ОРВИ ВО ВРЕМЯ ГЕСТАЦИИ У ПАЦИЕНТОК С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ: СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ПРОТИВОИНФЕКЦИОННОГО ИММУНИТЕТА

АННОТАЦИЯ

Бронхиальная астма (БА) является самым распространенным хроническим заболеванием дыхательной системы, которое может осложнить течение беременности и родов. Примерно у половины всех больных БА возникают эпизоды ухудшения в течение заболевания - обострения БА. К обострению БА могут привести различные триггеры. Роль инфекции как причины обострений БА широко известна. Еще William Osier писал, что среди известных фактов, вызывающих обострение БА (аллергены и факторы окружающей среды), "каждая новая простуда" могла вызвать обострение болезни. Почти 80% обострений БА могут быть вызваны вирусами.

Материалы и методы: в ходе проведения работы обследованы и родоразрешены 60 беременных с БА среднетяжелого течения с перенесенным ОРИ во время гестации, которые ретроспективно были разделены на две группы численностью по 30 человек каждая: первую  группу составили пациентки, которые перенесли ОРИ до 16 недель гестации, а во второй группе беременные болели ОРИ  в сроке 16-30 недель гестации. Группу сравнения (третья группа) составили 20 беременных с БА без острых воспалительных заболеваний в период гестации. Кроме общеклинического обследования, дополнительно проводилось расширенное исследование системы гемостаза (при постановке на учет, перед родоразрешением и по показаниям с целью контроля проводимой терапии), гормонов ФПК и интерферонового статуса, определение КОС капиллярной крови, сатурации, УЗ и допплерометрические исследования в динамике, анализ гестационных и перинатальных исходов, а также были изучены сроки гестации, при которых происходили обострения БА и заболеваемость ОРИ.

ABSTRACT

Bronchial asthma (BA) is the most common chronic respiratory disease that can complicate pregnancy and childbirth. Approximately half of all patients with asthma experience worsening episodes during the course of the disease - exacerbation of asthma. A variety of triggers can lead to an exacerbation of asthma. The role of infection as a cause of asthma exacerbations is widely known. William Osier also wrote that among the known facts that cause an exacerbation of asthma (allergens and environmental factors), "every new cold" could cause an exacerbation of the disease. Almost 80% of asthma exacerbations can be caused by viruses.

Materials and methods: in the course of the work, 60 pregnant women with moderate BA with ARI during gestation were examined and delivered, which were retrospectively divided into two groups of 30 people each: the first group consisted of patients who had ARI before 16 weeks of gestation, and in the second group, pregnant women had ARI at 16-30 weeks of gestation. The comparison group (third group) consisted of 20 pregnant women with BA without acute inflammatory diseases during the gestation period.

In addition to the general clinical examination, an extended study of the hemostasis system was additionally carried out (during registration, before delivery and according to indications in order to control ongoing therapy), FPC hormones and interferon status, determination of capillary blood acid-base balance, saturation, ultrasound and Doppler studies in dynamics, analysis of gestational and perinatal outcomes, as well as the timing of gestation, at which exacerbations of asthma and the incidence of ARI occurred.

Ключевые слова: бронхиальная астма, беременность ОРВИ, гемостаз, интерфероны.

Keywords: bronchial asthma, pregnancy SARS, hemostasis, interferons.

Бронхиальная астма (БА) является самым распространенным хроническим заболеванием дыхательной системы, которое может осложнить течение беременности и родов. Примерно у половины всех больных БА возникают эпизоды ухудшения в течение заболевания - обострения БА. К обострению БА могут привести различные триггеры. Роль инфекции как причины обострений БА широко известна. Еще William Osier писал, что среди известных фактов, вызывающих обострение БА (аллергены и факторы окружающей среды), "каждая новая простуда" могла вызвать обострение болезни [1,2,8]. Почти 80% обострений БА могут быть вызваны вирусами [10,11].

