ПАТОФИЗИОЛОГИЯ МИКРОЦИРКУЛЯТОРНЫХ ОТНОШЕНИЙ МАТЕРИ И ПЛОДА. КАК ПОМОЧЬ ДОГОВОРИТСЯ?

АННОТАЦИЯ

В статье представлены современные возможности диагностики нарушений микроциркуляции матки. Представлен комплекс фармакологической коррекции гипоксических изменений микроциркуляции и протекции прогестерона для оптимизации процессов прегравидарной подготовки. Представлены результаты применения L аргинина (Тивортин аспартат) и микронизированного прогестерона Инжеста в прегравидарной подготовки.

ABSTRACT

The study presents modern possibilities for diagnosing disorders of uterine microcirculation. A complex of pharmacological correction of hypoxic changes in microcirculation and progesterone protection to optimize the processes of prepartum preparation is presented. The results of the use of L arginine (Tivortin aspartate) and micronized progesterone Ingesta in preconception preparation are presented.

Ключевые слова: беременность, прегравидарная подготовка, микронизированный прогестерон, фетоплацентарная система.

Keywords: pregnancy, preconception preparation, micronized progesterone, fetoplacental system.

Отношения между матерью и ребенком закладываются за долго до их знакомства, предопределенные природой кровные узы закладываются в раннем периоде имплантации плодного яйца. Именно в этот период определяются дальнейшие перспективы течения самой беременности, родов и послеродового периода. Процессы нидации плодного яйца в децидуальный слой эндометрия сопровождаются внедрением бластоцисты в микроциркуляторное русло децидума стремясь к спиральным артериям, при этом изменяя фенотип своих рецепторов адгезии для слияния с эндотелием сосудов матери. В свою очередь опережая вторжение плодного яйца, сосуды эндометрия матери расширяются, образуя благоприятные условия, обеспечивающие потребности эмбриона. В течение первых недель гестации цитотрофобласт бесприпядственно образует систему коллатералей сосудов играя активную роль в процессе выживания. В дальнейшем вступают в силы местные условия-толщина эндометрия и обогощенность микроциркуляции, состоятельность эндотелия сосудов формирующегося плацентарного ложа. Факторы секретируемые децидуальными клетками регулируют инвазивные свойства цитотрофобласта, тем самым обеспечивая протекцию физиологического преобразования сосудов, тем не менее на клеточном уровне происходят процессы куда более агрессивные, в дальнейшем имеющие решающее значение в определение физиологического либо патологического течения гестации. В месте прикрепления эмбриона обязательно происходит универсальная реакция местного воспалительного процесса с выбросом комплекса иммунологических антител, развитием нарушения баланса прокоагулянтных и противокоагулянтных факторов, что ведет к образованию микротромбов в сосудах нового союза материнской микроциркуляции и трофобластом. Данные процессы осознания материнским организмом нововведений связанных с инвазией являются ключевым моментом дифференцировки в физиологический или патологический процесс. Эндотелий сосудов при физиологическом течение как правило обеспечивает антикоагулянтную и антитромботическую защиту, что позволяет сохранить беременность, иммунологические комплексы при нормальном течение беременности постепенно ослабляют интенсивность, проявляя терпимость к эмбриону, что является физиологической иммуносупрессией периода гестации. В случаях прогрессирования патологических реакций на внедрение эмбриона каскад реакций будет только нарастать с каждым днем приобретая характер неуправляемой агрессии организма. Иммуная система матери принимает вызов чужеродному агенту вторгшемуся на территорию иммунологического покоя – состав иммунокомпетентных клеток цитокины, интерлейкины, натуральные киллеры, факторы связывающие НЛА-Ж приобретает патологический характер приводящий к отторжению эмбриона, патологическая гиперкоагуляция тромбоз сосудов трофобласта не только способствует гибели эмбриона но также формирует патологические изменения в системе микроциркуляции матки, что представляет восходящий тип ишимизации мышечшых структур матки с потерей функциональности. Для физиологической имплантации одним из главных условий является поддержка прогестеронового фона что обеспечивает полноценный слой эндометрия обогащенный сосудами с устойчивым слоем эндотелиальных клеток. В связи с чем на сегодняшний день препаратом с доказанной эффективность является микронизированный прогестерон. В нашем исследовании представлена эффективность назначения препарата Инжеста. Инжеста являясь микронизированным прогестероном обладает дополнительно антиоксилитическим и токолитическим эффектом. Токолитическим эффект обеспечивает устранение патологических спазмом на уровне утеромиоцитов тем самым предотвращая ишимизацию мышечных структур матки.  Малочисленны и противоречивы сведения по микроциркуляторному руслу органа, тогда как именно микроциркуляторное русло реализует важнейшую функцию кровеносной системы – доставку к тканям питательных веществ и разгрузку их от метаболитов. Основным звеном во внутриорганном перераспределении потоков крови и создании необходимых условий для взаимоотношений между кровью и тканью служит МЦР. В функциональном отношении в матке можно выделить три взаимосвязанных звена системы микроциркуляции: 1) притока и распределения крови
(артериолы и прекапилляры); 2) обмена (капилляры); 3) дренажнодепонирующее звено (посткапилляры, венулы). Безусловно, центральное место в этой системе занимают капилляры, которые осуществляют все сложнейшие и тончайшие процессы обмена веществ между кровью и тканью [4, 8]. Структурная организация внутриорганной кровеносной сети матки исследована нами с использованием методов биомикроскопии, а также на срезах после окраски их гематоксилинэозином. В прекапиллярных артериолах (прекапилляры, терминальные артериолы, метартериолы) имеются гладкомышечные клетки, которые либо контактируют между собой – обычно в проксимальных сегментах сосуда, либо, чаще в дистальных его сегментах, находятся на некотором расстоянии друг от друга.

