Синтез четвертичных ариламмониевых солей салициловой кислоты

АННОТАЦИЯ

Синтезированы четвертичные аммониевые соли реакцией салициловой кислоты и анилина и с некоторыми замещенными анилинами. Изучено влияние природы растворителей на течение реакции, сравнены результаты реакции, полученные различными растворителями. Найдено, что реакция образования четвертичных аммониевых солей протекает N-протонированием ароматических аминов в присутствии полярных растворителей при комнатной температуре, а в неполярных растворителях – при нагревании. Найдены физические константы синтезированных солей, и строения подтверждены ИК-спектроскопическим методом.

ABSTRACT

In the reactions of salicylic acid with aniline and some substituted anilines, were synthesized quaternary aryl ammonium salts. The influence of the nature of the solvent on the reactions was studied, the results of reactions carried out in different solvents were compared. The research results showed that aromatic amines N-protonated form quaternary ammonium salts in organic polar solvents at room temperature and when heated in non-polar solvents. The structure of the synthesized salts was studied and confirmed using IR spectroscopy.

Ключевые слова: салициловая кислота, анилин, ароматические амины, соли четвертичного аммония, N-протонирование, органический растворитель.

Keywords: salicylic acid, aniline, aromatic amines, quaternary ammonium salts, N-protonation, organic solvent.

Известно, что взаимодействие карбоновой кислоты с аминами при высоких температурах в присутствии различных катализаторов приводит к образованию амидов кислоты [11; 6]. В литературе также подчеркнуто, что реакции синтеза амидов в присутствии карбоновой кислоты и аминов протекают с образованием четвертичных аммониевых солей [12; 7; 1]. Однако эти соли рассматривались как промежуточные продукты и не были выделены, а их структура и свойства не изучались. В последние годы были проведены исследования для изучения выделения, структуры и свойств этих солей, которые образуются в результате N-протонирования аминов. В частности, анализ молекул большинства солей с использованием рентгеноструктурного анализа представляет интерес для химиков [5; 2]. Также известно, что многие соли аммония используются в медицине, сельском хозяйстве и участвуют в физиологических процессах в организме [3; 9].

Многие органические соединения, проявляющие высокую биологическую активность, были синтезированы на основе салициловой кислоты и ее производных. Многие препараты на основе этих соединений в настоящее время используются в медицине, сельском хозяйстве и химической промышленности [4; 8; 10]. Синтезы на основе салициловой кислоты все еще актуальны сегодня.

Результаты и обсуждение

Синтез четвертичных аммониевых солей. Учитывая твердое агрегатное состояние салициловой кислоты и некоторых аминов, реакции проводили в присутствии растворителей. Для изучения влияния растворителя на N-протонирование ароматических аминов для экспериментов были выбраны два различных природных растворителя – этанол и толуол. Этанол является полярным органическим растворителем, в котором салициловая кислота и амины растворимы при комнатной температуре. Поэтому реакции в этаноле проводили при комнатной температуре при мольном соотношении реагентов 1:1.

В последующих экспериментах толуол использовался в качестве растворителя. Сначала салициловую кислоту и амины смешивали в толуоле в молярном соотношении 1:1. Внешних изменений не наблюдалось, поскольку реагенты были нерастворимы в толуоле. Затем реакционную смесь нагревали в течение 10 мин (без достижения температуры кипения толуола) до полного растворения и охлаждения веществ. Реакции протекают по следующей схеме:

R = H, 2-CH₃, 3-CH₃, 4-CH₃, 2-OCH₃, 3-OCH₃, 4-OCH₃, 2,5-CH₃.

В экспериментах, проводимых при комнатной температуре на этаноле, реакционную смесь оставляли в открытых стаканах на 2–4 дня. Когда этанол испаряется и смесь достигает определенной концентрации, образуются кристаллы соли. Соответствующие соли были синтезированы из реакций, проведенных в ацетоне в тех же условиях. В этом методе небольшое количество красновато-коричневых кристаллов образовалось на стенках сосуда в результате оставления реакционной смеси на открытом воздухе в течение нескольких дней. Реакционную смесь промывали в декане, очищали от примесей и отделяли белые кристаллы соли. Реакции с участием толуола проводились при нагревании, и по мере охлаждения реакционной смеси кристаллы соли осаждались и отфильтровывались.