Эпидемическая ситуация в России по острым респираторным вирусным инфекциям (ОРВИ) характеризуется постоянным повышением уровня заболеваемости [3,4,5,7]. В этой связи изменения иммунологической реактивности у больных c БА, проявляющиеся в снижении местного иммунитета на фоне дисбаланса клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа, недостаточность системы интерферонов (ИФН), создают предпосылки для частых ОРВИ и развития на их фоне обострений БА [6, 12,13]. Система врожденного иммунитета, включающая, в частности, систему интерферонов, считается одним из первых рубежей защиты организма человека при внедрении вирусов, способствуя их элиминации на ранних этапах [14, 15, 16]. Кроме того, система ИФН играет роль связующего звена между врожденным и приобретенным иммунитетом, обеспечивая пролиферацию и дифференцировку клеток иммунной системы в активации противовирусного иммунитета [19, 20, 21, 22].

Изучение функционирования системы гемостаза при БА свидетельствует о том, что влияние таких факторов как гипоксия, повышение уровня различных биологически активных веществ способствуют развитию эндотелиальной дисфункции, а показатели сосудисто – тромбоцитарного звена в период обострения характеризуют повышение коагуляционных свойств крови [23, 24, 25].

Изучение аспектов взаимного влияния БА и ОРВИ в период беременности является актуальным, учитывая ограниченное количество проведенных по этому вопросу исследований [27, 28, 29]. Доказанным считается тот факт, что обострения БА, неконтролируемое ее течение, отсутствие адекватной терапии могут приводить как к акушерским осложнениям, так и к неблагоприятным перинатальным исходам [3, 9, 10].

Течение БА у беременных характеризовалась периодическими развернутыми приступами удушья, купирование приступов происходило после ингаляции бета-2-агонистов, а ночные симптомы астмы беспокоили чаще 1 раза в неделю, что позволило расценить течение болезни как среднетяжелое. Диагноз БА верифицирован пульмонологом. Тщательно изучен аллергологический анамнез.

Клиническая характеристика пациенток.

Средний возраст пациенток основных групп составил от 22 лет до 31 года. Анализ полученных данных выявил тенденцию к увеличению возраста у пациенток первой группы: половина из них была старше 30 лет. Несмотря на то, что пациентки имели различную длительность основного заболевания, у каждой второй больной БА манифестировала более 10 лет назад. Обращает на себя внимание, что у подавляющего большинства обследованных наблюдался осложненный аллергологический анамнез (таблица 1).

Таблица 1.

Аллергологический анамнез у беременных с бронхиальной астмой

Обострение БА во время беременности наблюдалось во всех III группах обследованных беременных. В I группе обострения чаще возникали в первой половине беременности – у 33% пациенток как в I, так и во II триместрах, тогда как в III триместра обострение БА выявлено лишь у 13,3%. Во II группе обострение БА в I триместре отмечено лишь у 16% беременных, а во II и III триместрах – у 36,6% и 33,3 % соответственно. В III группе обострения БА наблюдались во всех триместрах с одинаковой частотой. Обострения требовали пристального наблюдения и адекватного лечения на протяжении всего срока гестации.

Сопутствующая экстрагенитальная патология (хронические заболевания верхних дыхательных путей, анемия, заболевания ЖКТ, эндокринная патология) выявлена у большинства обследованных.

Отмечена высокая частота хронических заболеваний верхних дыхательных путей, наиболее часто встречающихся в I и II клинической группах (46,6% и 36,6% соответственно). У 30% пациентов исходно развитие БА было отмечено после перенесенного ОРВИ.

Гинекологический анамнез характеризовался высокой частотой воспалительных заболеваний органов малого таза и эктопии шейки матки (19% и 39% соответственно). По нозологическим формам значимых различий между группами не выявлено. При микробиологическом обследовании выявлено, что в 66% определялась персистирующая вирусно-бактериальная инфекция. Во всех случаях проводилась этиотропная противомикробная терапия.

Пациентки основных групп были тождественны по паритету. Превалировали первородящие женщины, которые составили 58,3% (n=35) и наиболее часто встречались в I группе – 22 (73,3%). Первобеременными были лишь 34%, или 21 пациентка. В 16,7% наблюдений пациентки с БА были родоразрешены путем операции кесарева сечения в предыдущие беременности.

