РАЗРАБОТКА ОПТИМАЛЬНОГО СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК ПРАМИПЕКСОЛА С ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

АННОТАЦИЯ

Существует ряд препратов на основе прамипексола в таблеточной форме. Количество прамипексола в минимальной дозировке в одной таблетке составляет 0,25% от общей массы, что тяжело обеспечить путем обычного смешивания с вспомогательными веществами. Установлено, что таблетирование влажной грануляцией, путем введения активного вещества в виде 1% водного раствора, улучшает однородность дозирования действующего вещества. Разработана новая технология получения таблеток прамипексол с высокими показателями однородности дозирования действующего вещества. Подобран оптимальный состав и проведен оценка качества полученных таблеток.

ABSTRACT

There are a number of pramipexole formulations available in tablet form. The amount of pramipexole in the minimum dosage in one tablet is 0.25% of the total weight, which is difficult to provide by its usual mixing with excipients. It has been found that tabletting by wet granulation, by introducing the active substance in the form of a 1% aqueous solution, improves the uniformity of the dosage of the active substance. A new technology has been developed for producing pramipexole tablets with high uniformity of dosage of the active substance. The optimal composition was selected and the quality of the obtained tablets was assessed.

Ключевые слова: болезнь Паркинсона, агонист дофаминовых рецепторов, прамипексол дигидрохлорид моногидрат, однородность дозирования, сухое смешивание, влажное гранулирование. 

Keywords: Parkinson's disease, dopamine receptor agonist, pramipexole dihydrochloride monohydrate, uniformity of dosage, dry mixing, wet granulation.

1. ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Паркинсона (БП) является одним из самых распространенных нейродегенеративных заболеваний, от которого нет полного излечения. Несмотря на это, современная медицина разработала ряд медикаментозных терапий, улучшающее состояние и смягчающий эффект нейродегенерации.

При этом в ряде научных исследований доказано [1, с.685-689, 2, с. 1317-1319, 3, с. 338-347], что при приеме лекарственных средств на основе агонистов дофаминовых рецепторов (АДР) замедляет проявление симптомов БП в сравнении с монотерпией, в котором лечение проходит исключительно с леводопой (прекурсор дофамина). Также доказано, что при длительном использовании леводопы снижается терапевтический эффект данного препарата и ухудшает состояние пациента.

Согласно исследованиям [4, с.1756-1760, 5, с. 41-47], более высокая эффективность АДР на ранней стадии БП, проявляется за счет более высокого на этом этапе заболевания уровня эндогенного дофамина, вероятно необходимый для оптимального действия АДР, а также высокой чувствительности постсинаптических D2-рецепторов.

Прамипексол – противопаркинсоническое средство, которое является агонистом дофамина, имеющую наибольшую селективность взаимодействия с D2 и D3 рецепторами. В фармации в качестве действующего вещества обычно используется соль прамипексола – прамипексол дигидрохлорид моногидрат (молекулярная формула C₁₀H₁₇N₃S · 2HCl · H₂O; относительная молекулярная масса 302,27), который представляет собой  белый или желтовато-белый кристаллический порошок без запаха. Растворимость прамипексола дигидрохлорид моногидрат в воде составляет более 20 мг / мл, а растворимость в буферной среде с рН от 2 до 7,4 обычно выше, чем 10 мг / мл, что обозначает высокую растворимость данной соли [6, с. 58-65]. 

Существует ряд препаратов на основе прамипексола в виде таблеток с минимальной дозой (0,25 мг) действующего вещества прамипексола дигидрохлорида моногидрата эквивалентная 0,18 мг прамипексола основания. Количество прамипексола в одной таблетке составляет 0,25% от общей массы, которое тяжело обеспечить путем обычного смешивания его с вспомогательными веществами.