Основываясь на этих методах, проводили реакции салициловой кислоты с анилином и некоторыми замещенными анилинами и синтезировали соли четвертичного ариламмония. Результаты эксперимента представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Продукты реакций салициловой кислоты с анилинами (растворитель – толуол, температура реакции – 90 °С, продолжительность – 10 мин)

В этих реакциях салициловой кислоты с ароматическими аминосоединениями скорость и выход продуктов зависят от силы кислоты и основания. Соответственно, выход всех реакций, проведенных в ходе экспериментов, был высоким (95–99 %), и результаты соответствовали теоретическим выходам.

Изучение строения синтезированных соединений. Структура молекулы синтезированных соединений была проанализирована с помощью ИК-спектроскопии.

Синтезированные соли являются продуктами N-протонирования аминов. Посмотрели на молекулы продукта, они содержат протонированный катион ⁺NH₃ и анион COO⁻, которые в ИК-области имеют специфическое поглощение и отличаются от областей поглощения групп в молекуле исходного вещества.

Следующие результаты наблюдались при сравнении ИК-спектров салициловой кислоты, аминов и солей, полученных в результате их реакций. Характерные колебания в ИК-спектре салициловой кислоты: ν = 1701 см⁻¹ карбонильная группа (C=O), ν = 3231 см⁻¹ ОН связанной с ароматическим кольцом, на водородной связи, ν = 3047–2853 см⁻¹, ОН в карбоксильной группе, на водородной связи. Характерные колебания в ИК-спектре аминов: ν = 3450–3200 см⁻¹ в диапазоне NH₂, δ = 1590–1620 см⁻¹ и δ = 750–890 см⁻¹ NH₂, δ = 1200–1300 см⁻¹ С-N есть колебания, характерные для групп (связи).

Характерные колебания в ИК-спектре продуктов реакции: ν_as = 2899–2559 см^{−1 +}NH₃, ν_s = 2116–2084 см^{−1 +}NH₃, δ = 1655–1606 см^{−1 +}NH₃, ν_as = 1605–1574 см⁻¹ COO⁻, ν_s = 1389–1383 см⁻¹ COO⁻, δ = 863–860 см⁻¹ COO⁻ групповых колебаний не наблюдалось. Результаты анализа показывают, что вместо колебаний, характерных для свободной группы NH₂ в молекуле ароматического амина, колебания, характерные для катиона протонированного ⁺NH₃ в молекуле соли, исчезают колебания, характерные для групп ОН и C=O в карбоксильной группе молекулы кислоты. Эти результаты показывают, что в реакциях амины N-протонируются за счет салициловой кислоты с образованием солей четвертичного аммония. На рисунке 1 показаны ИК-спектры исходных веществ и продукта реакции для сравнения.

Рисунок 1. ИК-спектры исходных веществ и продуктов реакции:

1 – анилин; 2 – салициловая кислота; 3 – фениламмоний-2-гидроксибензоат

Экспериментальная часть

ИК-спектры синтезированных соединений были получены в виде таблеток с бромидом калия в диапазоне 400–4000 см^–1 на спектрофотометре марки System-2000 FT-IR.

Фениламмоний-2-гидроксибензоат (3a). А) В стакане раствор 0,69 г (0,005 моль) салициловой кислоты в 7 мл этанола, раствор 0,465 г (0,005 моль) анилина в этаноле перемешивали и оставляли на открытом воздухе при комнатной температуре. После того как этанол испарился, оставшиеся кристаллы соли на дне сосуда были отделены, промыты в декане и высушены. Масса продукта – 1,0626 г (92 %). Температура плавления – 88 °C. ИК-спектры (см⁻¹): ν_as = 2879–2599 см⁻¹ (⁺NH₃), ν_s = 2090 см⁻¹ (⁺NH₃), δ = 1655 см⁻¹ (⁺NH₃), ν_as = 1601 см⁻¹ (COO⁻), ν_s = 1389 см⁻¹ (COO⁻), δ = 861 см⁻¹ (COO⁻).