Таким образом, высокая частота экстрагенитальной патологии, гинекологических заболеваний и неблагоприятный акушерский анамнез у большинства пациентов явились дополнительными факторами риска для развития акушерских и перинатальных осложнений при настоящей беременности.

Анализ течения настоящей беременности у пациенток, страдающих БА, позволил выявить следующие особенности: более, чем у половины обследованных женщин наблюдалось обострение БА во время беременности – у 21 (70%) в I и у 16 (53,3%) во II группе. Чаще всего это происходило во втором триместре беременности (55%). В группе сравнения обострение БА имело место у 6 (30%) пациенток.

ОРВИ с гипертермией до 38°С перенесло большинство обследованных пациенток в основных группах – 83,3% (n=25) и 73,3% (n=22) соответственно. Гипертермия 38 и выше наблюдалась у 5 (16,7%) беременных в I группе и у 8 (26,7%) во II группе.

Проведенное обследование беременных с БА, перенесших ОРВИ во время гестации, выявило высокую частоту акушерских осложнений в основных группах. При анализе течения родов у беременных основных групп выявлено, что у большинства пациенток роды завершились самопроизвольно 81,7% (n=49). Срочные роды произошли у 56 пациенток (93,3%), преждевременные - у четырех (6,7%). Кесарево сечение произведено 11 пациенткам (18,3%), причем в I группе частота абдоминального родоразрешения была самой высокой- 26,7% (n=8).

Все пациентки группы сравнения родоразрешены через естественные родовые пути при доношенном сроке гестации.

Во время первой консультации всем пациенткам было проведено УЗИ или допплерометрия, анализ стандартных гемостазиологических тестов и исследование тромбодинамики. В зависимости от полученных результатов была проведена коррекция антикоагулянтной и антиагрегантной терапии с последующим УЗ контролем структуры плаценты, а также контрольным исследованием тромбодинамики.

При изучении гормональной функции ФПК во II и III триместрах беременности получены следующие результаты. Отмечено, что уровень ПЛГ в сроке 28-32 нед. был выше 75П у 8 (26,6%) и 12 (40%) пациенток из I и II групп соответственно, а к доношенному сроку беременности наблюдалось его снижение ниже 25П у 5 (16,6%) и 11 (36,6%) беременных I и II  групп соответственно, тогда как у беременных из группы сравнения уровень ПЛГ был выше 75П у 14 (70,0%) обследованных.  Анализ показателей АФП при первом исследовании свидетельствовал о снижении его уровня менее 75П у 19 (63,3%) и 12 (40,0%), а в динамике после проведения комплексной терапии – у 13 (43,3%) и 7 (23,3%) пациенток в I и II группах соответственно. У пациенток из III группы снижение АФП менее 75П выявлено лишь в 3 (15%) наблюдениях. При анализе продукции ПГ статистически значимых отличий между показателями у обследованных пациенток не выявлено.

В условиях акушерского обсервационного отделения ГБУЗ МО МОНИИАГ родоразрешены все обследованноые беременные. Наиболее частым осложнением родов было несвоевременное излитие околоплодных вод (23,2% и 20% в I и II группах соответственно) и аномалии родовой деятельности (13,3% и 10% в I и II группах соответственно). В 6 (10%) наблюдениях произведено ручное обследование полости матки в связи с дефектом или плотным прикреплением плаценты.

Следует отметить, что процент осложнений в послеродовом периоде был невысоким и составил 7,5%.  Обострение БА в послеродовом периоде имело место у одной пациентки (1,6%) из II группы. Инфекционные послеродовые осложнения встречались только во II группе и сочетались с клиническими проявлениями врожденной инфекции у их новорожденных.

Роды и послеродовой период у пациенток группы сравнения протекали без осложнений. Масса тела новорожденных составила 3400,0 (3150,0 -3640,0), а оценка состояния по шкале Апгар - 8 и 9 баллов.