Для матки характерен сетевой тип строения МЦР. Обычно он сопутствует только тем органам, чья работа отличается резкими колебаниями функциональной нагрузки. К таким органам в полной мере можно отнести и матку, деятельность которой тесно связана с уровнем овариальных гормонов в крови, значительно меняющимся в процессе полового цикла, резко усиливающимся во время беременности и родов [5, 7]. Сетевой тип строения кровеносного русла матки способствует поддержанию адекватной микроциркуляции в различных условиях жизнедеятельности. Более того, органоспецифические признаки кровообращения матки (асинхронность кровотока в сосудах, сложный вазомотивный характер гемодинамики, постоянные изменения числа функционирующих капилляров) также могут быть реализованы лишь при сетевом типе МЦР. Для создания оптимального взаимодействия между кровью и рабочими элементами органа необходимо, чтобы в гемодинамическом отношении система микроциркуляции отвечала определенным требованиям. Во-первых, обладала механизмами для создания равных возможностей функционирования многочисленным капиллярам. Во-вторых, могла реализовать высокую надежность микроциркуляции особенно на уровне капиллярного звена. В третьих, могла обеспечить высокоэффективный обмен веществ между кровью и тканью в различных условиях жизнедеятельности. В четвертых, имела приспособительные механизмы для быстрых изменений кровотока в отдельных участках органа. Что абсолютно невозможно без определенных условий.

Изучение газообразных посредников – оксида азота (NO), монооксида углерода (CO) и сероводорода  (H₂S) – в генеративных и сосудистых компонентах женской половой системы началось сравнительно недавно. Но уже первые работы позволили рассматривать эти сигнальные молекулы в качестве важных регуляторных механизмов в женской репродуктивной системе [3, 6, 8]. Первым газотрансмиттером, идентифицированным в женских половых органах, был оксид азота, который считается одной из наиболее важных сигнальных молекул, участвующих во множестве физиологических и патологических процессов в репродуктивной системе. Вазоцептивная функция этого газа изучена лучше других газотрансмиттеров. Установлено, что он участвует в регуляции таких сложных процессов, как вазодилатация, агрегация тромбоцитов, проницаемость капилляров [4, 6, 10]. Оксид азота препятствует адгезии циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию, тормозит клеточную пролиферацию, задерживая образование неоинтимы и утолщение сосудистой стенки, за счет чего оказывает антиатеросклеротическое действие снижает риск повышенной ломкости сосудистой стенки.