В) 0,69 г (0,005 моль) салициловой кислоты, 0,465 г (0,005 моль) анилина добавляли в химический стакан и нагревали при 90 °C в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждали, полученные кристаллы соли отфильтровывали и сушили. Масса продукта – 1,12 г (97 %).

2’-Метилфениламмоний-2-гидроксибензоат (3b). Синтезированы по методике (В) из салициловой кислоты и о-толуидина. Выход – 98 %. Температура плавления – 103 °С. ИК-спектры (см⁻¹): ν_as = 2865–2599 см⁻¹ (⁺NH₃), ν_s = 2130 см⁻¹ (⁺NH₃), δ = 1627 см⁻¹ (⁺NH₃), ν_as = 1597 см⁻¹ (COO⁻), ν_s = 1383 см⁻¹ (COO⁻), δ = 861 см⁻¹ (COO⁻).

3’-Метилфениламмоний-2-гидроксибензоат (3c). Синтезированы по методике (В) из салициловой кислоты и м-толуидина. Выход – 96 %. Температура плавления – 81 °С. ИК-спектры (см⁻¹): ν_as = 2885–2643 см⁻¹ (⁺NH₃), ν_s = 2084 см⁻¹ (⁺NH₃), δ = 1606 см⁻¹ (⁺NH₃), ν_as = 1594 см⁻¹ (COO⁻), ν_s = 1385 см⁻¹ (COO⁻), δ = 861 см⁻¹ (COO⁻).

4’-Метилфениламмоний-2-гидроксибензоат (3d). Синтезированы по методике (В) из салициловой кислоты и п-толуидина. Выход – 99 %. Температура плавления – 78 °С. ИК-спектры (см⁻¹): ν_as = 2865–2585 см⁻¹ (⁺NH₃), ν_s = 2150 см⁻¹ (⁺NH₃), δ = 1633 см⁻¹ (⁺NH₃), ν_as = 1599 см⁻¹ (COO⁻), ν_s = 1389 см⁻¹ (COO⁻), δ = 862 см⁻¹ (COO⁻).

2’-Метоксифениламмоний-2-гидроксибензоат (3e). Синтезированы по методике (В) из салициловой кислоты и о-анизидина. Выход – 97 %. Температура плавления – 85 °С. ИК-спектры (см⁻¹): ν_as = 2841–2559 см⁻¹ (⁺NH₃), ν_s = 2116 см⁻¹ (⁺NH₃), δ = 1634 см⁻¹ (⁺NH₃), ν_as = 1605 см⁻¹ (COO⁻), ν_s = 1385 см⁻¹ (COO⁻), δ = 863 см⁻¹ (COO⁻).

3’-Метоксифениламмоний-2-гидроксибензоат (3f). Синтезированы по методике (В) из салициловой кислоты и м-анизидина. Выход – 95 %. Температура плавления – 72 °С. ИК-спектры (см⁻¹): ν_as = 2861–2543 см⁻¹ (⁺NH₃), ν_s = 2086 см⁻¹ (⁺NH₃), δ = 1633 см⁻¹ (⁺NH₃), ν_as = 1602 см⁻¹ (COO⁻), ν_s = 1381 см⁻¹ (COO⁻), δ = 861 см⁻¹ (COO⁻).

4’-Метоксифениламмоний-2-гидроксибензоат (3g). Синтезированы по методике (В) из салициловой кислоты и п-анизидина. Выход – 99 %. Температура плавления – 90 °С. ИК-спектры (см⁻¹): ν_as = 2899–2598 см⁻¹ (⁺NH₃), ν_s = 2100 см⁻¹ (⁺NH₃), δ = 1642 см⁻¹ (⁺NH₃), ν_as = 1603 см⁻¹ (COO⁻), ν_s = 1386 см⁻¹ (COO⁻), δ = 860 см⁻¹ (COO⁻).

