Разработка оптимального состава и рациональной технологии препарата «Альпек» в форме таблеток

АННОТАЦИЯ

Разработана технология получения таблеток «Альпек». Изучено влияние состава наполнителей на физико-химические и технологические характеристики таблеток. Показано, что введение вспомогательных веществ сахарозы, глюкозы, мальтодекстрина, лактозы, МКЦ «Интроцелл», кальций карбоната, двузамещенного кальций фосфата и кальций стеарата способствует повышению пластических свойств смеси, увеличению сыпучести, повышению прочности таблеток, улучшению внешнего вида, органолептических свойств при неизменном уровне распадаемости и стабильности при хранении. Установлен оптимальный состав таблеток «Альпек».

ABSTRACT

The Alpec tablet technology has been developed. The effect of the composition of the fillers on the physicochemical and technological characteristics of the tablets was studied. It was shown that the introduction of the excipient sucrose, glucose, maltodextrin, lactose, MCC "Introcell", calcium carbonate, disubstituted calcium phosphate and calcium stearate promotes to increase the plastic properties of the mixture, flowability and tablet strength, improves appearance and organoleptic properties without changing level of disintegration and storage stability. The optimal composition of the Alpec tablet has been established.

Ключевые слова: субстанция, фармакология, технология, таблетка, антигельминт.

Keywords: substance, pharmacology, technology, tablet, anthelmintic.

1. ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время ассортимент противопаразитарных препаратов, в том числе антигельминтиков, постоянно пополняется. Основным мотивом для создания новых лекарственных средств является получение препаратов, характеризующихся высокой стабильностью, широким спектром противопаразитарной активности на фоне слабовыраженных побочных явлений, экологической безопасностью и т.д.

Препарат «Альбендазол» плохо растворим в воде, соответственно, плохо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, т.е. биодоступность у «Альбендазола» низкая [1].

Использование лекарственных соединений в сочетании с водорастворимыми полимерами [3, 9] в большинстве случаев позволяет придавать им контролируемое действие, уменьшать токсичность, увеличивать устойчивость к действию различных ферментов и другие ценные свойства. Эти эффекты, достигаемые с помощью полимеров, значительно зависят от природы используемого полимера и от типа связи между макромолекулами полимеров и лекарственными молекулами, а также от конформационных и гидродинамических особенностей макромолекул [7].

Нами на основе препарата «Альбендазол» и природного полимера пектин была создана полимерная форма альбендазола – альпек, изучена биологическая активность препарата на животных (крысы, бараны), зараженных эхинококкозом. Результаты испытаний показали, что «Альпек» вызывал радикальное излечение поздней стадии ларвального эхинококкоза у животных. Выявлена высокая антипаразитарная (более выраженная антинематодозная, чем антилямблиозная) активность альпека в сравнении с альбендазолом, что, видимо, объясняется увеличением растворимости альбендазола при его связывании с пектином и, как следствие, увеличением биодоступности препарата [6].

Ранее нами была разработана технология получения препарата «Альпек» в гелевой форме [10].

Технология получения субстанции альпека освоена на пилотной установке в лаборатории технологии синтетических препаратов Института химии растительных веществ АН РУз [6, 10].

2. ЦЕЛЬ И ЗАДАЧА ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработка новых высокоэффективных экологически безопасных лекарственных форм препаратов предусматривает реализацию следующих основных положений: использование в качестве действующего вещества соединений с высокой противопаразитарной активностью; конструирование препаратов на основе отечественной сырьевой базы; конкурентоспособность новых лекарственных форм препаратов с лучшими аналогами зарубежных фирм.

В данной работе поставлена задача разработки состава и технологии прессования с целью получения препарата «Альпек» в виде таблеточной лекарственной формы.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Фракционный состав определяли с помощью сит с соответствующими диаметрами отверстий. Определение насыпной плотности порошка проводили с использованием матрицы диаметром 25 мм и высотой 22,3 мм вместо мерного цилиндра.

По показателям насыпной массы и плотности рассчитывали относительную плотность (τ) в процентах по формуле:

,

где ρ_н – насыпная масса (в кг/м³);

ρ – плотность (в кг/м³).