Анализ перинатальных исходов у 60 пациенток с БА, перенесших ОРВИ во время гестации, показал, что в подавляющем большинстве наблюдений (n=42, или 70%) масса плодов при рождении находилась в интервале от 3000,0 до 3999,0. Роды крупным плодом произошли в 6,7% (n=4) и детьми массой менее 3000,0 в 26,7% наблюдений (n=16). Масса тела была значительно ниже у детей, рожденных в I группе – 2880,0 (2690,0-2920,0), по сравнению со II клинической группой, достоверность отличий составила р<0,05, с III группой - р<0,01, что обусловлено как и особенностями течения БА, так и перенесенным ОРВИ в период формирования плаценты, и в дальнейшем, возможно,  явилось основной причиной развития хронической гипоксии и формирования задержки роста плода. Почти в половине наблюдений (n=13, или 43,3%) новорожденные от матерей из I группы имели оценку состояния по шкале Апгар менее 8 баллов, а 4 (13,4%) родились в состоянии асфиксии с оценкой по шкале Апгар 6 и менее баллов. У беременных II группы большинство детей (n=25, или 83,3%) родились в удовлетворительном состоянии, с оценкой по шкале Апгар 8 баллов и выше. При этом в состоянии асфиксии родилось менее 5 % детей. Общая частота ЗРП плода составила 26,7% (n=16), поражение ЦНС гипоксического генеза выявлено в 10% (n=6) наблюдений. Клинические признаки врожденной инфекции отмечены у 11,7% (n= 7) новорожденных из основных групп, причем во II клинической группе данная патология составила 20% (n=6). Наибольшая частота ЗРП плода (n=9) наблюдалась у пациенток из I клинической группы, что составило 56,2% от общего числа маловесных детей, или 30% относительно детей, рожденных в I группе. В патогенезе этих осложнений наряду с неблагоприятным течением основного заболевания, вероятно, сыграло роль развитие плацентарной недостаточности инфекционного генеза в более ранние гестационные сроки, чем это наблюдалось у пациенток II группы.

Обращает на себя внимание высокая частота врожденной инфекции – у 6 (20%) младенцев от матерей из II группы, что, возможно, обусловлено инфекционным поражением плода в конце второго и начале третьего триместров беременности, с последующей реализацией в виде клинически значимого инфекционного процесса непосредственно после рождения ребенка.

Заключение:  сравнительный анализ особенностей функционирования ФПК у беременных с заболеваниями органов дыхания, перенесших ОРВИ в период гестации, свидетельствует о высокой частоте (56,6%) структурных изменений плаценты среди пациенток, переболевших до 16 недель гестационного срока, тогда как у беременных II группы (ОРВИ после 16 недель) – наиболее часто (в  60% наблюдений)  были выявлены гемодинамические нарушения в системе ФПК. Гормональная функция ФПК характеризовалась исходным снижением уровня АФП менее 75П у 63,3% и 40,0%, уровня ПЛ при доношенном сроке гестации ниже 25П - у 16,6% и 36,6% беременных из I и II групп соответственно.

Функционирование ФПК у беременных, перенесших ОРВИ в различные сроки гестации, можно охарактеризовать как неустойчивое, что подтверждается   акушерскими и перинатальными исходами: рождение детей с более низкой массой тела (2690,0-2920,0)  и задержкой роста (n=9) достоверно чаще наблюдалось среди женщин, переболевших ОРВИ в период формирования плаценты (I группа);  а клинические признаки врожденной инфекции выявлены у 6(20%) новорожденных  от матерей из II клинической группы. Максимальная частота абдоминального родоразрешения – у 8 (26,7%) из 11 (18,3%) беременных имела место среди пациенток I группы. Изучение системы гемостаза у беременных, переболевших ОРВИ до 16 недель гестации, свидетельствует о наличии гиперкоагуляции  у большинства (70%) обследованных; проведение комплексной терапии способствовало  достоверному повышению АЧТВ с 22,23± 1,32 до 28,33± 1,19 и с 23,13± 0,37 до 24,15± 0,21 в I и II группах соответственно на фоне снижения уровней фибриногена и протромбина, а также снижению с 70% до 13,3% числа  беременных с гиперкоагуляцией в этой группе. Интерфероновый статус у беременных основных групп характеризуется снижением способности лейкоцитов к продукции α- и γ-ИФН, а увеличение сывороточного ИФН соответствовало клиническим симптомам обострения БА после перенесенного ОРВИ. У матерей, родивших детей с врожденной инфекцией, уровень интерфероногенеза был достоверно ниже (способность лейкоцитов к продукции α-ИФН составила 32МЕ (24-64МЕ/мл), продукция α-ИФН не превышали 4МЕ (2-8 МЕ/мл) по сравнению с показателями матерей, родивших здоровых детей. 

