Значение генетических детерминант злокачественной гипертермии в фармакоанестезиологии

АННОТАЦИЯ

В данном обзоре литературы рассматриваются достижения в области генетики злокачественной гипертермии, новые технологии и подходы к ее диагностике и лечению, а также существующие ограничения генетического тестирования на злокачественную гипертермию. Также представлены данные о влиянии некоторых препаратов для анестезии как триггерных агентов, вызывающих гиперактивацию рианодинового рецептора скелетных мышц (RYR1). Рассматривается связь между RYR1 связанными расстройствами и злокачественной гипертермией.

ABSTRACT

This literature review examines advances in the genetics of malignant hyperthermia, new technologies and approaches to its diagnosis and treatment, as well as the existing limitations of genetic testing for malignant hyperthermia. It also presents data on the effect of some anaesthetic drugs as triggering agents that cause hyperactivation of the skeletal muscle ryanodine receptor (RYR1). The relationship between RYR1 related disorders and malignant hyperthermia is discussed.

Ключевые слова: злокачественная гипертермия, анестетики, рианодин.

Keywords: malignant hyperthermia, anesthetics, ryanodine.

Злокачественная гипертермия (ЗГ) – это фармакогенетическое заболевание скелетных мышц, вызываемое летучими анестетиками или сукцинилхолином. Это проявляется как потенциально смертельный гиперметаболический кризис, связанный с быстрым и неконтролируемым увеличением миоплазматического кальция (Са²⁺) в клетках скелетных мышц [1-3]. Достижения в анестезиологическом мониторинге и открытие терапевтической эффективности дантролена существенно снизили смертность и заболеваемость ЗГ [1, 5-7]. Однако за последнее десятилетие исследования показали доказательства того, что смертельные случаи, связанные с ЗГ, несмотря на лечение все еще имеют место.

Целью настоящего обзора явилась анализ научной литературы, посвящённой достижениям в фармакогенетике, диагностике, а также существующим ограничениям генетического тестирования злокачественной гипертермии.

Как известно, ингаляционные анестетики [8], деполяризующие миорелаксанты [5] или экстремальные физические нагрузки в жарких условиях вызывают массовое накопление кальция (Са²⁺) в миоплазме, что приводит к ускоренному метаболизму и сократительной активности скелетных мышц. Это гиперметаболическое состояние генерирует тепло и приводит к гипоксемии, метаболическому ацидозу, рабдомиолизу и быстрому повышению температуры тела, которое может быть фатальным [1, 7, 11-15], если не распознать и не начать лечение на ранней стадии [16-18]. Высвобождение Ca²⁺ в миоплазме происходит из-за деполяризации мембраны, которая вызывает конформационные изменения в кальциевых каналах L-типа (СaC-L), что приводит к активации каналов высвобождения Ca²⁺ из саркоплазматического ретикулума, точнее рианодинового рецептора 1-подтипа (RyR1) в скелетных мышцах. Это функциональное взаимодействие между дигидропиридоновыми рецепторами (DHPR) и RyR, которое преобразует электрический импульс в химическое вещество, обычно называют взаимодействием возбуждения-сокращения [19-21]. Несколько мутаций в гене RyR1 уже были идентифицированы и вовлечены в широкий спектр канальных  нарушений, и этот дефект в первую очередь ответственен за восприимчивость к ЗГ, однако могут быть задействованы и другие гены [8, 10]. Эта вариация генов, связанных с восприимчивостью к ЗГ, является основной причиной различных проявлений синдрома ЗГ [18].

Имеются четкие доказательства того, что люди, восприимчивые к ЗГ, имеют заболевание скелетных мышц, связанное с неконтролируемым высвобождением Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума. Были идентифицированы два гена, связанные с восприимчивостью к ЗГ, и по крайней мере, четыре гена находятся в процессе положительной идентификации [10]. Лица, восприимчивые к ЗГ, ненормально реагируют на воздействие ингаляционных анестетиков (галотан, энфлуран, изофлуран, десфлуран, севофлуран), деполяризующих миорелаксантов (например, сукцинилхолин) или чрезмерной физической активности в жаркой среде [5, 12, 22,]. Во время воздействия этих триггерных агентов происходит быстрый и устойчивый рост концентрации Са²⁺ в миоплазме из-за гиперактивации RyR1, что вызывает глубокое изменение гомеостаза Са²⁺ и характеризует гиперметаболическое состояние [23].

