранней диагностики имеет большое актуальное значение для онкологической медицины. Цель данной работы – проанализировать современные литературные научные источники и на их основе определить наиболее эффективные биоонкомаркеры для обнаружения и прогнозирования онкогематологий. Также важно оценить методы использования биомаркеров и выбрать из большинства наиболее эффективные для использования в онкогематологии, что сделает их более выгодными на фоне конкурентных альтернатив [2].

Материалы и методы. Монографии и научные статьи в открытой научной печати.

Результаты и обсуждение. Биомаркеры остаются одними из самых перспективных и эффективных методов диагностики гемоонкологий. Почти каждый год усилиями современной науки открываются новые соединения, которые обладают биомаркерным потенциалом. Наибольший интерес представляет использование CD20-позитивных B-лимфоцитов, находящихся в реактивном микроокружении опухоли в качестве независимого иммуногистохимического фактора прогноза при нодулярном склерозе классической лимфомы Ходжкина. Недавние исследования позволяют предполагать, что на основе определения содержание В-лимфоцитов в клеточном микроокружении опухолей можно прогнозировать онкогенез в том числе и лимфомы Ходжкина [3]. Но есть исследования, которые указывают на способность опухолевых клеток воздействовать на инфильтрирующие их лейкоциты, превращая их в проонкогенные, и, таким образом, делая их неэффективными к биомаркерами и тем самым «обманывая» иммунную систему, путем “переманивая” клетки крови на свою сторону, что способствует возникновению у них резистентности (избежание апоптоза и иммунного надзора). Поэтому обнаружение В-лимфоцитарных биомаркеров, которые смогут адекватно указывать на наличие онкологии крайне важно для решения данной проблемы. На позицию объективного биомаркера данной онкологии претендует CD20-позитивный В-лимфоцит. Хотя он тоже может стать проонкотическим, но при этом его количество сильно уменьшится в микроокружении опухоли, что служит признаком потенциально неблагоприятного течения болезни. В свою очередь, если он не превратится в проонкотический, то с большой долью вероятности его количество в микроокружении опухоли повысится и это будет свидетельствовать о высокой активности В-лимфоцитов и потенциальном благоприятном течении болезни. Помимо представленной выше информации CD20-позитивный В-лимфоцит обладает множеством уже изученных положительных качеств, которые делают его перспективным онкомаркером. Следует обратить внимание на то, что данный биомаркер является независимым показателем развития онкологии и не связан с другими факторами, что подтверждено многочисленными исследованиями. Повышенное внимание вызывает диагностический потенциал регуляторных не кодирующих белок РНК при хроническом лимфоцитарном лейкозе [4]. Для хронического лимфоцитарного лейкоза первичными биомаркерами являются В-лимфоциты CD5+, присутствие в крови которых превышает соотношение клональнальных В-лимфоцитов. С помощью этого биомаркера можно оценить возможную тяжесть заболевания, путем оценки в В-клетках экспрессию тирозинкиназы ZAP-170 и антигена рецепторной трансмембранной тирозинкиназы ROR1. Молекулярно-генетические и хромосомные поломки, тоже служат биомаркерами при данной онкологии. Однако у 20% пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом отсутствуют какие-либо патологические изменения в хромосомах и соматические мутации, в таком случае течение заболевания часто не коррелируется с генетическими аберрациями (повреждениями). Представленные выше маркеры не могут предоставить удовлетворительное решение при диагностике онко патологии, однако, биомаркеры полученные при изучении транскриптона клеток В-клеточной лимфомы способны дать оптимистичный результат. К подобным маркерам относятся некодирующие белки РНК (нкРНК). Они участвуют во всех клеточных процессах и их количество значительно изменяется при онкологических заболеваниях. Среди них имеются регуляторные микроРНК – о них современной науке известно больше всего по сравнению с остальными. МикроРНК-короткая нить нуклеотидов принимает участие в процессах апоптоза, ангиогенеза, пролиферации и дифференцировки клеток. Так как они способны информировать о регуляциях синтеза белка в онкологических клетках их можно использовать как инструменты ранней диагностики, чтобы максимизировать положительные результаты лечения. Причиной появление данных биомаркеров в крови может служить их секреция из мембран клеток в межклеточное пространство без участия везикул, но с высвобождением в формирующиеся микровезикулы, или их секреция возможно из-за разрушения клеточной мембраны. Среди микроРНК существует множество подвидов, появление которых в крови может указывать на возникновение резистентности, свидетельствовать о неблагоприятном диагнозе, а также предположить наличие хронического лимфоцитарного лейкоза до того, как болезнь успела окончательно развиться, что позволяет определить раннюю диагностику. К данным подвидам относятся: miR-150 слабая экспрессия которого свидетельствует о неблагоприятном прогнозе, miR-180 и miR-29 что характерно для агрессивных вариантов хронического лимфоцитарного лейкоза. Также о неблагоприятном прогнозе может свидетельствовать экспрессия биомаркеров miR-155 и miR-21, которые еще указывают на чувствительность пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозам к флударабину, в то время как высокая экспрессия miR-20a напротив свидетельствует о благоприятном прогнозе.

