Получение хинолиновых оснований на основе ароматических аминов реакцией с карбонильными соединениями получения гетероциклов в паровой фазе

АННОТАЦИЯ

В статье описаны способы получения гетероциклов и синтеза хинолина из анилина, ацетальдегида и формальдегида в паровой фазе. Указаны оптимальные катализаторы и температурные показатели, объемные скорости, увеличивающие выход хинолина. Изучено влияние высоты слоя катализатора на выход 2- и 4-метилхинолинов и конверсию исходных реагентов. При использовании методов, указанных в статье, чистота 2- и 4-метилхинолинов составляет 97,0-98,0%.

ABSTRACT

The article describes methods for producing heterocycles and the synthesis of quinoline from aniline, acetaldehyde and formaldehyde in the vapor phase. Optimal catalysts and temperature indices, space velocities increasing the quinoline yield are indicated. The effect of the height of the catalyst layer on the yield of 2- and 4-methylquinolines and the conversion of the starting reagents was studied. When using the methods specified in the article, the purity of 2- and 4-methylquinolines is 97.0 - 98.0%.

Ключевые слова: хинолин, 2-метилхинолин, 4-метилхинолин, металлокомплекс, 2-метилпиридин, 4-метилпиридин, бентонит, кротоновый альдегид, полихинолин, кротоновая конденсация.

Keywords: quinoline, 2-methylquinoline, 4-methylquinoline, metal complex, 2-methylpyridine, 4-methylpyridine, bentonite, crotonic aldehyde, polyquinoline, croton condensation.

Хинолин и его производные – важнейший класс азотгетероциклов. Они обладают широким спектром биологического действия, проявляют противомалярийную, противобактериальную, антидиабетическую и противовоспалительную активность [8,17]. Полихинолины, полученные из хинолинов, могут использоваться при синтезе нано- и мезоструктурных соединений, представляющих интерес в качестве материалов для органической электроники и нелинейной оптики [10,13].

В Узбекистане, где хорошо развита химическая промышленность, мочевина, тиомочевина, аммиак, формальдегид, ацетальдегид – потенциальное сырье для производства гетероциклических соединений – являются многотоннажными продуктами химической промышленности. Кротоновый альдегид и паральдегид являются побочными продуктами при производстве ацетальдегида путем гидратации ацетилена.

Разработка новых эффективных технологий рационального использования природных ресурсов и защиты окружающей среды определяет дальнейшее совершенствование теории и практики наукоемких технологий извлечения цветных и редкоземельных металлов из низкоконцентрированных природных и техногенных материалов [1,4].

В связи с важным практическим значением производных хинолина для различных отраслей промышленности, и особенно для фармацевтической химии, создание простых, удобных, эффективных и оригинальных методов их синтеза является актуальной задачей для современной органической химии [10; 12,14,16].

Хинолин и его производные являются важным классом гетероциклических соединений. Методам получения хинолинов посвящено множество работ, начиная с конца XIX века. Хинолиновый фрагмент присутствует в молекулах многих природных соединений [11,14,16], например в алкалоидах. Хинолин является синтоном для получения фармакологических препаратов, которые используются как противомалярийные средства [6,7].

Классические методы для формирования кольца хинолина основаны на реакциях по Скраупу, Дебнеру-Миллеру [18] или Комбе [5,8] с глицерином,  ненасыщенными альдегидами, кетонами и 1,3-дикарбонильными соединениями в присутствии кислот. Применение этих методов ограничено для хинолинов с полярными функциональными группами из-за высоких температур реакции и использования в качестве катализатора сильных кислот или оснований.

В последние годы новую страницу в химии хинолинов открыл металлокомплексный катализ [14,21].

Каталитические методы синтеза хинолинов имеют ряд преимуществ перед классическими благодаря толерантности к функциональным группам и расширению круга субстратов, используемых при конструировании хинолинов. Из-за использования комплексов переходных металлов в не стехиометрических, а в каталитических количествах облегчается процедура выделения целевых продуктов при уменьшении количества отходов [15,17,19]. Отдельные проблемы синтеза хинолинов с использованием металлокомплексных катализаторов освещены в монографиях [3,9,20].

