Изучение процесса нитрование 2-метоксикарбониламинохиназалин-4-он

АННОТАЦИЯ

Разработан метод анализа субстанции 6-нитро-2-метокси-карбониламинохиназалин-4-он. Выявлены основные факторы, влияющие на процесс получения фармакопейной субстанции препарата, проведена оптимизация процесса, составлена математическая модель, рассчитано регрессионное уравнение, найдены оптимальные параметры факторов.

ABSTRACT

The analyzing method of 6-nitro-2-methoxycarbonylaminoquinazalin-4-one substance has been developed. The main factors affecting to the obtaining process of the pharmacopoeia substance of the drug from technical raw materials are identified, the process is optimized, a mathematical model is compiled, a regression equation is calculated, and the optimal factor parameters are found.

Ключевые слова: нитрования,оптимизация, уголь активированный, фильтрация, 6-нитро-2-метоксикарбониламинохиназалин-4-он,субстанция, факторы, уравнение.

Keywords: nitration, optimization, activated charcoal, filtration, 2-metoxy-carbonylaminoquinazalin-4-one, substance,  factors, equation.

Введение. Известно значительное количество как природных, так и синтетическихпроизводных хиназолина, обладающих высокой биологической активностью [1-2]. Среди природных соединений, содержащих хиназолиновое гетероциклическое ядро, наиболее известным является пеганин (вазицин) – алкалоид, содержится в семенах гармалы (могильника). Его гидрохлорид применяется в качестве антихолинэстеразного средства при миопатии и миостении [3-4]. Ценным хиназолиновым алкалоидом является также фебрифугин, противомалярийное действие которого в 100 раз сильнее, чем у хинина. Применяемые в медицине синтетические производные хиназолина обладают высокой психотропной (метаквалон), диуретической (хинетазон), сердечно сосудистой (празозин) и противовирусной (хиназолиновые аналоги эфавиренца) активностью [5,1].

 6-Нитро-2-метоксикарбониламинохиназалин-4-он высокоэффективное средство борьбы с комплексом заболеваний хлопчатника гоммозом и корневой гнилью. Препарат прошел Государственные испытания по линии госкомиссии и разрешен к применение хлопководстве в борьбе с указанным заболеванием хлопчатника.

6-Нитро-2-метоксикарбониламинохиназалин-4-он получают в две стадии:

1. Синтез 6-нитро-2-метоксикарбониламинохиназалин-4-она конденсацией антраниловой кислотой, цианамида кальция и метилового эфира хлор уксусной кислоты.

Рисунок 1. Реакция получения 6-нитро-2-метоксикарбониламинохиназалин-4-она

2. Нитрование 6-нитро-2-метоксикарбониламинохиназалин-4-она

Рисунок 2. Реакция получения6-нитро-2-метоксикарбониламинохиназалин-4-она

Методика нитрования, очищенного 6-нитро-2-метокси-карбониламинохиназалин-4-он растворяют в 42 мл концентрированный серной кислоты и в охлажденный до 0⁰С раствор при перемешивании добавляют по каплям нитрующую смесь (2,5 мл дымящей азотной кислоты и 3,5 мл конц. серной кислоты). Перемешивают 0,5 час поддерживал температуру не выше 2 ⁰С, и затем ещё 1 час при комнатной температуре. Содержимое колбы выливают на лед выпавшие кристаллы отделяют, промывают тщательно водой, сушит, кристаллизуют из этанола. Получают 3,08 г (80%) 6-нитро-2-метоксикарбониламинохиназалин-4-он. Температура плавления 251-252⁰С.

Спектральные характеристики 6-нитро-2-метоксикарбонил-аминохиназалин-4-она и физико-химические константы предлагается внизу.

Таблица 1.

Некоторые физико-химические константы 6-нитро-2-метокси-карбониламинохиназалин-4-она

Показатели чистоты: R_f=0,54 (хлороформ – метанол, 6:1)

ИКспектр, см^-1: 1640, 1680 (C=N, C=O), 1730 (COOCH₃), 1350 (NO₂), 3400 (NH)

ПМРспектр, м.д, шкаласигма: 3,7 (3H-CH₃), 7,5-7,7 (1H-H₈), 8,3-8,5 (1H-H₇),8,8-8,9 (1H-H₅).