Плотность (истинная) является физико-химическим свойством порошкообразных ЛП, под которой понимается отношение массы препарата к его объему при нулевой пористости порошка.

Сыпучесть исследуемых материалов определяли с помощью прибора модели ВП-12А.

Для определения остаточной влажности использовали метод высушивания ИК-лучами, с применением ИК-влагомера фирмы «Кеtt».

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Субстанция альпека по внешнему виду представляет собой серый аморфный порошок, является практически не сыпучим (2,8∙10^–3кг⁄с), имеет малую насыпную плотность (300 кг⁄м³).

В наших исследованиях проведена работа по подбору вспомогательных веществ для таблетирования. Мы использовали такие вспомогательные вещества, как лактоза, сахароза, глюкоза, МКЦ, аэросил, крахмал, тальк, кальций стеарат, относящиеся к группам наполнителей, разрыхлителей, сухих связывающих и антифрикционных веществ. При этом учитывали возможность регулирования адгезионных свойств прессуемой массы за счет изменения остаточной влажности перечисленных вспомогательных веществ. Для экспериментов приготовили составы с применением перечисленных выше вспомогательных веществ в различных комбинациях, различающихся между собой и по виду, и по количеству прессуемой массы для прямого прессования.

В предварительных экспериментах мы использовали 12 составов с последующим изучением технологических свойств прессуемой массы и физико-механических показателей таблеток, полученных из них. В табл. 1 представлены четыре состава таблеток «Альпек» для прямого прессования, подобранных для дальнейших исследований. При этом основывались на сравнительно положительных показателях технологических свойств прессуемых масс и физико-механических показателях таблеток.

Таблица 1.

Составы для приготовления таблеток «Альпек» методом прямого прессования

Необходимое количество субстанции альпека и наполнителей, соответственно (табл. 1), предварительно измельчается, просеивается через сито с диаметром отверстий 160 мкм, смешивается в смесителе с последующим добавлением опудривающего кальция стеарата или смеси крахмала с кальций стеаратом [3, 9, 7]. Для прогнозирования возможности таблетирования полученных прессуемых масс на таблеточных машинах предварительно изучили их технологические свойства, результаты которых приведены в табл. 2.

Оценка технологических характеристик показала, что использование вспомогательных веществ для получения таблеток «Альпек» методом прямого прессования значительно улучшает технологические свойства прессуемых масс по сравнению с аналогичными свойствами субстанции. При этом отмечается увеличение процентного содержания крупной фракции прессуемой массы, что отчетливо наблюдается на примере прессуемой массы, приготовленной по составам 3 и 4. Такие технологические свойства, как насыпная плотность, сыпучесть, угол естественного откоса, а также прессуемость приготовленных прессуемых масс, различаются между собой в разной степени. Исследованные свойства находятся в пределах удовлетворительных показателей и обеспечивают ритмичность работы таблеточных машин.

Таблица 2.

Технологические свойства прессуемых масс альпека, приготовленных для прямого прессования

В дальнейших наших работах были изучены качественные показатели таблеток «Альпек» по 0,5 г, полученных методом прямого прессования [2]. Результаты исследования приведены на таблице 3.

Таблица 3.

Показатели таблеток «Альпек», полученных методом прямого прессования

На основе проведенных исследований установлено, что использование для получения таблеток альпека методом прямого прессования с добавлением вспомогательных веществ в различных комбинациях значительно улучшает технологические свойства прессуемых масс и позволяет проведение нормального акта прессования. Однако при исследовании качества этих таблеток отмечены сравнительно низкие показатели прочности как на истирание, так и на излом, что ставило под сомнение возможность получения таблеток в крупносерийном производстве. Для определения скорости растворения исследуемых таблеток использовали прибор «вращающаяся корзинка» 545-АК-7 [2]. В качестве растворяющей среды использована вода очищенная. Объем среды – 500 мл, частота вращения корзинки – 200 об/мин. Содержание активного вещества, высвободившегося в среду растворения, определяли методом СФ. На основании данных табл. 3 видно, что за 30 мин в раствор переходит не менее 70% альбендазола от его содержания в таблетке.

