ОРИ ВО ВРЕМЯ ГЕСТАЦИИ У ПАЦИЕНТОК, ПЕРЕНЕСШИХ COVID-19 ДО НАСТУПЛЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И В РАННИЕ СРОКИ ГЕСТАЦИИ: СОСТОЯНИЕ МУКОЗАЛЬНОГО И ПРОТИВОИНФЕКЦИОННОГО ИММУНИТЕТА

АННОТАЦИЯ

ОРИ составляют до 80% всей инфекционной патологии. Следует также отметить, что среди инфекционных заболеваний при беременности респираторные инфекции занимают одно из первых мест по частоте случаев и не последнее место по числу осложнений и летальных исходов. В настоящее время большинство специалистов-перинатологов рассматривают внутриутробное инфицирование вирусами респираторной группы в качестве одной из важных причин осложнений беременности (субкомпенсированные и декомпенсированные формы хронической фетоплацентарной недостаточности, преждевременные роды) и неблагоприятных исходов для плода (синдром задержки развития плода, гипоксические поражения центральной нервной системы, инфекции перинатального периода, морфофункциональная незрелость).

ABSTRACT

ARIs account for up to 80% of all infectious pathologies. It should also be noted that among infectious diseases during pregnancy, respiratory infections occupy one of the first places in terms of frequency of cases and not the last place in terms of the number of complications and deaths. Currently, most perinatologist specialists consider intrauterine infection with respiratory viruses as one of the important causes of pregnancy complications (subcompensated and decompensated forms of chronic fetoplacental insufficiency, premature birth) and adverse outcomes for the fetus (fetal growth restriction syndrome, hypoxic lesions of the central nervous system, infections of the perinatal period, morphofunctional immaturity).

Ключевые слова: беременность, роды, новая коронавирусная инфекция, мукозальный иммунитет, ОРИ.

Keywords: pregnancy, childbirth, new coronavirus infection, mucosal immunity, ARI.

Введение

Острые респираторные инфекции (ОРИ) занимают одно из первых мест по числу осложнений и летальных исходов среди инфекционных заболеваний при беременности, а внутриутробное инфицирование вирусами респираторной группы рассматривают в качестве одной из основных причин осложнений беременности и неблагоприятных исходов для плода. В генезе респираторных вирусных инфекций у беременных большое значение имеет фактор иммуносупрессии, с риском присоединения бактериальных осложнений. Особая роль отводится исследованию мукозального иммунитета [1,2,3,4], учитывая, что вирус SARS-CoV-2 способен поражать эпителиальные клетки защитного слизистого барьера, содержащие большую часть клеток иммунной системы [5,6], включая секреторный иммуноглобулин А (sIgA) [7,8]. Защитная функция sIgA заключается в способности блокировать патогены, препятствуя адгезии чужеродных агентов и предотвращая опосредованные воспалительные эффекты комплемента. Таким образом, sIgA является одной из первых линий защиты слизистых от негативного влияния окружающей среды [9,10,11]. Установлено, что SARS-CoV-2 ингибирует индукцию интерферонов, однако при экзогенной интерфероновой стимуляции in vitro отмечается выраженная чувствительность[12,13].  Клиническая эффективность местного применения препаратов на основе интерферона альфа-2b (IFNα-2b) в активации факторов защиты слизистых оболочек широко известна [13,14,15]. Следовательно, перспективным и важным направлением исследований является изучение состояния и реагирования защитных иммунных механизмов в постковидном периоде, включая возможность профилактического использования препарата IFNα-2b и его влияния на мукозальный иммунитет, что и определило актуальность проведенной работы.

Цель исследования: является изучение механизмов иммунной защиты слизистых оболочек дыхательных путей у беременных, перенесших Covid-19, для ранней диагностики нарушений и разработки подходов к их коррекции.

Материал и методы исследования

Изучены течение беременности, родов и перинатальные исходы у 60 женщин, перенесших COVID–19 на этапе планирования и в I-II триместрах настоящей беременности, и 60 беременных контрольной группы, родоразрешенных в условиях ГБУЗ МО МОНИИАГ. В зависимости от срока перенесенной НКИ пациентки 1-й группы были разделены на 3 равнозначные группы по 20 человек: 1а  группу составили беременные, перенесшие НКИ в I триместре гестации, 1б  группу - перенесшие НКИ в II триместре гестации, 1в- группу - перенесшие НКИ на этапе планирования беременности, но не позднее 9 месяцев до наступления беременности. 

