МЕТОДИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ БЕТА-КАРБОЛИНОВОГО АЛКАЛОИДА – ГАРМИН

АННОТАЦИЯ

Гармин выделяют из семян лекарственного растения Peganum harmala, которое произрастает в засушливых регионах Китая и Ближнего Востока и широко используется в народной медицине на протяжении тысячелетий [1]. Гармин относится к классу β-карболиновых алкалоидов и обладает противовоспалительным [2], нейропротекторным [3], противодиабетическим [4] и противоопухолевым действием [5]. Гармин был оптимизирован для получения различных производных с улучшенной фармакологической активностью и сниженной нейротоксичностью [6]. Несмотря на длительную историю применения гармалы обыкновенной в традиционной медицине, её использование в официальной фармакотерапии остаётся ограниченным. Это связано, прежде всего, с недостаточной изученностью технологических аспектов переработки сырья, отсутствием унифицированных методов стандартизации и неоднозначными данными о токсичности β-карболиновых алкалоидов.

Для анализа вещества было выполнено геометрическая оптимизация, сделан расчет теоретического ИК-спектра с помощью метода DFT (Density Functional Theory) с применением программного пакета GAMESS-2023 с B3LYP (Becke3-Lee-Yang-Parr) функционалом и базисными наборами 6-31G(d,p) и 6-311G(d,p), которая предоставляет информацию о колебательных режимах молекулы и их связи с химической структурой, а также расчет энергии связи  ВЗМО и НСМО (HOMO-LUMO).

ABSTRACT

Harmine is isolated from the seeds of the medicinal plant Peganum harmala, which grows in arid regions of China and the Middle East and has been widely used in traditional medicine for thousands of years [1]. Harmine belongs to the class of β-carboline alkaloids and exhibits anti-inflammatory [2], neuroprotective [3], antidiabetic [4], and antitumor activities [5]. Harmine has been optimized to obtain various derivatives with improved pharmacological activity and reduced neurotoxicity [6]. Despite the long history of the use of Datura stramonium in traditional medicine, its use in official pharmacotherapy remains limited. This is primarily due to the insufficient knowledge of the technological aspects of raw material processing, the lack of unified methods for standardization, and the ambiguous data on the toxicity of β-carboline alkaloids.

In this study, geometry optimization was performed, and the theoretical IR spectrum was calculated using the DFT (Density Functional Theory) method with the GAMESS-2023 software package employing the B3LYP (Becke–Lee–Yang–Parr) functional and the 6-31G(d,p) and 6-311G(d,p) basis sets. This approach provides information on the vibrational modes of the molecule and their relationship to the chemical structure, as well as the calculation of the HOMO–LUMO energy gap.

Ключевые слова: гармин, гармала обыкновенная, Peganum harmala, DFT B3LYP, ИК-спектроскопия, оптимизация геометрии.

Keywords: harmine, Syrian rue, Peganum harmala, DFT B3LYP, IR spectroscopy, geometry optimization.

Введение

Исирик, или гармала (лат. Péganum hármala) - многолетнее травянистое ядовитое растение семейства селитрянковых, широко применяемое в медицинских целях. Растение настолько популяризировано в медицине и духовных практиках, что некоторые историки предполагают, что оно могло бы быть древней «сомой» - лечебным средством, упоминаемым в древних индийских и иранских текстах.

Некоторые растения обладают двойным набором качеств - целебным и магическим. К таковым относится и исирик. Этот уникальный многолетний кустарник востребован в разных сферах жизнедеятельности, особенно в традиционной и нетрадиционной медицине. Самое главное в лечении - придерживаться точных дозировок, так как растение небезопасно.

Любое растение может быть признано наркотиком согласно существующим законам государства и международными центрами. В таких странах как: Литва, Россия, Украина, Беларусь, Грузия – гармала находится под запретом.

Аналитическая часть

Методы исследования

В работе исследовалось теоретический ИК-спектроскопический анализ гармина для определения присутствия функциональных групп с помощью метода функционала плотности и расчет энергии связи ВЗМО (HOMO, Highest Occupied Molecular Orbital) и НСМО (LOMO, Lowest Unoccupied Molecular Orbital) с использованием базисного набора наборами 6-31G(d,p) и 6-311G(d,p). Программа GAMESS позволяет рассчитать свойств молекул, включая их структуру (размеры, форма, конформация), электронные характеристики (распределение электронной плотности, дипольные моменты) и реакционную способность. Это включает в себя прогнозирование химических свойств, спектральных характеристик и энергетических показателей, что дает возможность моделировать и предсказывать поведение соединений в различных условиях.

Метод DFT, или теория функционала плотности заключается в том, что свойства электронного состояния системы можно описать через плотность электронов, а не через функции волн всех электронов. Это является значительным упрощением, поскольку учитывает только один функционал, что позволяет избежать проблемы с вычислительной сложностью, характерной для традиционных методов. Функционал B3LYP, включающий комбинацию градиентных коррекций и частицы Хартри–Фока, обеспечивает корректное описание распределения электронной плотности и поляризационных эффектов.