Получение гетероциклов в паровой фазе

Хинолиновые основания представляют большую ценность как сырье для производства ряда фармацевтических препаратов.

Процесс образования хинолиновых оснований относится к сложным, параллельно-последовательным процессам, включающим нуклеофильное присоединение альдегидов к ароматическим аминам, дегидратацию, дегидроциклизацию, дегидрирование и др. Поэтому катализаторы для синтеза хинолинов должны быть полифункциональными и способными сочетать процессы дегидратации, дегидроциклизации, дегидрирования и др.

Известно, что соединения кадмия и цинка являются типичными катализаторами нуклеофильного присоединения аминов к альдегидам; соединения цинка, хрома и железа являются катализаторами дегидратации, дегидрирования и дегидроциклизации. В свете вышеизложенного в качестве контактной массы нами были использованы смешанные полифункциональные катализаторы, состав и свойства которых приведены в табл. 1.

В качестве носителя использовали гидрат оксида алюминия и бентонита Навоинского месторождения.

Катализаторы готовили методом мокрого смешивания, формования, сушки и прокаливания.

Таблица 1.

Основные физические и эксплуатационные характеристики

 разработанных катализаторов

Синтез хинолина и метилхинолинов

Синтезирован хинолин из анилина, ацетальдегида и формальдегида в паровой фазе. Показано, что при пропускании эквимолярных количеств анилина, ацетальдегида и формальдегида (35%-ного водного формальдегида) при температуре 380-440^оС над катализатором № 2 образуется хинолин с умеренным выходом. Реакция идет по схеме: 1

Реакция идет ступенчато: в начале взаимодействия ацетальдегид с формальдегидом образуют альдоль, с повышением температуры происходит расщепление воды с протеканием кротоновой конденсации, в результате чего образуется акролеин.

Как правило, амин присоединяется по С=С-связи молекулы акролеина и потом следует циклизация с образованием хинолина.

Полученный продукт характеризуется следующими показателями: бесцветная жидкость с весьма неприятным запахом, температура кипения 237^оС.

При одновременной подаче смеси анилина, ацетальдегида и формальдегида в реактор наблюдаются значительные потери ацетальдегида. Поэтому нами вначале получен 3-оксипропанал. Затем его подвергали гетероциклизации с анилином. Синтезирован хинолин с выходом 52% от теории.

Рисунок 1. ПМР-спектр хинолина

Рисунок 2. ПМР-спектр метилхинолина

Изучено влияние температуры на выход хинолина. Установлено, что с повышением температуры с 360 до 440^оС наблюдается плавное повышение выхода хинолина, которое достигает максимума при температуре 420^оС.

Изучение влияния объемной скорости на выход хинолина показало, что с увеличением объемной скорости от 0,1 до 3,0 час^-1 выход хинолина возрастает, при этом повышение конверсии анилина показывает протекание процесса во внутренней диффузионной области.

Полученный продукт характеризуется следующими показателями: бесцветная маслянистая жидкость, температура плавления (в °C): -15,6 температура кипения (в °C): 237,7; плотность: 1,095 ( 20°C, г/см³);  показатель преломления (для D-линии натрия): 1,6268 ( 20°C).

В аналогичных условиях протекает реакция анилина с кротоновым альдегидом: рассчитанное количество анилина и кротонового альдегида с помощью плунжерных насосов через испаритель поступает в верхнюю часть реактора. Реактор представляет собой трубчатый аппарат (17 труб диаметром 50 мм, высотой 1500 мм) с внешним обогревом. Образовавшаяся парогазовая смесь охлаждается с помощью холодильника и накапливается в сборнике.

Выделение индивидуальных компонентов осуществляется ректификацией. Чистота 2- и 4-метилхинолинов составляет 97,0-98,0%. Через каждые 75 часов катализатор подвергают регенерации кислородом воздуха при температуре 450-500^оС в течение 8 часов.