ЗГ был описан во всех этнических группах, и его восприимчивость проявляется одинаково у обоих полов, хотя судороги чаще встречаются у мужчин. Частота ЗГ во время анестезии у взрослых составляет 1:50000 и 1:15000 у педиатрических пациентов. Его истинную распространенность трудно определить, потому что у некоторых людей наблюдаются легкие реакции или их отсутствие, а также разная пенетрантность унаследованного признака [24]. Неполная пенетрантность указывает на то, что, хотя у человека есть генетическая мутация для восприимчивости к ЗГ, это не означает, что эта дисфункция будет выражаться во время первого или повторного воздействия триггерного агента.

Рианодиновые рецепторы (RyR) представляют собой катионные каналы с высокой проводимостью, которые высвобождают Ca²⁺ из внутриклеточных хранилищ, таких как эндо/саркоплазматический ретикулум. RyR широко распространены во всех типах клеток и участвуют во множестве клеточных процессов [1, 25]. Существуют три известные изоформы RYR у млекопитающих, которые были классифицированы в соответствии с первоначально идентифицированной тканью. RyR1 является доминирующей изоформой в скелетных мышцах, обычно называемой как скелетный рианодиновый рецептор, а RyR2 находится в сердечной мышце [1] и известен как рецептор сердечного рианодина, RyR3 экспрессируется на низких уровнях в некоторых тканях, но особенно связан с диафрагмой и мозгом [23, 26].

Имеются четкие доказательства того, что RyR взаимодействуют с дигидропиридоновыми рецепторами (DHPR) вблизи мембраны Т-канальца. Это функциональное взаимодействие между DHPR и RyR обычно называют взаимодействием возбуждения-сокращения, которое представляет собой преобразование электрического сигнала в химический сигнал, и эти рецепторы играют важную роль в этом процессе [21]. DHPR представляет собой канал Ca²⁺ L-типа, и α-субъединица этого канала является преобразователем, который действует как датчик напряжения и реагирует на изменения мембранного потенциала. Эта α-субъединица представляет собой область, в которой происходит связывание дигидропиридинов. Высвобождение Ca²⁺ с помощью RyR1 (преобладающая изоформа в скелетных мышцах) запускается конформационными изменениями в датчике напряжения DHPR при деполяризации Т-канальца и называется деполяризационно-индуцированным высвобождением Ca²⁺ [27].

В нормальных условиях уровень Ca²⁺ в миоплазме контролируется системой RyR1, DHPR и Ca²⁺-аденозинтрифосфатазы. При возникновение ЗГ наблюдается интенсивное изменение гомеостаза Ca²⁺, при котором гиперактивация RyR1 вызывает повышение цитоплазматической концентрации Ca²⁺, что приводит к устойчивой активации сокращения мышц [28]. Иногда первым признаком может быть наличие спазма жевательной мышцы. Этот сигнал рассматривается многими авторами как признак подозрения на синдром ЗГ [18]. Процесс сокращения мышц и реабсорбции избыточного Са²⁺ потребляет большое количество аденозинтрифосфата (АТФ) и вызывает чрезмерное нагревание (гипертермию), что является признаком болезни [28]. Истощение запасов АТФ приводит к разрушению мембраны скелетных мышц и утечке клеточных компонентов, включая калий, креатин, фосфат и миоглобин. Потеря калия мышечными клетками приводит к метаболическому ацидозу и сердечным аритмиям. Снижение концентрации АТФ вызывает мышечную ригидность, так как присутствие АТФ обычно требуется для расслабления мышц [28]. Возможное увеличение потребления кислорода за счет неконтролируемого гликолиза и аэробного метаболизма приводит к гипоксии клеток, прогрессирующему лактоацидозу и чрезмерному образованию углекислого газа [24].

Таким образом, наиболее частым начальным сигналом об острой злокачественной гипертермии является необъяснимое увеличение значения капнографии (EtCO₂), метода, который оценивает градиент CO₂ во время выдоха. Повышенное EtCO₂ связано с наличием тахикардии (из-за симпатической стимуляции ацидозом) [29].

Проявление ЗГ может быть сразу после воздействия триггерных агентов или даже через несколько часов после его прекращения [15, 18]. Без этого предварительного воздействия обычно невозможно идентифицировать восприимчивого пациента, что делает клинический диагноз очень трудным [2, 6, 10]. Между 12 и 24 часами после начала криза можно наблюдать пиковые уровни креатинкиназы (КФК) в плазме. Подтверждение восприимчивости будет зависеть от результатов теста на кофеин-галотановую контрактуру.