В репродуктивных органах у женщин выделены все три изоформы NOS, однако в большинстве структур оксид азота синтезируется при помощи eNOS. Наличие eNOS установлено в миометрии, где оксид азота контролирует тонус матки во время беременности и родов. Предполагается, что в матке eNOS опосредует действие рецепторов эстрадиола и прогестерона. Оксид азота играет роль основного вазодилататора, препятствующего тоническому сокращению приносящих сосудов матки. Его эффекты зависят от концентрации и места образования, степени диффузии через сосудистую стенку, способности взаимодействовать с кислородными радикалами и т.д. В артериях определяются два уровня секреции этого газа: базальный, когда в нормально функционирующем эндотелии постоянно высвобождается небольшое количество оксида азота для поддержания кровеносных сосудов в состоянии некоторой дилатации и обеспечения неадгезивности эндотелия. Действует оксид азота очень быстро. Образование циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) происходит через 5 с, а начало расслабления гладких мышц – через 10 с, но NO химически нестабилен. В сосудистом эндотелии он представляет собой короткоживущий (не более 1 с) вазоактивный субстрат, который играет ключевую роль в эндотелийзависимой релаксации, снижении миграции и пролиферации гладкомышечных клеток, ингибировании адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию и окислении липопротеинов низкой плотности [3, 5]. Есть основания полагать, что регуляция тонуса сосудов осуществляется в тесном взаимодействии всех трех рассмотренных выше газотрансмиттеров, которые могут модулировать активность друг друга. Молекулы СО и NO имеют несомненное функциональное сходство, хотя вазомоторный эффект СО слабее, чем NO и Н₂S. СО продуцирующие ферменты, так же как еNOS, локализованы в эндотелии артериальных сосудов матки и через него способны влиять на сократительные клетки артерий. Монооксид углерода и оксид азота активируют растворимую гуанилатциклазу, что ведет к многократному увеличению концентрации цГМФ, хотя эта способность у СО почти в 30 раз ниже, чем у NO.

Несмотря на то, что физиологическое значение и механизмы вазомоторного действия газотрансмиттеров во многом близки, их нельзя назвать полными синергистами, так как в ряде случаев они подавляют активность друг друга, а их эффекты на одни и те же тканевые мишени нередко различаются.

В заключение можно сказать, что приведенные материалы, с одной стороны, подчеркивают значимость NO, СО и H₂S в регуляции сократимости гладких мышц сосудов и проницаемости капилляров, с другой – указывают на необходимость комплексного подхода к изучению этой проблемы. Повидимому, приспособление МЦР матки к постоянно меняющимся условиям работы органа обеспечивается регуляторными механизмами, действующими опосредованно, путем изменения просвета приносящих и выносящих сосудов, или непосредственно через структурные элементы стенки сосудов, преимущественно эндотелий, в реализации функций которого немаловажная роль принадлежит газотрансмиттерам.

Учитывая высокое значение изменений микроциркуляторного обеспечения матки во время беременности, влияния МЦК в обеспеченности миометрия нами предложена методика прегравидарной подготовки с целью реабиллитации органа и адекватной реакции на предстоящую гестацию.

В исследование вошли 82 пациентки с невынашиванием беременности контрольную группу составили 50 здоровых женщин. Все пациентки были сопоставимы по возрасту, средний возраст составил 25±1,5 лет.

В основной группе за 3-5 месяцев до предстоящей беременности была начата комплексная терапия включавшая назначение микронизированного прогестерона Инжеста в дозировке 100 мг один раз в день с 16 по 26 день менструального цикла. В качестве цитопротектора, с выраженным антигипоксическим эффектом нами назначался Тивортин вне зависимости от менструального цикла начальная дозировка 100 мл в/в капельно в течении 10 дней с дальнейшем пероральным применением по 10 мл х 2 раза в день во время еды. Длительность приема препаратов составляла 3-5 месяцев.

Во время приема комплекса прегравидарной подготовки никаких побочных явлений, неудобств приема препаратов со стороны пациентов выявлено небыло. По результатам назначения у 66 пациенток основной группы беременность наступила на 3 месяце прегравидарной подготовки, у остальных 16 пациенток беременность наступила на 5 курсе прегравидарной подготовки. Следует отметить, что после наступления беременности, нами рекомендовано продолжение приема прогестерона и Тивортина до срока 12 недель гестации.

Как показало исследование, у 47 пациенток основной группы беременность протекала без осложнений и роды произошли в доношенном сроке, у 35 пациенток отмечались признаки угрозы прерывания беременности в различные сроки, что потребовало назначения дополнительных доз прогестерона Инжеста 200 мг х 2 раза в день, и повторного назначения Тивортин по предложеной схеме. Все пациентки основной группы были родорарешены в срок.