Результаты исследования и их обсуждение

Средний возраст беременных в 1-й группе составил 32,6 лет, во 2-й группе -31,9 лет. Cочетанные экстрагенитальные заболевания наблюдались у большинства обследованных пациенток. Общая соматическая заболеваемость в каждой группе составила более 100%. В обеих группах обращает внимание высокая частота анемии, а также варикозного расширения вен нижних конечностей, которое встречалось у каждой третьей пациентки.  Артериальная гипертензия до беременности диагностирована у 7 % обследованных (табл. 1).

Таблица 1.

Экстрагенитальные заболевания у обследованных беременных

Примечание. n (%) — абсолютные и относительные показатели данных у обследованных больных.

Из 60 пациенток 1-й группы у 16 (26,7%) беременность была первой, у 44 (73,3%) - повторной. ОАА отмечен у 17 беременных.

Во 2-й группе у 20 (33,3%) беременность была первой, у 40 (66,7%) -  повторной. ОАА и неблагоприятный исход предыдущих беременностей отмечен у 12 беременных (20,0%).

Обследование беременных, перенесших НКИ во время гестации, выявило высокую частоту акушерских осложнений в обеих группах (табл. 2).

Таблица 2.

Гестационные осложнения у обследованных 1-й и 2-й групп

Примечание. n (%) — абсолютные и относительные показатели данных у обследованных больных

Анализ данных медицинской документации и анкетирования о течении НКИ по группам наблюдения показал, что наиболее яркая симптоматика отмечена в группе, переболевших в I триместре беременности. В разгар заболевания у 70% (14) из них достоверно чаще отмечался сухой кашель по сравнению с заболевшими во II триместре беременности (40%) и переболевшими до наступления беременности (45%). В острый период заболевания у беременных всех групп наблюдались такие симптомы, как повышение температуры тела, одышка, мышечные и суставные боли, астения. Также для всех беременных была характерна симптоматика вирусного инфицирования: боль в горле, заложенность и отделяемое из носа и неврологические нарушения (головная боль, аносмия), что может указывать на поражение клеток нервной ткани вследствие тропизма вируса SARS-CoV-2 к нервным клеткам (табл. 3)

Таблица 3.

Ретроспективный анализ клинического течения острого периода коронавирусной инфекции у наблюдаемых групп

Примечание. n (%) — абсолютные и относительные показатели данных у обследованных больных.

Иммунный статус (показатели гуморального иммунитета - IgM, IgG, содержание секреторного IgA в соскобах слизистых носо- и ротоглотки) у беременных, перенесших COVID-19 и контрольной группы.

Изучение гуморального звена иммунного ответа, формирующего защитный пул специфических антител на новую коронавирусную инфекцию, показало, что значимого уровня IgM не выявлено ни у пациенток основных групп, ни в группе контроля. Уровень IgG у переболевших Covid-19 продемонстрировал значительную индивидуальную вариабельность, а также тенденции в изменении антительного ответа против SARS-CoV-2 с течением времени (табл. 4). 

Таблица 4.

Уровни иммуноглобулинов в сыворотки крови в группах исследования, г/л

Однако, при оценке гуморального ответа достоверных различий между группами не обнаружено.

Показатели мукозального иммунитета обследованных пациенток представлены в таблице 5.

Таблица 5.

 Показатели секреторного иммуноглобулина А в группах исследования, мг/мл

Статистически достоверные различия в сравнении до и после профилактической терапии внутри группы * р < 0,05, статистически достоверные межгрупповые различия # p < 0,001

Для sIgA в образцах слюны больных 1а группы, получавших профилактическую терапию препаратом IFNα-2b, отмечено статистически значимое повышение его уровня в сравнении с исходными показателями: с 1,84±0,28 до 5,78±1,96 мг/мл, р = 0,001 (табл. 9). При исследовании аналогичного параметра у пациентов 1в группы, также получавших интраназальный интерферон, выявлено недостоверное повышение уровня sIgA в сопоставлении с первоначальными данными.

При анализе соскобов эпителиальных клеток со слизистой носоглотки у обследованных  1а группы, получавших IFNα-2b, выявлено достоверное повышение уровня sIgA: с 28,61±3,0 до 39,83±3,85 мг/мл, р = 0,007.

В группе больных, перенесших НКИ на этапе планирования беременности и не получавших профилактическое лечение, уровни sIgA в образцах слюны и назальных смывах были стойко сниженными.