После демонстрации того, что в основе ЗГ лежит мутация в гене, кодирующем RyR1 в мышцах свиней, простой ДНК-тест на людях для ее диагностики увеличил ожидания. Однако эти ожидания еще не оправдались, поскольку в скелетных мышцах наблюдается множество изменений, которые могут быть причиной различных форм синдрома [25]. По данным Silva H.C. et all мутации генов, связанных с восприимчивостью ЗГ (MHS) соответствуют примерно 50% опрошенных семей. В других семьях вовлеченный ген все еще неизвестен [30]. Кроме того, несмотря на то, что мутация генов MHS1 является единственной прямой генетической причиной, дополнительное присутствие мутаций генов MHS3, MHS4 или MHS6 может увеличивать экспрессию фенотипа у некоторых людей [31]. Однако со временем будет доступен тест на точность, основанный на ДНК и применимый к большинству пациентов, и после выявления ЗГ все члены семьи могут быть проверены на эту конкретную мутацию при исследовании образца крови. В этом плане крупные международные усилия предпринимаются для выяснения молекулярно-генетической основы ЗГ [10, 29].

Таким образом, выяснение молекулярно-генетической основы ЗГ имеет перспективу проведения диагноза без необходимости биопсии в дополнение к полному пониманию этиологии заболевания. С развитием картирования генома человека появляется многообещающее будущее для характеристики новых мутаций, связанных с этим синдромом, и выявления генетической гетерогенности ЗГ, поскольку фенотипические вариации могут быть вызваны взаимодействиями нескольких генов, но еще неизвестных, таких как ген RYR1. В последние годы произошел крупный прорыв в понимании динамики высвобождения Ca²⁺ через RyR1 из нескольких белков, модулирующих этот рецептор. Следовательно, дальнейшие исследования этих многочисленных модулирующих белков представляют собой потенциальные терапевтические цели. Следовательно, исследования, связанные со свойствами RyR1, могут дать результаты, применимые в клинической практике, и таким образом, обеспечивают разработку новых терапевтических стратегий для лечения ЗГ.