Использование LAG-3 и PD-1 в качестве ранних маркеров прогноза при терапии пациентов с хроническим лимфолейкозом: Хронический лимфотический лейкоз является заболеванием, которое может начать по-разному развиваться у различных пациентов. Поэтому оценка и прогнозирование активности, скорости и особенности прогрессии данной онкологии имеет большое значение. При прогностическом исследовании с использованием минимальной остаточной популяции применение различных биомаркеров может значительно повысить эффективности прогноза и оценки заболевания, а также возможной ответной реакции больного организма на терапию, что может быть основой для градации больных на группы риска еще до начала заболевания. Наибольший интерес для изучения представляют иммунные контрольные точки, в частности рецепторы PD-1 и LAG-3, которые являются рецепторами клеточной гибели [7]. При хроническом лимфотическом лейкозе количество данных биомаркеров сильно увеличивается вокруг места расположения опухоли вместе с количеством лимфоцитов. Их число во многом зависит от размеров опухоли и количества опухолевых клонов в этой области. Подобное поведение может иметь несколько возможных причин, что обусловлено их биологическими свойствами: в силу того, что LAG-3 обладает антиапоптотическими свойствами и в этом случае опухолевые В-клетки активно вырабатывают его, чтобы увеличить шансы своей выживаемости. Причем, подобное поведение характерно не только для больных хроническим лимфотическим лейкозом. Аналогичные процессы, связанные с повышенной экспрессией данного биомаркера были обнаружены и при других видах онкологий (меланоме, немелкоклеточном раке легкого, раке молочной железы, светлоклеточном раке почки и др.). Скорее всего такая картина носит универсальный характер, который может свидетельствовать об отрицательном прогностическом значении. К числу онкомаркеров гиперэкспресии, также относится PD-1, которой в своем механизме действия взаимосвязан с биомаркером описанным выше. Выявлено взаимодействие PD 1 и LAG 3 усиливает ингибирующее действие Т-клеток, либо влияет на терапевтический эффект путем блокирования одной из этих молекул. Вполне возможно, что при совместной гиперэкспресси PD-1 и LAG-3 онкологические В-лимфоциты могут влиять на ряд свойств, таких как неконтролируемая активация, усиленная пролиферация и выживаемость. Эти их свойства способны сделать их весьма резистентными к проведению терапии и усложнить лечение. При оценке результатов необходимо также принимать во внимание исходный уровень лимфоцитов в крови пациента [6]. Больные с отрицательным прогнозом имеют очень высокий их уровень, что может быть связано с высокой опухолевой нагрузкой на организм из-за избыточного количества онкологических В-лимфоцитов. Важно отметить способность этих рецепторов влиять на иммунный ответ организма при присутствии опухолевых клеток. Оба этих маркера служат иммунными контрольными пунктами, что способны ослаблять иммунную систему чтобы избежать ее гиперреакции, чем активно пользуются онкологические клетки. При применении препаратов способных воздействовать на эти процессы можно регулировать ответ организма на эти клетки, что значительно повышает ценность PD1 и LAG3 в качестве терапевтических инструментов, которые следует комбинировать для достижения максимального эффекта.