Всем беременным проводилось клиническое и лабораторно-диагностическое обследование (общий и биохимический анализы крови, коагулограмма, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, Зимницкому, проба Реберга, электрокардиограмма). Исследования фетоплацентарной системы проводились в I (12— 14 недель), во II (22—24 недели) и в III (35—36 недель) триместрах беременности на аппарате «Aloka SSD — 3500» (Япония), снабженном допплеровским блоком пульсирующей волны. Функциональное состояние микроциркуляции изучали в ходе допплеровского исследования. Лазерную допплеровскую флоуметрию (ЛДФ) проводили на лазерном анализаторе капиллярного кровотока с компьютерной обработкой данных «ЛАКК-02» с использованием базового светового зонда для чрескожных исследований. Зонд размещался на наружной поверхности левого предплечья (зона сердца Захарьина-Геда). Обследование беременных проводилось в помещении с равномерным, неярким освещением в состоянии полного физического и психического покоя после предварительной адаптации к температуре 22—24 °С. Для устранения синдрома аортокавальной компрессии исследование выполнялось в положении лежа на спине с наклоном туловища в левую сторону на 15—20° после 5—10 минут стабилизации гемодинамики. Регистрацию параметров осуществляли в течение 3 минут с оптимальным для измерения усилением — 1. Тестируемый объект ткани кожи включал восходящую из глубины дермы артериолу, множество капилляров и нисходящую венулу. Для уточнения исходного состояния системной микроциркуляции выполнялась окклюзионная проба, отражающая резервные возможности микроциркуляторного русла. В основе пробы лежит измерение способности сосудистой стенки возвращаться к первоначальной форме и функции после прекращения действия внешней сжимающей силы. Определяли следующие показатели микроциркуляции: ПМ — показатель микроциркуляции, пф. ед.; ПМоккл — показатель микроциркуляции в процессе окклюзии (так называемый уровень «биологического нуля», кровоток в отсутствии артериального притока); ПМмакс — показатель микроциркуляции в процессе развития постокклюзионной гиперемии; РКК — резерв капиллярного кровотока (%), а также доли отдельных компонентов спектра: амплитуду эндотелиальных колебаний (Аэ) частотой 0,0095—0,02 Гц, обусловленных функционированием эндотелия, выбросом вазодилататора NO; амплитуду нейрогенных колебаний (Ан) частотой 0,02—0,05 Гц, определяющихся симпатическими адренергическими влияниями на гладкие мышцы артериол и артериоловенулярных анастомозов; амплитуду миогенных колебаний (Ам); амплитуду дыхательных колебаний (Ад); амплитуду сердечных колебаний (Ас); нейрогенный тонус (НТ), миогенный тонус (МТ); показатель шунтирования (ПШ). Вычисляли отношение активных и пассивных колебаний (индекс эффективности микроциркуляции, у.е.), характеризующее вазорегуляцию.

Анализируя данные исходных записей ЛДФ-граммы и показатели окклюзионной пробы, оценивали тип микроциркуляции, являющийся комплексным показателем для итоговой оценки микроциркуляторных нарушений у беременных риска развития. Типы микроциркуляции подразделялись на следующие: нормоциркуляторный, гиперемический, спастический. Критерием для данного подразделения на типы служило состояние показателя микроциркуляции (ПМ) в покое и резерва капиллярного кровотока (РКК) в окклюзионной пробе: для нормоциркуляторного — ПМ равен 2,6—3,1 пф. ед., РКК — 200—300%; для гиперемического — ПМ выше 3,1 пф. ед., РКК ниже 200%; при спастическом — ПМ менее 2,6 пф. ед., РКК более 300%. Результаты исследования и их обсуждение. Показатели микроциркуляции кожи на предплечьях по данным ЛДФ представлены в табл. 1. Как видно из табл. 1, амплитуда сердечных колебаний, обусловленная изменениями скорости движения эритроцитов в микрососудах, вызываемыми перепадами систолического и диастолического давления; амплитуда дыхательных колебаний, обусловленная распространением в микрососуды волн перепадов давления в венулярной области микроциркуляции, связанных с динамикой венозного давления при экскурсии грудной клетки, изменением давления в плевральной полости в разные фазы дыхания; а также миогенный тонус были достоверно выше в группе женщин риска по сравнению с контролем.

Таблица 1.

Показатели ЛДФ кожи предплечий у беременных высокого риска развития гестоза и пациенток контрольной группы в первом триместре беременности

Исследуемые группы женщин Примечание: * — коэффициент достоверности разности результатов основной и контрольной групп (р < 0,001).

Разнонаправленные изменения показателей ЛДФ у наших пациенток позволили разделить их по типу микроциркуляции на три группы у женщин получавших комплекс прегравидарной подготовки   нормоциркуляторный тип микроциркуляции имел место в 72,0% случаев, гиперемический — в 28%, тогда как в группе сравнения нормоциркуляторный тип имел место в 65,5%, гиперемический в 12%, в 22,5% выявлен спастический тип микроциркуляции, что расценивается как риск формирования фетоплацентарной недостаточности. На начальном этапе формирования у женщин с высокими резервными возможностями уменьшение сопротивления в микрососудистом русле и уменьшение давления на капиллярную стенку возможно за счет открытия нефункционирующих капилляров, что отражается в появлении гиперемического типа микроциркуляции при ЛДФ. Появление спастического типа говорит о таких патологических изменениях, как: эндотелиоз сосудов, преобладание вазоконстрикторных влияний над вазодилатирующими и гипоксия тканей. При допплеровском исследовании маточно-плацентарной гемодинамики у беременных риска возникновения было установлено, что в маточных артериях у 16 (14,5%) пациенток имело место снижение диастолического компонента кровотока, отмечавшееся повышением сосудистой резистентности. Это расценивалось нами как ранний признак нарушений кровообращения в системе мать — плацента. Двустороннего нарушения кровотока в маточных артериях диагностировано не было.