Список литературы

1. Zhao P, Liu XM, Sun QC, Cui YF. Overactivation of the sodium-calcium exchanger and transient receptor potential in anesthesia-induced malignant hyperthermia. IUBMB Life. 2019 Dec;71(12):2048-2054. doi: 10.1002/iub.2138.
2. Шнайдер Н.А. Злокачественная гипертермия (синдром Икара): новый взгляд на старую проблему //Нервно-мышечные болезни.-2014.-№1.-С.21-29.
3. Kim KSM, Kriss RS, Tautz TJ. Malignant Hyperthermia: A Clinical Review. Adv Anesth. 2019 Dec;37:35-51. doi: 10.1016/j.aan.2019.08.003.
4. Ellinas H, Albrecht MA. Malignant Hyperthermia Update. Anesthesiol Clin. 2020 Mar;38(1):165-181. doi: 10.1016/j.anclin.2019.10.010.
5. Larach MG, Klumpner TT, Brandom BW, Vaughn MT et all. Multicenter Perioperative Outcomes Group. Succinylcholine Use and Dantrolene Availability for Malignant Hyperthermia Treatment: Database Analyses and Systematic Review. Anesthesiology. 2019 Jan;130(1):41-54. doi: 10.1097/ALN.0000000000002490.
6. Kazantseva AA, Lebedinskiĭ KM. [Modern diagnostic approaches to malignant hyperthermia susceptibility]. Anesteziol Reanimatol. 2014 Jul-Aug;59(4):64-8. Russian. doi: 10.18821/0201-7563-2014-59-4-64-68.
7. Magistris F, Gamble J. Malignant Hyperthermia in a Morbidly Obese Patient Depletes Community Dantrolene Resources: A Case Report. A A Case Rep. 2017 Nov 1;9(9):251-253. doi: 10.1213/XAA.0000000000000581.
8. Beam TA, Loudermilk EF, Kisor DF. Pharmacogenetics and pathophysiology of CACNA1S mutations in malignant hyperthermia. Physiol Genomics. 2017 Feb 1;49(2):81-87. doi: 10.1152/physiolgenomics.00126.2016.
9. Карамян Р. А. Злокачественная гипертермия //Медико-фармацевти-ческий журнал «Пульс», vol. 18, no. 1, 2016, pp. 157-161
10. Киреев С.С., Бериашвили О.С. Злокачественная гипертермия //Вестник новых медицинских технологий.-2018.-№2.-С.1-6.
11. Biesecker LG, Dirksen RT, Girard T, Hopkins PM et all. Genomic Screening for Malignant Hyperthermia Susceptibility. Anesthesiology. 2020 Dec 1;133(6):1277-1282. doi: 10.1097/ALN.0000000000003547.
12. Hopkins PM, Girard T, Dalay S, Jenkins B et all. Malignant hyperthermia 2020: Guideline from the Association of Anaesthetists. Anaesthesia. 2021 May;76(5):655-664. doi: 10.1111/anae.15317.
13. Jurkat-Rott K, Lehmann-Horn F. Muscle channelopathies and critical points in functional and genetic studies. J Clin Invest, 2005;115:2000- 2009.
14. Riazi S, Kraeva N, Hopkins PM. Malignant Hyperthermia in the Post-Genomics Era: New Perspectives on an Old Concept. Anesthesiology. 2018 Jan;128(1):168-180. doi: 10.1097/ALN.0000000000001878.
15. Kraeva N, Sapa A, Dowling JJ, Riazi S. Malignant hyperthermia susceptibility in patients with exertional rhabdomyolysis: a retrospective cohort study and updated systematic review. Can J Anaesth. 2017 Jul;64(7):736-743.
16. Тошбоев Ш.О., Мамадалиев Г.И., Абдуллаев Ж.Х. Влияние карбоксиперитонеума на температурный статус и постнаркозное восстановление детей при лапароскопических операциях // Universum: медицина и фармакология: электрон. научн. журн. 2021. 2(75). URL: https://7universum.com/ru/med/archive/item/11233 (дата обращения: 25.04.2021).
17. Glahn KPE, Bendixen D, Girard T, Hopkins PM et all. European Malignant Hyperthermia Group. Availability of dantrolene for the management of malignant hyperthermia crises: European Malignant Hyperthermia Group guidelines. Br J Anaesth. 2020 Aug;125(2):133-140. doi: 10.1016/j.bja.2020.04.089.
18. Pan T, Ji W, Nie M, Li Y. Clinical treatment of malignant hyperthermia in three cases. Exp Ther Med. 2016;12(5):2881-2884. doi:10.3892/etm.2016.3712.
19. Fill M, Copello JA. Ryanodine receptor calcium release channels. Physiol Rev, 2002;82:893-922.
20. Hopkins PM, Gupta PK, Bilmen JG. Malignant hyperthermia. Handb Clin Neurol. 2018;157:645-661. doi: 10.1016/B978-0-444-64074-1.00038-0.
21. Lawal TA, Todd JJ, Witherspoon JW, Bönnemann CG et all. Ryanodine receptor 1-related disorders: an historical perspective and proposal for a unified nomenclature. Skelet Muscle. 2020;10(1):32. doi: 10.1186/s13395-020-00243-4.
22. Ким Е. С., Горбачев В. И., Унжаков В. В. Злокачественная гипертермия: современные подходы к профилактике и лечению //Acta Biomedica Scientifica, vol. 2, no. 5-2 (117), 2017, pp. 154-158.
23. Knuiman GJ, Küsters B, Eshuis L, Snoeck M et all. The histopathological spectrum of malignant hyperthermia and rhabdomyolysis due to RYR1 mutations. J Neurol. 2019 Apr;266(4):876-887. doi: 10.1007/s00415-019-09209-z.
24. Litman RS, Rosenberg H Malignant Hyperthermia – Update on Susceptibility Testing. Am Med Assoc, 2005;293(23):2918- 2924.
25. Merritt A, Booms P, Shaw MA, Miller DM et all. Assessing the pathogenicity of RYR1 variants in malignant hyperthermia. Br J Anaesth. 2017 Apr 1;118(4):533-543. doi: 10.1093/bja/aex042.
26. Balshaw DM, Yamaguchi N, Meissner G. Modulation intracellular Calcium-release channels by calmodulin. J Memb Biol, 2002;185:1-8.
27. Murayama T, Kurebayashi N Two ryanodine receptor isoforms in nonmammalian vertebrate skeletal muscle: Possible roles in excitationecontraction coupling and other processes. Progress in Biophys. and Mol. Biol, 2010;1-10.
28. Paul-Pletzer K, Yamamoto T, Bhat MB et al. Identification of a dantroleno-binding sequence on the skeletal muscle ryanodine receptor. J Biol Chem, 2002;277:34918-34923.
29. Rosenberg H, Antognini JF, Muldoon S. Testing for malignant hyperthermia. Anesthesiol, 2002;96:232-237.
30. Silva HCA, Bahia VS, Oliveira RAA et al. Susceptibilidade à hipertermia maligna em três pacientes com síndrome maligna por neurolépticos. Arq Neuropsiquiatr, 2000;58(3-A):713-719.
31. Hernandez JF, Secrest JA, Hill L et al. Scientific advances in the genetic understanding and diagnosis of malignant hyperthermia. J PeriAnesth Nur, 2009;24(1):19-34.