Помимо этого, при исследованиях таблеток «Альпек» отмечено несоответствие по показателю однородности дозирования действующего вещества альпек, входящего в состав таблеток в чрезмерно малых, тысячных долях граммов. Однородность дозирования представляет собой характеристику распределения действующего вещества по единицам дозирования лекарственного средства. В процессе работы таблеточной машины из-за вибрации и колебаний прессуемая масса, находящаяся в бункере, расслаивалась. Расслоение массы происходило вследствие разности насыпной плотности ингредиентов, а также разброса частиц по размерам. Это, в свою очередь, могло привести к неравномерному дозированию действующего вещества в таблетках [9, 8].

Таким образом, в подобранных составах таблеток «Альпек» отмечена неравномерность распределения субстанции в таблетках, которая становится особенно очевидной к концу процесса таблетирования. Среднее количественное содержание альпека в таблетках составило 0,225 ± 0,0002 г.

Для предупреждения возможности возникновения отдельных проблем в производственных условиях было целесообразно продолжить исследования по повышению прессуемости таблеточной массы. С целью улучшения технологических свойств таблетируемой смеси была изучена возможность получения таблеток с влажной предварительной грануляцией. В предварительных экспериментах мы использовали 14 составов с последующим изучением технологических свойств прессуемой массы и физико-механических показателей таблеток, полученных из них. При этом в качестве наполнителей были использованы сахароза, глюкоза, мальтодекстрин, лактоза, МКЦ «Интроцелл», кальций карбонат, кальций фосфат двузамещенный и другие в различных комбинациях. Разрыхлителем в составе таблеток служит крахмал картофельный в количестве до 1–5%, а в качестве антифрикционного вещества – 1% кальция стеарат. В отличие от метода прямого прессования, решающим фактором, гарантирующим высокое качество целевого продукта, является условие проведения процесса увлажнения [4]. Наиболее эффективным технологическим приемом повышения прессуемости порошкообразных лекарственных веществ является введение в таблетируемый материал вспомогательных веществ, обладающих связывающей и увлажняющей способностью [5]. В качестве увлажняющего и связывающего компонента были использованы 96%-ный этиловый спирт, 1–5%-ный крахмальный клейстер и вода очищенная.

Четыре состава таблеток «Альпек», приготовленные методом влажной грануляции, подобраны для дальнейших исследований (табл. 4). Сущность технологии заключается в том, что рассчитанное количество субстанции альпека, просеянное через сито с диаметром пор 160 мкм, смешивается с необходимым количеством наполнителя и увлажняется раствором связывающего вещества до образования оптимальной влажной массы. Влажную массу просеивают через сито с диаметром отверстия 2500 мкм, гранулы раскладывают тонким слоем на лист пергаментной бумаги и высушивают в сушильном шкафу при 40–50 °С до оптимальной остаточной влажности (1,6 ± 0,4). Высушенную массу повторно гранулируют пропусканием через сито с диаметром отверстия 1000 мкм, гранулы опудривают смесью картофельного крахмала и кальция стеарата, предварительно просеянной через сито с диаметром отверстия 100 мкм [9, 7].

Таблица 4.

Составы для приготовления таблеток «Альпек» методом влажного гранулирования

Таблетирование осуществлялось на лабораторном таблеточном прессе башмачного типа с диаметром 11 мм.

Для оценки качества приготовленных гранулятов таблеток «Альпек» методом влажного гранулирования были определены их технологические свойства, результаты которых представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Технологические свойства прессуемых масс, полученных методом влажной грануляции

Из результатов, представленных в таблице 5, следует, что использование указанных вспомогательных веществ 4 составов, которые приведены в таблице 4, а также использование способа влажного гранулирования приводит к значительному улучшению показателей технологических свойств.