Для наработки 6-нитро-2-метоксикарбониламинохиназалин-4-он в больших количествах сначала в реакторе готовят нитрующую смесь, затем по порциями добавляют 2-метоксикарбониламинохиназалин-4-он т.е. порядок добавления реагентов отличается от приведенного примера.

Поэтому для разработки оптимальных условий нитрования 6-нитро-2-метоксикарбониламинохиназалин-4-он были поставлены опыты с варьированием соотношения азотной и серной кислот, температуры, продолжительности процесса. Порядка добавления реагентов и т.д.

Для качественной и количественной оценки влияния ряда факторов на исследуемую реакцию была создана математическая модель методом Бокса-Уилсона, с помощью которой определены оптимальные условия получения максимального выхода продукта [1, 7].

Исходя из результатов исследований были выбраны основные факторы, установлены уровни и интервалы варьирования, представленные в таблице 1.

Таблица 2.

Уровни факторов и интервалы варьирования

Х₁ – температура процесса, ⁰С;

Х₂ – продолжительность реакции, час;

Х₃ –количественное соотношение исходных веществ (моль). 2-метокси-карбониламинохиназалон-4:HNO₃:H₂SO₄;

Матрица планирования

Матрица планирования по проведенному полному факторному эксперименту и результаты опытов представлены в таблице 2.Опыты проводили в двукратной повторности.

Таблица 3.

Матрица планирования и результаты эксперимента

Экспериментальная часть

ИК- спектры сняли на спектрометре ИК-Фурье Система 2000 в таблетках KBr, ЯМР ¹Н –спектры – на приборе Unity-400+(рабочая частота 400 МГц, внутренный стандарт ТМС, шкала δ) растворитель CD₃COOD. Температура плавления синтезированного соединения определяли на нагревательном столике «BOETIUS» (Германия). Структура продукта подтверждена ИК, ЯМР ¹Н спектральными методами. Чистоту продукта и ход реакции контролировали методом ТСХ SilufolUV-254 в системе ацетон-бензол 3:2. R_f-0,53.

Методика синтеза 6-нитро-2-метоксикарбониламинохиназалин-4-он

Опыты проводились в трехгорлой колбе, снабженной механической мешалкой, обратным холодильником. Расчетное количество 6-нитро-2-метоксикарбониламинохиназалин-4-он растворяли в расчетное количество концентрированной серной кислоте и нагревали до 30⁰С в течение 1 часа. К раствору при интенсивном перемешивании добавляли по каплям нитрующую смесь (расчетное количество азотной кислоты и расчетное количество концентрированной серной кислоты). Реакционную смесь перемешивали еще1 час, поддерживая температуру не выше 30⁰С и затем ещё 1 час при комнатной температуре. При комнатной температуре перемешивания добавляли по каплям расчётное количество азотной кислоты в течении 1 час. Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 10 часов. Содержимое колбы выливали на лед, выпавшие кристаллы фильтровали, промывали водой и высушивали. Технический 6-нитро-2-метоксикарбониламинохиназалин-4-он перекристаллизовывали из этилового спирта с добавлением активированного угля. Получали 6-нитро-2-метоксикарбониламинохиназалон-4 с 87,4%-ным выходом. Аналогичным образом были проведены и другие опыты.

По данным эксперимента рассчитали математическую модель процесса, которая имеет следующий вид:

Y=75,17+8,84x₁+1,19x₂-0,54x₃

Результаты статистического анализа показали, что математическая модель адекватна и значимым коэффициентом является-b₁. 

Результаты и их обсуждение

Таблица 4.

Результаты статистического анализа

Однородность дисперсии проверяли по критерию Кохрена:

G_on ===0,32

G_on=0,32<0,68=G_табл

Дисперсии однородны.

Число степеней свободы вычисляли по формуле:

f = N – (K+1) = 8 – (3+1) = 4

Вычисляли среднюю дисперсию воспроизводимости:

S ² {y_i} =  =  =4,15

Вычисляли дисперсию адекватности:

 =  =  = 16,59

Адекватность уравнения была проверена по критерию Фишера:

F_on =  = = 4,02

F_табл = (3,8).