Таким образом проведенное исследование позволяет сделать вывод о целесообразности реабилитационной терапии микроциркуляции матки в прегравидарный период, за 3-5 месяцев до наступления беременности. Микронизированный прогестерон Инжеста позволит оптимизировать состояние эндометрия, нормальную имплантацию и развитие плодного яйца, снизить риск повторной потери беременности, Тивортин в свою очередь обладая мембраностабилизирующим, антигипоксическим эффектом способствует адекватному обеспечению микроциркуляторного русла эндо и миометрия, что способствует оксигенации гладкой мускулатуры матки и нормализует контрактильную функцию мышечного аппарата во время родов и опритимзирует инволютивные процессы миометрия в послеродовом периоде. Общий потенциал применения комплекса терапии реабиллитации матки еще в прегравидарном периоде позволит знаительно снизить показатели преждевременных родов и послеродовых кровотечений.

В заключение можно сказать, что приведенные материалы, с одной стороны, подчеркивают значимость NO, СО и H₂S в регуляции сократимости гладких мышц сосудов и проницаемости капилляров, с другой – указывают на необходимость комплексного подхода к изучению этой проблемы. По‑видимому, приспособление МЦР матки к постоянно меняющимся условиям работы органа обеспечивается регуляторными механизмами, действующими опосредованно, путем изменения просвета приносящих и выносящих сосудов, или непосредственно через структурные эле‑ менты стенки сосудов, преимущественно эндотелий, в реализации функций которого немаловажная роль принадлежит газотрансмиттерам.

Список литературы:

1. Афанасьев А.А., Черток В.М. Использование автоматизиро‑ ванной системы анализа изображений ALLEGRO‑MC для количественной биомикроскопии микроциркуляторного ру‑ сла // Тихоокеанский медицинский журнал. 2004. № 2. С. 82–86. Afanasiev A.A., Chertok V.M. Application of automated system of image analysis AllegroMC for quantitative biomicroscopy of micro‑ circulatory channel // Pacific Medical Journal. 2004. No. 2. P. 82–86.
2. Гецова В.М. Проницаемость барьеров матки и плаценты для серотонина и флуоресцина натрия: автореф. дис. … д‑ра биол. наук. М., 1972. 19 с.
3. Гусакова С.В., Ковалев И.В., Смаглий Л.В. [и др.]. Газовая сигнализация в клетках млекопитающих // Успехи физио‑ логических наук. 2015. Т. 46, № 4. С. 53–73.
4. Козлов В.И. Капилляроскопия в клинической практике. М.: Практическая медицина, 2015. 232 с.
5. Коков Л.С., Ситкин И.И., Самойлова Т.Е. Артериальное кровоснабжение матки и ее придатков в норме, в различ‑ ные возрастные периоды и при патологических состояниях применительно к эндоваскулярной окклюзии маточной артерии // Гинекология. 2004.Т. 6, № 5. С. 259–262.
6. Tropea T., De Francesco E.M., Rigiracciolo D. [et al.]. Pregnancy Augments G Protein Estrogen Receptor (GPER) Induced Va‑ sodilation in Rat Uterine Arteries via the Nitric Oxide ‑ cGMP Signaling Pathway // PLoS One. 2015. Vol. 10, No. 11. Р. e0141997.
7. Väisänen‑Tommiska M., Butzow R., Ylikorkala O., Mikkola T.S. Mifepristone‑induced nitric oxide release and expression of nitric oxide synthases in the human cervix during early pregnancy // Hum. Reprod. 2006. Vol. 21, No. 8. Р. 2180–2184.
8. Wang H., Wang A.X., Aylor K. [et al.]. Nitric oxide directly pro‑ motes vascular endothelial insulin transport // Diabetes. 2013. Vol. 62, No. 12. P. 4030–4042.
9. Woidacki K., Jensen F., Zenclussen A.C. Mast cells as novel mediators of reproductive processes // Front. Immunol. 2013. Vol. 4. Р. 29–36.