Сравнение изучаемых параметров между группами в зависимости от проведения/непроведения профилактической терапии выявило достоверное увеличение показателей sIgA в назальных смывах у пациенток, получавших интраназально препарат IFNα-2b независимо от срока перенесенной НКИ.

Среди женщин, получавших терапию препаратом IFNα-2b, случаи респираторных инфекций зафиксированы лишь в 2 наблюдениях (6,7%). Среди респондентов без интерферонотерапии ОРИ или обострения хронических заболеваний бронхолегочной системы (бронхит, синусит) выявлены в 26,7% наблюдений (табл. 6). Нежелательных явлений на фоне лечения у наблюдаемых пациентов не зафиксировано.

Таблица 6.

Встречаемость клинических симптомов ОРИ в период гестации обследованных групп

Примечание. n (%) — абсолютные и относительные показатели данных у обследованных больных.

Таким образом, интраназальное применение препарата IFNa-2b в период беременности после COVID-19 продемонстрировало клиническую эффективность в виде отсутствия присоединения ОРИ. Результаты оценки мукозального иммунитета показали прирост более чем в 3 раза уровня sIgA в слюне (p<0,05) и в 1,5 раза в назальных смывах (p < 0,01) у беременных, получавших IFNα-2b после перенесенной НКИ в I триместре гестации. При стимуляции мукозального иммунитета в ближайшие сроки после окончания заболевания минимизируются риски развития других респираторных заболеваний, что подтверждает значимость sIgA, в обеспечении защиты пациентов в самые ранние сроки.

У беременных, перенесших COVID-19 на этапе прегравидарной подготовки, прошедших курс лечения препаратом IFNα-2b, отмечалось повышение показателей sIgA практически до верхних значений условной нормы в сравнении с исходными данными, а также клинически сохраняющийся защитный эффект в виде отсутствия респираторных заболеваний в период беременности.

У беременных, не получавших профилактическую терапию препаратом IFNα-2b в период гестации, выявлено снижение такого показателя мукозального иммунитета, как sIgA. Это позволяет заключить, что данная когорта беременных подвержена более высокому риску других респираторных заболеваний, что и отмечалось в период гестации.

Определена взаимосвязь между тяжестью течения НКИ, иммунным статусом, акушерскими и перинатальными исходами у обследованных.

Все беременные обследуемых групп родоразрешены при доношенном сроке гестации в условиях акушерского обсервационного отделения ГБУЗ МО МОНИИАГ. Самопроизвольные роды произошли у 43 пациенток (71,7%) из 1-й группы и у 28 (46,7%)  - из 2-й группы. Основными показаниями к плановому оперативному родоразрешению у 17 (28,3%) пациенток в 1-й группе явились: наличие рубца на матке после предыдущего кесарева сечения в 9 наблюдениях (15%), тазовое предлежание плода у четверых (6,7%), прогрессирование хронической гипоксии плода в трех (5%) наблюдениях и предлежание плаценты в одном (1,7%) наблюдении. В удовлетворительном состоянии с оценкой состояния по шкале Апгар 8 и 9 баллов рождено 56 детей из 1-й группы, что составило 93,3% и 48 детей из 2-й группы (80,0%). Акушерские и перинатальные исходы в обеих группах обследованных представлены в таблице 7.

Таблица 7.

Методы родоразрешения в обеих группах обследованных

Примечание. n (%) — абсолютные и относительные показатели данных у обследованных больных.

Сравнение исходов беременности у пациенток 1-й и 2-й групп показало, что во 2-й группе оперативное родоразрешение предпринималось по экстренным показаниям (прогрессирующая ФПН, первичная слабость родовой деятельности, излитие околоплодных вод при наличии рубца на матке после кесарева сечения с признаками истончения. Частота оперативных родов во 2-й группе  превысила аналогичный показатель в 1-й группе почти в 2,5 раза.

Состояние детей при рождении в обследуемых группах в большинстве наблюдений было удовлетворительным (табл.8).

Таблица 8.

Перинатальные исходы у беременных обследуемых групп в зависимости от проводимой терапии

Примечание. n (%) — абсолютные и относительные показатели данных у обследованных больных

Проведено дальнейшее обследование новорожденных от матерей, не получавших во время беременности IFNα-2b. При обследовании были выявлены неврологические осложнения в виде церебральной депрессии у 18 новорожденных (15,0%), из них у 10 детей (55,6 %) в неврологическом статусе отмечался синдром угнетения ЦНС на фоне перенесенной хронической внутриутробной гипоксии.