Реакция идет по схеме:

2-метилхинолин образуется по реакции Скрауппа, 4-метилхинолин – против правил. Выход 2- и 4-метилхинолинов при оптимальных условиях (температура – 380-400^оС, общая объемная скорость – 0,2 ч^-1, соотношение анилин: кротоновый альдегид – 2:1 моль) составляет 35,0 и 42,0% соответственно. Изучено влияние высоты слоя катализатора на выход 2- и 4-метилхинолинов и конверсию исходных реагентов. Для этого в реактор через каждые 150 мм установлены пробоотборники. Доказано, что при одинаковой объемной скорости с увеличением высоты слоя катализатора увеличивается степень конверсии кротоновой фракции и анилина (рис. 3).

Рисунок 3. Влияние высоты слоя катализатора на выход хинолинов и конверсии кротоновой фракции. Температура – 400^оС,  V_кр.фр. = 0,2ч^-1; анилин:кротоновая фракция = 2:11. 2-Метилхинолин; 2. 4-Метилхинолин; 3. Карбазол

Как видно из данных рисунка 3., с увеличением высоты слоя катализатора до 600 мм выход 2- и 4-метилхинолинов плавно повышается. Дальнейшее увеличение высоты приводит к снижению выхода 2- и 4-метилхинолинов из-за протекания побочных реакций; исследования показали, что одним из этих побочных продуктов является карбазол, максимальный выход которого – 19%.   

Карбазол образуется по следующей схеме:

При этом конверсия кротонового альдегида достигает 98%.

Заменяя кротоновый альдегид на кротоновую фракцию и используя аммиак в присутствии катализатора № 6 при температурах 360-420^оС, мы установили, что основными продуктами реакции являются смеси 2- и 4-метилпиридина (до 50%), 2-метил-5-этилпиридина (до 26%). В качестве побочных продуктов образуются ацетонитрил, а также смесь ди- и триметилпиридина, смола и вода.

Нами исследовано влияние температуры, объемной скорости, соотношения исходных реагентов, высоты слоя катализатора и др. на выход целевых продуктов и конверсию кротоновой фракции.

Влияние температуры изучалось в интервале 360-420^оС (табл. 2).

Таблица 2.

Влияние температуры на выход целевых продуктов Кротоновая фракция:аммиак = 1:2;  V_общ. = 200 ч^-1, катализатор № 6

Как видно из данных таблицы, ниже 360^оС реакция практически не идет. С повышением температуры от 360^оС до 400^оС выход целевых продуктов плавно повышается, достигая максимума при 400^оС. Дальнейшее повышение температуры приводит к снижению выхода целевых продуктов за счет протекания побочных реакций – осмоление, полимеризация, разложение и др.

Изучение объемной скорости на выход целевых продуктов, конверсии кротоновой фракции и селективности процесса показало, что с повышением объемной скорости аммиака от 150 до 300 ч^-1, кротоновой фракции от 0,1 до 0,7 ч^-1 плавно снижается выход пиридинов.