2’,5’-Диметилфениламмоний-2-гидроксибензоат (3h). Синтезированы по методике (В) из салициловой кислоты и 2,5-ксилидина. Выход – 97 %. Температура плавления – 79 °С. ИК-спектры (см⁻¹): ν_as = 2861–2585 см⁻¹ (⁺NH₃), ν_s = 2090 см⁻¹ (⁺NH₃), δ = 1621 см⁻¹ (⁺NH₃), ν_as = 1574 см⁻¹ (COO⁻), ν_s = 1383 см⁻¹ (COO⁻), δ = 863 см⁻¹ (COO⁻).

Вывод. В результате экспериментов были получены четвертичные аммониевые соли салициловой кислоты с высокими выходами. Физические константы продуктов реакции были определены, а их структура была подтверждена методом ИК-спектроскопии. Было возможно получить амиды салициловой кислоты путем нагревания этих солей в органических растворителях в присутствии катализатора.

Список литературы:

1. Cheng L., Ge X., Huang L. Direct amidation of non-activated phenylacetic acid and benzylamine derivatives catalyzed by NiCl₂ // R. Soc. open sci. – 2018. – № 5.
2. Crystal and Molecular Structure of Three Organic Salts from Benzylamine and Acidic Components / S. Jin, D. Wang, H. Zhu, Y. Zhou [et al.] // J Chem Crystallogr. – 2014. – № 44. – Р. 6–14.
3. Design, synthesis, and herbicidal activity of novel quaternary ammonium salt derivatives / Q. Wu, Ch. Liu, J. Yang, A. Guan [et al.] // Pesticide Biochemistry and Physiology. – 2017. – № 143. – Р. 246–251.
4. Evaluation of physicochemical properties, skin permeation and accumulation profiles of salicylic acid amide prodrugs as sunscreen agent / Y.D. Yan [et al.] // International Journal of Pharmaceutics. – 2011. – № 419. – Р. 154–160.
5. Evaluation of Protic Ionic Liquids Based on Triethanolammonium and Tris(hydroxymethyl) methylammonium Salts as Buffers for 68Ga-Radiolabelling of PSMA-HBED-CC / D. Antuganov, V. Timofeev, K. Timofeeva, Y. Antuganova [et al.] // Medicinal Chemistry & Drug Discovery, Chemistry Select. – 2019. – № 4. – Р. 12524–12527.
6. Figueiredo R.M., Suppo J.S., Campagne J.M. Nonclassical Routes for Amide Bond Formation // American Chemical Society, Chemical Reviews.
7. Lamar A.A., Liebeskind L.S. Carboxyl activation via silylthioesterification: one-pot, two-step amidation of carboxylic acids catalyzed by non-metal ammonium salts // Tetrahedron Letters. – 2015. – № 56. – Р. 6034–6037.
8. Linear and branched alkyl-esters and amides of gallic acid and other (mono-, di- and tri-) hydroxy benzoyl derivatives as promising anti-HCV inhibitors / E.R. Buceta [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. – 2015. – № 92. – Р. 656–671.
9. PH-weighted molecular MRI in human traumatic brain injury (TBI) using amine proton chemical exchange saturation transfer echoplanar imaging (CEST EPI) / B.M. Ellingson [et al.] // Neuro Image: Clinical. – 2019. – № 22.
10. Synthesis, biological evaluation and 3D-QSAR studies of 3-keto salicylic acid chalcones and related amides as novel HIV-1 integrase inhibitors / H. Sharma, Sh. Patil, T.W. Sanchez, N. Neamati [et al.] // Bioorg. Med. Chem. – 2011. – № 19. – Р. 2030–2045.
11. Tamaddon F., Aboee F., Nasiri A. ZnO nanofluid as a structure base catalyst for chemoselective amidation of aliphatic carboxylic acids // Catalysis Communications. – 2011. – № 16. – Р. 194–197.
12. The Uncatalyzed Direct Amide Formation Reaction – Mechanism Studies and the Key Role of Carboxylic Acid H-Bonding / H. Charville, D.A. Jackson, G. Hodges, A. Whiting [et al.] // Europian Journal Organic Chemistry. – 2011. – Р. 5981–5990.