Исследование генов СALR, JAK2, MPL, и ASLX1 на наличие соматических мутаций и оценка их влияния на выживаемость больных с миелофиброзом:

Миелофиброз - один из множества видов злокачественных заболеваний крови [1]. Он является приобретенным клональным заболеванием стволовых клеток, отвечающие за кроветворение. Для него свойственна аномальная пролиферация и накопление созревших кроветворных клеток. Также важно отметить, что миелофиброз относится к Ph-негативным миелопролиферативным новообразованиям, среди которых он выделяется большей агрессивностью, по сравнению с обычными формами данной онкологии. В патогенезе этой онкологии важную роль играют два фактора - излишняя секреция организмом провоспалительных и профиброгенных цитокинов, что приводят к различным, потенциально катастрофическим последствиям для организма (остеосклероз, ангиогенез, ретикулиновому фиброзу костного мозга), и молекулярно-генетические изменения, среди которых есть драйверные соматические мутации. Из-за большого количества мутаций во множестве генов при данной онкологии, возникает вероятность того, что некоторые из них могут быть использованы в качестве биомаркеров, при обнаружении мутаций в них. В настоящее время, уже существует подобный онкомаркер-ген ASXL1, а точнее мутации в нем, которые свидетельствуют о наличии онкологии. Однако несмотря на наличие неплохого прогностического потенциала у гена оценочная вероятность точности его прогноза, как и эффективности некоторых других драйверных генов (JAK2, CALR, MPL), остается мало изученной. Согласно данным, полученным при исследовании только у 10-15% всех больных отсутствует наличие мутации в этих драйверных генах [5]. JAK2 в том числе является иммунным контрольным пунктом на который можно воздействовать (ингибировать) в терапевтических целях, однако эффективность этого метода ограничена - половина пациентов утрачивают позитивный ответ на лечение в течении 5 лет. Исключением является терапия интерферон альфа, которая значительно повышает выживаемость, как для JAK2, так и для CALR контрольного пункта (55,8% для JAK2) [5].

Механизм мутаций у каждого гена свой, и происходит соматический мутационный процесс, связанный с заменой валина на фенилаланин в 617 кодоне, что помимо прочих патологий и симптомов может вызвать неконтролируемый рост клеток и нарушить JAK /STAT-путь. Среди всех мутаций в данном исследовании эта является самой распространённой (68,9%). В гене MPL тоже протекает соматическая мутация, в результате которой, у рецептора тромбопоэтина, который кодирует этот ген, возникает гиперчувствительность к этому соединению, которая ведет к активации конституционного характера пути JAK/STAТ, в результате чего происходит цитокин независимый рост опухолевых миелоидных клеток. Ген CALR кодирует шаперон эндоплазматического ретикулума. Мутация приводит к сдвигу рамки считывания, из-за чего появляется новая C-концевая последовательность, в которой отсутствуют кальций связывающие сайты, а также KDEL-последовательность. Важно отметить, что факторы и процессы служащие причиной миелофиброза и вызывающие его развитие не только влияют на JAK / STAT-путь, но и сильно зависят от измененной экспрессии генов модификации гистонов метилирования ДНК. В результате чего все драйверные мутации в этих трех генах можно считать маркерными, а не только те, в которых затрагивается JAK / STAT-путь. Однако биомаркеры описанные выше следует оценивать в комплексе, а не по отдельности в качестве маркеров неблагоприятного прогноза, так как у пациентов они редко встречаются все сразу. Только при таком подходе данный метод оценки становится эффективным. Биомаркер ASXL1 в проведенных исследованиях показал свою 100% эффективность как негативный прогностический маркер, так как при наличии мутаций в нем результат течения болезни всегда оказывался более неблагоприятным, чем при его отсутствии. 

Заключение. В настоящем обзоре рассмотрены наиболее интересные на наш взгляд биомаркеры, обладающие определенной клинической эффективностью и, которые могут быть использованы при осуществлении противоонкологической терапии и прогнозирования лечения. Сравнивая характеристики этих маркеров можно заметить, что некоторые маркеры все же обладают большей эффективностью чем остальные благодаря их превосходящей точности и широкому спектру онкологических патологий, для диагностики которых они могут быть использованы. А потому при постановке финального заключения важно учитывать их эффективность при часто встречаемых онкозаболеваниях. Важным фактором для постановки диагноза является также количество биомаркеров, которые необходимо анализировать в комплексе что значительно упрощает процесс исследования и постановки диагноза. Некодирующие белок РНК (нкРНК) отличаются крайней гибкостью и информативностью вследствие большого разнообразия подвидов, каждый из которых является источником информации о заболевании (возникновение резистентности, сообщать о неблагоприятном прогнозе и т.д.). В том числе в жидких средах они не распадаются и остаются крайне устойчивыми, что значительно способствует увеличению их эффективности как биомаркеров. Более того, нкРНК маркеры обладают большей точностью чем их конкуренты и большим набором прогностических опций. К тому же заболевание, при котором они используются является одной из самых широко распространённых гемоонкологий, а сами маркеры можно обнаружить во многих средах и областях организма. Единственный недостаток данной молекулы заключается в том, что многие ее подвиды еще не изучены, однако этот никак не умоляет ее эффективность, а лишь подчеркивает необходимость проведения дополнительных исследований в этом направлении.