2. ЦЕЛЬ И ЗАДАЧА ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью данного исследования является изыскание способов по обеспечению равномерного распределения действующего вещества в общей таблетированной массе. Поэтому задачей данного исследования является разработка оптимального состава и технологии получения таблеток прамипексола с высокой однородностью дозирования.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

При технологии сухого смешивания наблюдается увеличение предельно допустимой концентрации (ПДК) за счет распыления активного фармацевтического ингредиента, так как для обеспечения однородности дозирования необходимо на первом этапе измельчение действующего вещества, что отрицательно влияет на здоровье персонала и увеличит потерю дорогостоящих составляющих. Поэтому оптимальным решением для обеспечения однородности дозирования явилось использование метода влажного гранулирования путем введения активного вещества в виде 1% водного раствора, что исключает вышеуказанные недостатки.

На первом этапе исследования был проведен микроскопический анализ для изучения форм и размеров частиц субстанции прамипексол. Далее были подобраны различные составы и получены таблеточные массы методом влажного гранулирования. Полученные таблеточные массы определяли по следующим показателям согласно I части Государственной Фармакопеи РУз: фракционный состав (2.9.12), сыпучесть(2.9.16), угол естественного откоса (2.9.36), насыпная плотность(2.9.34), остаточная влажность(2.2.32) [7, с.1202].

Следующим этапом, после оценки полученной таблеточной массы, получили таблетки методом прессования и изучены их качественные показатели согласно ОФС. 1.4.1.0015.15 Государственной Фармакопеи РФ XIII: описание, средняя масса и отклонения от средней массы, растворимость, распадаемость, однородность дозирования и др [8].

Для проведения исследования были использованы следующие оборудавания: технические весы YP2001N (Китай), микроскоп Leica Icc 50, воронка с выходными отверстием - ОФС.1.4.2.0016.15 (Россия), секундомер - ГОСТ 23350-98 (Узбекистан), цилиндры объемом 50 и 250 мл -ГОСТ 1770-74 (Россия), Стамм транспортир (Россия), SF-1 влагомер (Китай), KZL-80 гранулятор (Китай), таблеточная машина ZP17E (Китай), HD-100 смеситель (Китай); прибор для определения распадаемости (Китай), прибор для определения растворимости таблеток RCZ-6C (Китай), прибор для изучения истираемости таблеток CJY-300D (Китай),  прибор для определения прочности на излом YPD-200C  (Китай), ультарзвуковая баня bransonic 5510E-MT (Германия), ШС-80-01 СПУ шкаф-термостат для сушки - ТУ-9452-010-00141798-2005 (Россия), магнитная мешалка RCT basic Kika Lab (Германия), аналитические весы FA1204B (Китай), рН метр PHSJ-3F (Китай), спектрофотометрUV7504 (Китай) и другие.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Форма и размер частиц субстанции имеет большое значение при выборе метода получения таблеток, так как влияет на технологические свойства порошка. Изучение форм и размеров частиц с помощью микроскопа Leica Icc 50 показало, что субстанция прамипексол состоит из анизометрических частиц призматической формы неравномерного размера.

Из литературных источников известно [9], что субстанции, содержащие частицы с призматическими формами имеют неплохие показатели прессуемости и высокую сыпучесть за счет гладкой поверхности кристаллов и их изометричности, что позволяет легко прессовать с вспомогательными веществами (рис.1).

Рисунок 1. Снимок частиц субстанции прамипексола с увеличением 10х10

Учитывая маленькую терапевтическую дозу прамипексола, подобрали семь разных составов для получения таблеток (табл. 1). Путем добавления наполнителей и связующих веществ, получили среднюю массу одной таблетки массой 100 мг. Каждый состав включил в себя нижеследующие вещества: прамипексол дигидрохлорид моногидрат (BP, Eur. Ph., USP), картофельный крахмала (ГОСТ Р 53876-2010), маннитол (BP, Eur. Ph., USP), микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) (ТУ 88.2-6:2000, ВР, Eur. Ph, СP) лактоза (ГОСТ 33567-2015, ВР, Eur. Ph, СP), сахароза (ГОСТ 33222-2015, ВР, Eur. Ph, СP), поливинилпирролидон (BP, Eur. Ph., USP), аэросил (BP, Eur. Ph., USP), кальция стеарат (ТУ 6-09-4233-76) в различных количественных соотношениях.

Таблица 1.