Влияние рекомбинантного интерферона альфа-2b человеческого (гель местного применения) на частоту развития острых респираторных инфекций (ОРИ) и обострений хронических заболеваний дыхательных путей, а также на показатели местного (мукозального) иммунитета респираторного тракта у беременных, перенесших инфекцию COVID-19, и у беременных из контрольной группы.

Маловесными для гестационного возраста родились девять детей от матерей, не получавших терапию рекомбинантным IFNα-2b, что составило 13,3% и 15 %, в то время как в группе беременных, получивших терапию, маловесным для гестационного срока был 1 (3,3%) новорожденный.

Учитывая перенесенную матерью во время беременности ОРИ, сниженные показатели мукозального иммунитета, не исключающие риск вертикальной передачи вируса к плоду, проводилось тщательное обследование на возможное наличие у новорожденных внутриутробной инфекции. В 1-й группе обследован 1(3,3%) ребенок с клиническим течением инфекционного процесса, в то время как в группах, не получавших терапию рекомбинантным IFNα-2b, было обследовано 6 (20%) и 11 (18,3%)  новорожденных соответственно. У двух детей (6,7%) из группы без терапии и у 4 новорождённых (6,7%) контрольной группы имелись проявления дыхательной недостаточности, потребовавшие проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ), а после рентгенологического исследования грудной клетки было подтверждено течение внутриутробной пневмонии.

Подавляющее большинство детей (96,7%) были выписаны домой в удовлетворительном состоянии, перевод в другие стационары для дальнейшего обследования и лечения потребовался 4 детям (3,3%).

Выводы

Сравнительный анализ особенностей функционирования ФПК у беременных с перенесенной  Сovid 19 в различные сроки гестации показал, что степень акушерских и перинатальных  осложнений обусловлена не только тяжестью течения и сроком инфицирования COVID 19, но и характером сопутствующей патологии, а также наличием дополнительных  факторов риска.

Исследование гормональных показателей ФПК у большинства пациенток 1-й группы свидетельствует об удовлетворительном типе функционирования фетоплацентарной системы, что подтверждается   состоянием акушерских и перинатальных исходов.  У беременных из 2-й группы функционирование ФПК расценено как неустойчивое, а исход гестации был менее благоприятен: срочные самопроизвольные роды у 46,7% пациенток, частота экстренного кесарева сечения в 27,0% наблюдений, рождение детей с оценкой состояния по шкале Апгар 8 и 9 баллов в 80,0% и маловесных для срока гестации  в 13,3% наблюдений.

Беременные 1-й группы, перенесшие НКИ, имеют сниженные показатели одного из компонентов мукозального иммунитета - sIgA, что с большой вероятностью является фактором риска развития других респираторных инфекций.

При интраназальном применении препарата IFNα -2b у беременных отмечается восстановление уровней sIgA в слюне и соскобах эпителия носоглотки до нормальных.  Назначение беременным препарата IFNα -2b в форме геля позволяет поддерживать нормальные уровни sIgA.  В группе беременных, не получавших курс лечения IFNα -2b, присоединение ОРИ отмечено у 26,7%  и 23,3% наблюдаемых, а уровень sIgA имел тенденцию к снижению.

Установленная клинико-иммунологическая эффективность интраназального использования IFNα -2b позволяет рекомендовать его для нормализации мукозального иммунитета,  профилактики ОРИ и обострений хронических заболеваний органов бронхо-легочной системы во время беременности.

Маловесными для гестационного возраста родились девять детей от матерей, не получавших терапию рекомбинантным IFNα-2b, что составило 13,3% и 15 %, в то время как в группе беременных, получивших терапию, маловесным для гестационного срока было 2 (6,7%) новорожденных. В первой группе обследовано 2 (6,7%) ребенок с клиническим течением инфекционного процесса, в то время как в группах, не получавших терапию рекомбинантным IFNα-2b, было обследовано 6 (20%) и 11 (18,3%) новорожденных соответственно. У двух детей (6,7%) в группе без терапии и у 4 новорождённых (6,7%) контрольной группы имелись проявления дыхательной недостаточности, потребовавшие проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ). После рентгенологического исследования грудной клетки было подтверждено течение внутриутробной пневмонии.