При этом наблюдается увеличение количества крупных гранул во фракционном составе таблетируемой массы и сравнительно равномерное их распределение в диапазоне фракций от –1000 +500 мкм до –160 мкм, а также оптимизируются такие показатели, как насыпная плотность, сыпучесть, угол естественного откоса, прессуемость, коэффициент уплотнения массы. Следует отметить, что, в отличие от масс, полученных для таблетирования прямым прессованием, сыпучесть и прессуемость таблеточных масс, приготовленных методом влажного гранулирования, улучшались. Недостатки физико-механических свойств таблеток, полученных методом прямого прессования, такие как слабая прочность на излом и истирание (28–31 Н и 95,0–96,6%), а также большие отклонения от средней массы таблеток (±5,4 – ±8,4%), были обусловлены низкими показателями именно этих свойств прессуемых масс. Кроме того, увлажнение смеси наполнителей с действующим веществом способствует также улучшению качественных показателей получаемых таблеток [7, 2].

Результаты изучения качественных показателей таблеток «Альпек», полученных методом влажного гранулирования, приведены в таблице 6.

Таблица 6.

Качественные показатели таблеток «Альпек», полученных методом влажной грануляции

При естественном хранении выявлено, что у таблеток с наполнителем МКЦ (состав 4) увеличивается показатель прочности на излом и снижается проникновение жидкости в таблетку, при этом также увеличивается время распадаемости (14 мин). Это представляет определенный риск при переходе на производственные условия.

Исходя из данных таблицы 6 определили, что таблетки, полученные по составам 1 и 4, полностью соответствуют требованиям ГФ XI [2].

4. ВЫВОДЫ

1. Показано, что таблетирование альпека путем прямого прессования приводит к неравномерности распределения субстанции в таблетках.

2. Установлено, что таблетирование с влажной предварительной грануляцией позволяет получить таблетки «Альпек» с улучшенными технологическими свойствами, соответствующими требованиям фармакопеи.

3. Разработаны состав и технология получения препарата «Альпек» в форме таблеток по 0,5 г: альпек – 0,225 г; сахароза – 0,261 г; крахмал – 0,005 г; ароматизатор – 0,001 г; кальция стеарат – 0,005 г и увлажнитель – 0,003 г 5 %-ного крахмального клейстера.

Список литературы:
1. Абрамов В.Е. Теоретическое обоснование создания новых препаративных форм альбендазола и клозантела для борьбы с эндо- и эктопаразитами сельскохозяйственных животных: Автореф. 16.00.04. – СПб., 2000. – С. 3–40.
2. Государственная фармакопея СССР. XI изд. Вып. 2. – М. : Медицина, 1990. – С. 154–160.
3. Емшанова С.В. Методологические подходы к выбору вспомогательных веществ для получения таблетированных препаратов методом прямого прессования // Химико-фармацевтический журнал. – 2008. – № 2. – С. 38–43.
4. Кузнецов А.В. Выбор увлажнителя при изготовлении таблеток с использованием предварительного гранулирования // Фармация. – М., 2002. – № 6. – С. 27–29.
5. Кузнецов А.В. Этапы исследований по выбору связывающих вспомогательных веществ в производстве таблеток // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов Пятигорского гос. фарм. академии. Вып. 61. – Пятигорск, 2006. – С. 108–110.
6. Разработка технологии получения противоэхинококкозного средства из группы карбаматбензимидазола / Г.В. Зухурова, Т. Садиков, С.С. Саидов, Р.К. Каримов [и др.] // Фармацевтический журнал. – Ташкент, 2018. – № 3. – С. 64–69.
7. Руководство к лабораторным занятиям по заводской технологии лекарственных форм / под ред. А.И. Тенцовой. – М. : Медицина, 1986. – С. 12–51.
8. Совершенствование методологических подходов к стандартизации препаратов в лекарственной форме «таблетки» / Е.Л. Ковалева, В.Л. Багирова, Л.И. Митькина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. – 2009. – № 12. – С. 26–35.
9. Чуешов В.И., Мандрыка Л.А., Сичкарь А.А. Основы проектирования производств в химико-фармацевтической и биотехнологической промышленности : учебник для вузов. – Харьков : Золотые страницы, 2004. – С. 460.
10. 11th International Symposium on the Chemistry of Natural Compounds. Quantitative determination of the major substance In the preparation alpek (Turkey, Antalya, 1–4 October 2015) / G. Zukhurova, T. Sadikov, B. Makhmudova, A. Eshimbetov. – P. 157.