Прописи составов таблетках прамипексола

Фракционный состав определяли с помощью набора сит с диаметрами отверстий 500 мкм, 300 мкм, 200 мкм, 150 мкм, 100 мкм. Результаты исследования однородности дозирования представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Результаты исследования фракционного состава таблеточных масс

При изучении технологических показателей таблеточных масс было выявлено, что образец П-4 имеет высокие показатели угла естественного откоса и остаточной влажности, что влияет на дальнейшее качество таблеток и затруднит процесс их получения. Как видно из таблицы 3, все остальные образцы соответствуют ГФ РУз.

Таблица 3.

Результаты изучения технологических показателей таблеточных масс.

Согласно таблице 4, отклонения от средней массы анализируемых составов находились в допустимых пределах, за исключением состава П-4. При проведении определения распадаемости таблеток с составами П-1 и П-5 установлено, что время распады  более 15 минут. Таблетки с составами П-3 и П-7 не прошли тест на истираемость. Испытание на однородность дозирования проводили на образцах П-2 и П-6, результаты  представлены на пиктограммах, показанных на рисунках 2, 3.

Таблица 4.

Результаты анализа таблеток Прамипексола

Рисунок 2. Результаты исследования однородности дозирования таблеток по составу П-2

Рисунок 3. Результаты исследования однородности дозирования таблеток по составу П-6

Таблетки прамипексола, полученные по составу П-2, соответствовали требованиям нормативного документа по всем показателям качества и стабильности при хранении в течение 27 месяцев в естественных условиях.

Таким образом, исходя из вышепредставленных данных видно, что таблетки полученные по составу П-2 соответствуют ГФ РУз, ГФ XIII и имеет высокие показатели однородности дозирования.

5. ВЫВОДЫ

1. Из-за небольшой дозировки прамипексола (0,25 мг) установлено, что таблетирование влажной грануляцией, путем введения активного вещества в виде 1% водного раствора, улучшает однородность дозирования действующего вещества.
2. Разработан состав и технология получения таблеток прамипексола по 0,25 мг, который состоит из субстанции прамипексола дигидрохлорид моногидрат – 0,25мг (0,25%), картофельного крахмала - 52,25 мг (52,25%), маннитола  - 40,0 мг (40,0%), поливинилпирролидона– 6,0 мг (6,0%), аэросила - 0,5 мг (0,5%), кальция стеарата– 1,0 мг (1,0%).

Список литературы:

1. Brooks DJ. Dopamine agonists: their role in the treatment of Parkinson\'s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2000; 68: 685–9.
2. Constantinescu R, Romer M, McDermott MP et al. Impact of pramipexole on the onset of levodopa-related dyskinesias. MovDisord 2007; 22: 1317–9.
3. Hubble JP, Koller WC, Cutler NR et al. Pramipexole in patients with early Parkinson\'s disease. Clin Neuropharmacol 1995; 18: 338–47
4. Hauser RA, McDermott MP, Messing S et al. Factors associated with the development of motor fluctuations and dyskinesias in Parkinson disease. Arch Neurol 2006; 63: 1756–60.
5. Левин О.С. Лечение болезни Паркинсона на ранней стадии. В мире лекарств. 2001; 1: 41–7.
6. Corrigan M.H. Denahan A.Q., Wright C.E., Ragual R.J. Comparison of pramipexole, fuoxetini, and placebo in patients with major depression. // Depress. Anxiety -2000 – V. 11. – P. 58-65
7. Государственная фармакопея Республики Узбекистан. 1-е изд-е. Том 1. - Т. - 2020. -1202 с.
8. Государственная фармакопея Российской Федерации. 13-е изд-е. ОФС.1.4.1.0015.15 [Электронный ресурс]. Сайт о регистрации лекарственных средств в России. 2020 г.  URL: http://pharmacopoeia.ru/ofs-1-4-1-0015-15-tabletki/?amp.
9. Емшанова С.В. Промышленный контроль формы и размера частиц лекарственных субстанций. [Электронный ресурс]. Издательский дом “Медицинский бизнес”. URL: http://www.medbusiness.ru/365.php.