Список литературы.

1. Башмакова М.А., Савичева А.М. Врожденные и перинатальные инфекции: проблемы и решения. Санкт-Петербург Журнал акушерства и женских болезней, ТОМ LIX ВЫПУСК 5/2010, стр 17-22. [M.A. Bashmakova, A.M. Savicheva. Vrozhdennye i perinatal'nye infekcii: problemy i resheniya. Sankt-Peterburg ZHurnal akusherstva i zhenskih boleznej, TOM LIX VYPUSK 5/2010, str 17-22]
2. Michelle Silasi , Ingrid Cardenas , Ja-Young Kwon , Karen Racicot, Paula Aldo , Gil Mor, Viral Infections During Pregnancy, American Journal of Reproductive Immunology (2015) doi:10.1111/aji.12355.
3. Адамян Л.В., Азнаурова Я.Б., Филлипов О.С. Восстановление репродуктивного здоровья женщин после перенесенной новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Некоторые аспекты. Проблемы репродукции 2020, Т. 26, №2, с. 6-17 [L.V. Adamyan, YA.B. Aznaurova, O.S. Fillipov.  Vosstanovlenie reproduktivnogo zdorov'ya zhenshchin posle perenesennoj novoj koronavirusnoj infekcii (COVID-19). Nekotorye aspekty. Problemy reprodukcii 2020, T. 26, №2, s. 6-17]
4. Pradip Dashraath , Jing Lin Jeslyn Wong , Mei Xian Karen Lim  Coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic and pregnancy Am J Obstet Gynecol  2020 Jun;222(6):521-531.   Doi: 10.1016/j.ajog.2020.03.021. 
5. Covid-19 and Pregnancy: An Overview Rev Bras Ginecol Obstet 2020; 42(07): 420-426 DOI: 10.1055/s-0040-1713408.
6. Sonja A Rasmussen , John C Smulian , John A Lednicky , Tony S Wen , Denise J Jamieson  Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and pregnancy: what obstetricians need to know Am J Obstet Gynecol 2020 May;222(5):415-426  doi: 10.1016/j.ajog.2020.02.017. Epub 2020 Feb 24.
7. Временные методические рекомендации медицинская реабилитация при новой коронавирусной инфекции (covid-19) Версия 2 (31.07.2020) Москва МЗ РФ [Vremennye metodicheskie rekomendacii medicinskaya reabilitaciya pri novoj koronavirusnoj infekcii (covid-19) Versiya 2 (31.07.2020) Moskva MZ RF.]
8. Michelle Silasi , Ingrid Cardenas, Ja-Young Kwon, Karen Racicot, Paula Aldo, Gil Mor  Viral infections during pregnancy Am J Reprod Immunol 2015 Mar;73(3):199-213. doi: 10.1111/aji.12355. Epub 2015 Jan 13.
9. Coulam C. Understanding The Immunobiology of Pregnancy and applying it to treatment of recurrent pregnancy loss. Early pregnancy // Biol Med., 2000; 4: 1: 19-29.
10. Kwon JY, Romero R, Mor G: New insights into the relationship between viral infection and pregnancy complications. Am J Reprod Immunol 2014; 71:387–90.
11. Cardenas I, Mor G, Aldo P, Lang SM, Stabach P, Sharp A, Romero R, Mazaki-Tovi S, Gervasi M, Means RE: Placental viral infection sensitizes to endotoxin-induced pre-term labor: a double hit hypothesis. Am J Reprod Immunol 2011; 65:110–117.
12. Mor G, Cardenas I: The immune system in pregnancy: a unique complexity. Am J Reprod Immunol 2010; 63:425–433.
13.  Cardenas I, Means RE, Aldo P, Koga K, Lang SM, Booth C, Manzur A, Oyarzun E, Romero R, Mor G: Viral infection of the placenta leads to fetal inflammation and sensitization to bacterial products predisposing to preterm labor. J Immunol 2010; 185:1248–1257.