Расчет ВЗМО (высшей занятой молекулярной орбитали) и НСМО (низшей свободной молекулярной орбитали) – это задача квантовой химии, которая решается с помощью компьютерного моделирования. Эти орбитали являются ключевыми для понимания реакционной способности молекул и определяются путем решения уравнения Шрёдингера для конкретной молекулы с использованием специализированных программных пакетов. Мерой реакционной способности является разница в энергии (Δ𝐸=𝐸нсмо−𝐸взмо). Чем меньше разница, то увеличивается вероятность реакционной способности, а если больше, молекула стабильна.

Рисунок 1. Молекула гармина

Результаты и их обсуждение

В результате оптимизации получена устойчивая конфигурация гармина, характеризующаяся равновесным распределением связей и минимальной энергией.

Рисунок 2. Расчетные инфракрасные спектры

Рисунок 3. Оптимизированная структура гармина

На основании рассчитанных нормальных колебаний был построен теоретический ИК-спектр молекулы.

Основной максимум, соответствующий растяжению карбонильной группы C=O колебание связей, наблюдается при 1790,4 см⁻¹, что близко к литературным данным (1783,2 см⁻¹). Рассчитанные спектры находятся в хорошем согласии с литературными данными [7]. Сдвиг полосы на 7,2 см⁻¹ является допустимым и объясняется особенностями модели и используемого метода расчета.

С помощью программного пакета Avogadro был визуализирован графический вид расчета оптимизированной молекулы энергии связи ВЗМО и НСМО. Расчет осуществлялся с помощью DFT с функционалом B3LYP/6-311+G(d,p). Из анализа ВЗМО и НСМО следует, что гармин более стабилен, по отношению химической активности.

Рисунок 3. Параметр HOMO гармина

Рисунок 4. Параметр LOMO гармина

Обсуждение результатов. Результаты расчётов, выполненных методом DFT с функционалом B3LYP, показали хорошее согласие с литературными данными. Оптимизированная структура гармина соответствует энергетически устойчивому состоянию. Рассчитанный ИК-спектр адекватно воспроизводит основные характеристические полосы, при этом незначительные отклонения (около 7 см⁻¹) находятся в пределах допустимой погрешности теоретических методов. Анализ граничных молекулярных орбиталей (HOMO и LUMO) показал локализацию электронной плотности в сопряжённой системе молекулы. Значительная энергетическая разность ΔE свидетельствует о высокой стабильности и низкой химической реакционной способности гармина.

Заключение. Проведённый DFT-анализ молекулы гармина подтвердил устойчивость её геометрической структуры и достоверность рассчитанных спектральных характеристик. Установлено, что гармин обладает высокой энергетической стабильностью и низкой реакционной способностью. Полученные результаты демонстрируют эффективность метода DFT для исследования структурных и электронных свойств органических соединений.

Список литературы:

1. C. Rosselot, Y. Li, P. Wang, A. Alvarsson, K. Beliard, G. Lu, et al., Harmine and exendin-4 combination therapy safely expands human β cell mass in vivo in a mouse xenograft system, Sci. Transl. Med. 16(755):eadg3456 (2024).
2. Y. Ma, W. Li, Q. Yao, Y. Liu, J. Yu, L. Zang, et al., Harmine ameliorates CCl4- induced acute liver injury through suppression of autophagy and inflammation, Int. Immunopharmacol. 129 (2024) 111538.
3. Z. Xie, W. Liu, R. Dang, X. Hu, F. Cai, Z. Xiang, et al., Effects and mechanisms of harmine on ameliorating ethanol-induced memory impairment, J. Ethnopharmacol. 337 (Pt 1) (2025) 118789.
4. M.E. Tabaa, M.M.E. Tabaa, E. Rashad, M.S. Elballal, O. Elazazy, Harmine alleviated STZ-induced rat diabetic nephropathy: a potential role via regulating AMPK/Nrf2 pathway and deactivating ataxia-telangiectasia mutated (ATM) signaling, Int. Immunopharmacol. 132 (2024) 111954.
5. M.Z. Noman, I.A. Bocci, M. Karam, K.V. Moer, M. Bosseler, A. Kumar, et al., The β-carboline Harmine improves the therapeutic benefit of anti-PD1 in melanoma by increasing the MHC-I-dependent antigen presentation, Front. Immunol. 13 (2022) 980704.
6. Y.-L. Guo, J.-W. Yu, Y. Cao, K.-X. Cheng, S.-N.-M. Dong-Zhi, Y.-F. Zhang, et al., Design, synthesis, and biological evaluation of harmine derivatives as topoisomerase I inhibitors for cancer treatment, Eur. J. Med. Chem. 265 (2024) 116061.
7. C. Di Giorgio, F. Delmas, E. Ollivier, R. Elias, G. Balansard, P. Timon-David, In vitro activity of the β-carboline alkaloids harmane, harmine, and harmaline toward parasites of the species Leishmania infantum, Exp. Parasitol. 106 (2004) 67–74, doi: 10.1016/j.exppara.2004.04.002 .