F_on= 4,02<3,8= F_табл

Вычисляла доверительный интервал по формуле:

 =  =  = 0,52

 =  = 0,72

Коэффициент Стьюдента:

t_табл = 2,306.

∆b_i = t ∙ S = 2,306 ∙ 0,72 = 1,66

Из сравнения доверительного интервала с коэффициентами регрессии уравнения следует, что на значение параметра оптимизации значимо влияет продолжительность реакции Х₁ = +8,84.

По количественному вкладу факторы располагаются в следующем порядке: Х₁ > Х₂ > Х₃.

Из коэффициентов регрессии уравнения после расчета доверительного интервала (b_i=1,66) установили, что к основному фактору, влияющему на процесс, относится температура реакции.

Крутое восхождение

С целью получения 6-нитро-2-метоксикарбониламинохиназалин-4-она из 2-метоксикарбониламинохиназалин-4-он с более высоким выходом, рассмотрели полученные резултаты и провели крутое восхождение по поверхности отклика. Фактор Х₁ закрепили на основном уровне, выбрали шаг, составили таблицу опытов.

В таблице 5 приведены составляющие градиенты, шаг и опыты крутого восхождения.

Таблица 5.

Результаты крутого восхождения

Таким образом, на основании проведенной оптимизации установлено, что основным фактором, влияющим на процесс нитрования 2-метоксикарбониламинохиназалин-4-он является температура 43⁰С и продолжительность реакции 4,0 ч. Отметим, что при более высокой температуре по данным ТСХ происходит образование значительного количества динитро-производного, в качестве побочного продукта реакции.

Выводы

Таким образом, разработан метод синтеза 6-нитро-2-метокси-карбониламинохиназалин-4-он.Методами ИК, ¹Н ЯМР спектроскопии изучена и установлена строения синтезированных соединений. Для качественного иколичественного анализа целевого продукта разработан метод ТСХ и спектрофотометрические методы анализа.

Изучено влияние основных факторов (соотношение исходных компонентов, температура и время проведения реакции), на процесс получения 6-нитро-2-метоксикарбониламинохиназалин-4-она.

Проведено крутое восхождение по поверхности отклика и найдены оптимальные условия процесса: температура 43⁰С, продолжительность реакции 4,0 ч, количественное соотношение исходных веществ 1:2:12.

Список литературы:

1. Адлер Ю.П, Маркова Е.В, Грановский Ю.В, Планирование эксперименте при поиске оптимальных условий. М.: Наука 1971. С. 282.
2. Глухова Е.Г.  Синтез и фармакологические свойства новых карбонильных производных 3(Н)-хиназолин-4-она: дис. канд. фарм. наук / Е.Г. Глухова. М. 2015. – С. 5.
3. Зиядуллаев М.Э., Каримов Р.К., Закирова Р.П., Абдуразаков А.Ш.. Синтез 3(Н)-хиназолин-4-она и его биологическая активность. Евразийский союз ученых (ЕСУ).68(11), 51-55, (2019), DOI: 10.31618/ESU.2413-9335.2019.2.68.
4. Зиядуллаев М.Э, Каримов Р.К, Зухурова Г.В, Абдуразаков А.Ш, Сагдуллаев Ш.Ш. Оптимизация процесса синтеза 6-нитро-3,4-дигидрохиназолин-4-она. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2020. Т. 63. Вып. 7. С. 48-53. DOI: 10.6060/ivkkt.20206307.6145.
5. Солодунова Е.А., Новиков М.С., Озеров А.А. Особенности синтеза 6-бром-2-метилхиназолин-4(3Н)–она. Волг. Науч. Мед. Ж.2015. № 3. С. 36-38.
6. Joshua T. Gavin, Joel K. Annor-Gyamfi and Richard A. Bunce. Quinazolin-4-(3H)-ones and 5,6-Dihydropyrimidin-4(3H)-ones from Aminoamides and Orthoesters. Molecules 2018, 23, 2925; doi: 10.3390/molecules23112925.
7. Xinyang Lv, Lan Yang, Zhijiang Fan, Xiaoping Bao. Synthesis and antimicrobial activities of novel quinazolin-4(3H)-one derivatives containing a 1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4] thiadiazole moiety. Journal of Saudi Chemical Society (2017), doi: http: // dx.doi.org/10.1016/j.jscs.2017.07.008