Список литературы:
1. Адсорбционное осветление нейтрализованного соевого масла сорбентами местного происхождения / М.Х. Хамракулова и др. // Хранение и переработка сельхозсырья. – 2003. – №. 10. – С. 53-55.
2. Дадаходжаев А.Т., Маматалиев Н.Н. Способы извлечения никеля из отходов производств и его применение //Universum: технические науки. – 2019. – № 4 (61). – С. 27-32.
3. Селимов Ф.А., Джемилев У.М., Пташко О.А. Металлокомплексный катализ в синтезе пиридиновых оснований. – М.: Химия, 2003. – С. 223-233.
4. Хамракулова М.Х., Кадиров Ю. Совершенствование процесса адсорбционной рафинации хлопкового масла сорбентами местного происхождения // International scientific review of the problems and prospects of modern science and education: Сб. тр. конф. (Boston, USA, 24-25 сентября 2018 г.). – 2018. – С. 13-16.
5. Agrawal A.K., Jenekhe S.A. Electrochemical properties and electronic structures of conjugated polyquinolines and polyanthrazolines. Chemistry of materials. 1996. Vol. 8. No. 2. Р. 579-589.
6. Altenbach R.J. et al. Synthesis, potency, and in vivo profiles of quinoline containing histamine H3 receptor inverse agonists. Journal of medicinal chemistry. 2007. Vol. 50. No. 22. Р. 5439-5448.
7. Borsche W., Ried W. Chinolinsynthese mit 2‐Amino‐benzal‐4‐toluidinen. Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1943. Vol. 554. No. 1. Р. 269-290.
8. Chen Y.L. et al. Synthesis and antibacterial evaluation of certain quinolone derivatives. Journal of Medicinal Chemistry. 2001. Vol. 44. No. 14. Р. 2374-2377.
9. Craig J.C., Pearson D.E. Potential antimalarials. 7. Tribromomethylquinolines and positive halogen compounds. Journal of medicinal chemistry. 1971. Vol. 14. No. 12. Р. 1221-1222.
10. Dillard R.D., Pavey D.E., Benslay D.N. Synthesis and antiinflammatory activity of some 2, 2-dimethyl-1, 2-dihydroquinolines. Journal of medicinal chemistry. 1973. Vol. 16. No. 3. Р. 251-253.
11. Dzhemilev U.M. et al. Synthesis of substituted quinolines via the condensation of anilines with aliphatic and aromatic aldehydes in the presence of transition metal and rare-earth metal catalysts. Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR, Division of chemical science. 1991. Vol. 40. No. 6. Р. 1248-1253.
12. Ebisu H. et al. Pharmacologic profiles of GA0113, a novel quinoline derivative angiotensin II AT1-receptor antagonist. Journal of cardiovascular pharmacology. 1999. Vol. 34. No. 4. Р. 526-532.
13. Johnson J.V. et al. 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidines and analogs as antibacterial agents. 12. 1, 2-Dihydroquinolylmethyl analogs with high activity and specificity for bacterial dihydrofolate reductase. Journal of medicinal chemistry. 1989. Vol. 32. No. 8. P. 1942-1949.
14. Jones C.P., Anderson K.W., Buchwald S.L. Sequential Cu-catalyzed amidation-base-mediated camps cyclization: A two-step synthesis of 2-Aryl-4-quinolones from o-halophenones. The Journal of organic chemistry. 2007. Vol. 72. No. 21. P. 7968-7973.
15. Madapa S., Tusi Z., Batra S. Advances in the syntheses of quinoline and quinoline-annulated ring systems. Current Organic Chemistry. 2008. Vol. 12. No. 13. P. 1116-1183.
16. Maguire M.P. et al. A new series of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors: 3-substituted quinoline derivatives. Journal of medicinal chemistry. 1994. Vol. 37. No. 14. P. 2129-2137.
17. Roma G. et al. 1, 8-Naphthyridines IV. 9-Substituted N, N-dialkyl-5-(alkylamino or cycloalkylamino)[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a][1, 8] naphthyridine-6-carboxamides, new compounds with anti-aggressive and potent anti-inflammatory activities. European journal of medicinal chemistry. 2000. Vol. 35. No. 11. P. 1021-1035.
18. Stille J. K. Polyquinolines. Macromolecules. 1981. Vol. 14. No. 3. P. 870-880.
19. Tribute A. Professor Usein Memetovich Dzhemilev. ARKIVOC. 2011. Vol. 8. P. 1-19.
20. Yamashkin S. A., Oreshkina E. A. Traditional and modern approaches to the synthesis of quinoline systems by the Skraup and Doebner-Miller methods. Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2006. Vol. 42. No. 6. P. 701-718.
21. Yao C. et al. One-pot solvent-free synthesis of quinolines by C–H activation/C–C bond formation catalyzed by recyclable iron (III) triflate. RSC Advances. 2012. Vol. 2. No. 9. P. 3759-3764.