Биомаркеры LAG3 и PD1 являются ранними биомаркерами, которые можно обнаруживать в микроокружении опухоли, а затем провести комплексный анализ, что делает их перспективными по сравнению с аналогичными маркерами при онкопатологии. Способность LAG3 служить биомаркером неблагоприятного прогноза у огромного спектра онкологий серьезно повышает его клинический потенциал. В отличии от схожих биомаркеров CD20 более изучен, что позволяет считать его наиболее перспективным для применения в диагностике. Также его клиническую ценность повышает большая частота встречаемости подвида онкологии, при которой он используется, а также то, что он может служить как онкомаркером позитивного, так и негативного прогноза. ASXL1 является высоко точным прогностическим биомаркером миелофиброза- весьма распространенного заболевания. При наличии мутации в нем всегда следует ожидать неблагоприятное течение онкологии, благодаря чему его можно считать наиболее клинически эффективным и востребованным. Маркеры JAK2, CALR и MPL, в силу того факта, что для объективной оценки их надо анализировать комплексно, напротив, уступают ему в удобстве использования, ведь чтобы получить нужные данные требуется производить большое количество дополнительных исследований. К тому же вероятность их наличия при миелофиброзе с благоприятным течением далеко не абсолютна (отсутствуют у 10-15%). После проведения сопоставлений можно прийти к определенным заключениям, что биомаркеры, представленные в этой работе, превосходят остальные. При лимфоцитарном лейкозе самыми эффективными биомаркерами из выше представленных, являются нкРНК в силу их простоты обнаружения гибкости и информативности, а также потенциале, который могут раскрыть дальнейшие исследования в этом направлении. LAG3 интересен разнообразием маркируемых им онкологий, и таким онкомаркером не стоит пренебрегать при проведении прогностических анализов. ASXL1 крайне точен, механизм его действия хорошо изучен, как и механизмы CD20. Также интерес представляют биомаркеры PD1, LAG3, JAK2 и CALR, которые могут влиять на иммунную систему, что значительно повышает их ценность для медицины. Как терапевтический инструмент при борьбе с опухолями JAK2 и CARL обладают большей эффективностью, так как их не нужно комбинировать для применения в практической онкомедицине. Упомянутые в этой работе биомаркеры определенно заслуживают внимания и дальнейшего клинического использования.

Список литературы:

1. Виноградова О.Ю., Шихбабаева Д.И., Кобзев Ю.Н., Неверова А.Л., Егорян Л.Б., Кречетова А.В., Птушкин В.В., «Молекулярные маркеры как возможные предикторы эффективности таргетной терапии миелофиброза: одно центровое исследование». ж. Онкогематология, т. 18, №4, 2023 г.
2. Масюрин А.В., «Основы молекулярной диагностики онкогематологических заболеваний», ж. Российский биотерапевтический журнал, т.15, 4(2016), с. 18-24.
3. Минаев М. С., «CD20-позитивные B-лимфоциты в реактивном микроокружении опухоли как независимый иммуногистохимический фактор прогноза при нодулярном склерозе классической лимфомы Ходжкина». ж. Клиническая онкогематология, том 17, №2, 2024 г 
4. Ольховский И. А., «Диагностический потенциал регуляторных не кодирующих белок РНК при хроническом лимфоцитарном лейкозе». ж. Клиническая онкогематология, том 17, №2, 2024 г.
5. Nancy Ogbonna, «JAK2, CALR, and MPL Mutations: Advanced Treatment Strategies That Work», Global RPh, 2025, may 7.
6. Yang Shi, Qi-Ying Li, Wen-Jun-Zhag, Ying-Xiang, «Prognostic biomarkers for HIV infected diffuse large B-cell lymphoma», Natipnal Libraty Information, 2023, 46 (5).
7. Xiangyu Qiu, Zhaoan Yu, Xiaoqing Lu, Xin Jin, Jinrong Zhu, Rongxin Zhang, «PD-1 and LAG-3 dual blockade: emerging mechanisms and potential therapeutic prospects in cancer», National Library of Medicine, 2024.