14. Bousquet J., Schunemann H.J., Samolinski B. et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA): achievements in 10 years and future needs. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(5):1049–1062. DOI: 10.1016/j.jaci.2012.07.053.
15. Pali-Schöll I., Namazy J., Jensen-Jarolim E. Allergic diseases and asthma in pregnancy, a secondary publication. World Allergy Organ J. 2017;10(1):10. DOI: 1186/s40413-017-0141-8.
16. Ellegård E.K. The etiology and management of pregnancy rhinitis. Am J Respir Med. 2003;2(6):469–475. DOI: 10.1007/BF03256674.
17. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, GINA Updated 2020.(Electronic resource.) URL: https://ginasthma.org/gina-reports (access date: 04.03.2022).
18. Meltzer  E.O., Ratner  P.H., McGraw T. Oral Phenylephrine HCl for Nasal Congestion in Seasonal Allergic Rhinitis: A Randomized, Open-label, Placebocontrolled Study. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015;3:702. DOI: 10.1016/j.jaip.2015.05.
19. Simons F.E., Schatz M. Anaphylaxis during pregnancy. The Journal of allergy and clinical immunology. 2012;130(3):597–606. DOI: 10.1016/j.jaci.2012.06.035.
20. Bousquet J., Schünemann H.J., Togias A. et al. Next-generation Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma (ARIA) guidelines for allergic rhinitis based on Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) and real-world evidence. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(1):70–80. DOI: 10.1016/j.jaci.2019.06.049.
21. Bousquet J., van Cauwenberge P., Khaltaev N. et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol. 2001;108(5 Suppl):S147–334. DOI: 1067/mai.2001.118891.
22. Schatz M., Zeiger R.S. Diagnosis and management of rhinitis during pregnancy. Allergy Proc. 1988;9(5):545–554. DOI: 2500/108854188778965627.
23. Ellegård E., Hellgren M., Torén K., Karlsson G. The incidence of pregnancy rhinitis. Gynecol Obstet Invest. 2000;49(2):98–101. DOI: 10.1159/000010223.
24. Лопатин А.С. Диагностика и лечение ринита и риносинусита у беременных. Российский аллергологический журнал. 2006;1:12–18. [Lopatin A.S. Diagnosis and treatment of rhinitis and rhinosinusitis in pregnant women. Russian Journal of Allergy. 2006;1:12–18 (in Russ.)].
25. Ellegård E., Karlsson G. IgE-mediated reactions and hyperreactivity in pregnancy rhinitis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1999;125(10):1121–1125. DOI: 10.1001/archotol.125.10.1121.
26. Franklin K.A., Holmgren P.A., Jönsson F. et al. Snoring, pregnancy-induced hypertension, and growth retardation of the fetus. Chest. 2000;117(1):137–141. DOI: 10.1378/chest.117.1.137.
27. Ayrım A., Keskin E.A., Ozol D. et al. Influence of self-reported snoring and witnessed sleep apnea on gestational hypertension and fetal outcome in pregnancy. Arch Gynecol Obstet. 2011;283(2):195–199. DOI: 10.1007/s00404-009-1327-2.
28. Schatz M., Zeiger R.S., Falkoff R. et al. Asthma and allergic diseases during pregnancy. In: Adkinson N.F., Bochner B.S,. Busse W.W. et al., eds. Middleton’s allergy: Principles and practice, 7th ed. Mosby, St. Louis; 2009.
29. Cox L., Nelson H., Lockey R. et al. Allergen immunotherapy: a practice parameter third update. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(1 Suppl): S1–55. DOI:10.1016/j.jaci.2010.09.034.