Список литературы:

1. Иммунотерапия. Руководство для врачей / под ред. Р.М. Хаитова, Р.И. Атауллаханова, А.Е. Шульженко. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. – 702 с
2. Костинов М.П. Иммунопатогенные свойства SARS-CoV-2 как основа для выбора патогенетической терапии // Иммунология. 2020. Т. 41, № 1. С. 83–91.
3. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. Теоретические и прикладные аспекты системы интерферонов: к 60-летию открытия интерферонов. Вопросы вирусологии. 2018; 63(1):10–18. https://doi.org/10.18821/0507-4088-2018-63-1-10-18
4. Костинов М.П., Мещерякова А.К., Фошина Е.П. и др. Клиническое течение острой респираторной инфекции и состояние микробиоценоза верхних дыхательных путей у беременных. Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунобиологии. 2012;5:12–16.
5. Чучалин А.Г. Мукозальный иммунитет у пациентов с COVID-19: лечение и реабилитация / Под. ред. А.Г. Чучалина, О.А. Свитич, М.П. Костинова//М.: Группа МДВ, 2022. 128 с.
6. Adhikari S.P. Epidemiology, causes, clinical manifestation and diagnosis, prevention and control of coronavirus disease (COVID-19) during the early outbreak period: a scoping review/ S.P.Adhikari, S. Meng, Y.J. Wu, Y.P. Mao, R.X. Ye, Q.Z. Wang, C. Sun, S. Sylvia, S. Rozelle, H. Raat, H. Zhou// Infect. Dis. Poverty, 2020, vol. 9, no. 1: 29.
7. Tenforde M.W. IVY Network Investigators; CDC COVID-19 Response Team; IVY Network Investigators. Symptom duration and risk factors for delayed return to usual health among outpatients with COVID-19 in a multistate health care systems network — United States, March–June 2020. / K.M. Tolba, S.S. Kim, C.J. Lindsell, E. Billig Rose, N.I. Shapiro, D.C. Files, K.W.Gibbs, H.L. Erickson, J.S. Steingrub, H.A. Smithline, M.N. Gong, M.S. Aboodi, M.C. Exline, D.J. Henning, J.G. Wilson, A. Khan, N. Qadir, S.M. Brown, I.D.  Peltan, T.W. Rice, D.N. Hager, A.A. Ginde, W.B. Stubblefield, M.M. Patel, W.H. Self,  L.R.  Feldstein // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 2020, vol. 69, no. 30, pp. 993–998.
8. Крюкова Н.О. Cекреторный иммуноглобулин А респираторной системы и COVID-19/ Н.О Крюкова, Е.Б. Ракунова, М.П Костинов, И.А. Баранова, О.А. Свитич // Пульмонология. 2021. Т. 31, № 6. С. 792–798.
9. Tolba K.M. Assessment and characterization of post-COVID-19 manifestations/ K.M. Tolba, M.A. Omirah, A. Hussein, H. Saeed // Int. J. Clin. Pract., 2021, vol. 75, no. 3: e13746. e440
10. Костинов М.П. Основы иммунореабилитации при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Пособие для врачей// М.: Группа МДВ, 2020. 112 с.
11. Костинов М.П. Потенциальная иммунопрофилактика COVID-19 у групп высокого риска инфицирования. Временное пособие для врачей/ М.П. Костинов, О.А. Свитич, Е.В. Маркелова// М.: Группа МДВ, 2020.
12. Dennis A. COVERSCAN study investigators. Multiorgan impairment in low-risk individuals with post-COVID-19 syndrome: a prospective, community-based study/A. Dennis, M. Wamil, J.Alberts.,J. Oben, D.J. Cuthbertson, D. Wootton, M. Crooks, M. Gabbay, M. Brady, L. Hishmeh, E.Attree, M. Heightman, R. Banerjee, A. Banerjee //BMJ Open, 2021, vol. 11, no. 3: e048391.
13. Afrin L.B. Covid-19 hyperinflammation and post-Covid-19 illness may be rooted in mast cell activation syndrome/ L.B. Afrin, L.B.Weinstock, G.J.  Molderings// Int. J. Infect. Dis., 2020, vol. 100: 327.
14. Chen L./ Analysis of clinical features of 29 patients with 2019 novel coronavirus pneumonia. / L. Chen, H.G. Liu, W. Liu, J. Liu, K. Liu, J. Shang, Y. Deng, S. Wei// Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi,  2020, vol. 43, no. 3: E005.
15. Davido B. Post-COVID-19 chronic symptoms: a postinfectious entity? / B. Davido, S. Seang, R. Tubiana, P. de Truchis //Clin. Microbiol. Infect., 2020, vol. 26, no. 11, pp. 1448–1449.