НОВАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 2-ПРОПИОНИЛАМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛА С АНТИГЕЛЬМИНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

АННОТАЦИЯ

Целью авторских исследований является синтез нового 2-пропиониламинобензимидазола с антигельминтным действием на основе 2-метоксикарбониламинобензимидазола, который выделяется в качестве отхода при производстве местного препарата медамина, и определение основных факторов, влияющих на процесс реакции. Изучено влияние основных факторов (соотношение исходных компонентов, температура и время проведения реакции) на процесс получения 2-пропиониламинобензимидазола. Антигельминтное действие проведено в Самаркандском научно-исследовательском ветеринарном институте, в котором был показан 100 % результат против Фасциолёз и маниозных червей в дозах 150–200 мг/кг. 2-Пропиониламинобензимидазол не вызывает токсических реакций в организме овец, в следствии чего субстанция 2-пропиониламинобензимидазола может быть отнесена к классу соединений, не имеющих токсического характера.

ABSTRACT

The aim of the authors' research is to synthesize a new 2-propionylaminobenzimidazole with anthelmintic action based on 2-methoxycarbonylaminobenzimidazole, which is released as a waste product during the production of the local drug medamin, and to determine the main factors influencing the reaction process. The influence of the main factors (ratio of initial components, temperature and reaction time) on the process of obtaining 2-propionylaminobenzimidazole was studied. The anthelmintic action was carried out at the Samarkand Research Veterinary Institute, where a 100 % result was shown against Fascioliasis and mania worms in doses of 150–200 mg/kg. 2-Propionylaminobenzimidazole does not cause toxic reactions in the body of sheep, as a result of which the substance 2-propionylaminobenzimidazole can be classified as a class of compounds that do not have a toxic nature.

Ключевые слова: гельминтоз, оптимизация, уголь активированный, сорбент, фильтрация, 2-пропиониламинобензимидазол, факторы, уравнение.

Keywords: helmintose, optimization, activated charcoal, sorbent,  filtration, 2-propionylaminobenzimidazole,  factors, regression equation.

Введение. В связи с увеличением количества населения во всем мире обеспечение людей качественными продуктами питания является одной из важных задач [6]. Высокую продуктивность в обеспечении качественной молочной и мясной продукцией можно достичь за счёт защиты племенного скота от различных заболеваний [8]. В то же время организация получения и производства биологически активных веществ путем комплексной переработки отходов, их использование в различных отраслях сельского хозяйства является одной из важных задач химико-технологической науки. Производные 2-аминобензимидазола широко используются для эффективной борьбы с различными паразитарными заболеваниями в животноводстве [1].

Также, на сегодняшней день в Республике Узбекистан в ветеринарной сфере сельского хозяйства большое внимание уделяется внедрению безотходных технологий и полному использованию местного сырья при производстве высокоэффективных антигельминтных препаратов против гельминтов [7]. Высокая продуктивность может быть достигнута за счёт защиты племенного скота от различных заболеваний с целью получения высококачественной молочной и мясной продукции [2]. В данной работе проведены однофакторные эксперименты по определению оптимальных условий получения 2-пропиониламинобензимидазола ацилированием 2-метоксикарбониламинобензимидазола в присутствии пропионовой кислоты, а также определены основные уровни и интервалы варьирования выбранных факторов [3]. Рассчитана математическая модель для качественной и количественной оценки влияния таких факторов, как температура, время, соотношение исходных веществ на процесс реакции и выход продуктов, изучены оптимальные условия синтеза продуктов с количественным выходом с использованием метода Бокса-Уильсона.

Таблица 1.

Уровни факторов и интервалы варьирования

Х₁ – температура процесса, ⁰С;

Х₂ – продолжительность реакции, час;

Х₃ – количественное соотношение исходных веществ (моль).

В качестве параметра оптимизации был выбран выход 2-пропиониламинобензимидазола. Для оптимизации использован полно факторный эксперимент-2³ [5].

Структура синтезированного вещества доказана физико-химическими методами: ИК, ЯМР ¹Н и масс-спектрами [4].

Экспериментальная биологическая часть. Работа по изучению антигельминтной активности субстанции 2-пропиониламинобензимидазола проводилась в Научно-исследовательском институте ветеринарии Республики Узбекистан. Во время первичных испытаний по зараженности овец гельминтами методом проверки на 3 каплях жидких экскрементов, полученные результаты показали 8–19 экс., в итоге было выявлено, что 10 голов овец местной породы заражены фасциолами. На испытательном участке субстанцию 2-пропиониламинобензимидазола испытали на вышеуказанных зараженных гельминтами овцах: 2 овцам дали в количестве 100 мг/кг, а 8 овцам 200 мг/кг.

После применения субстанции 2-пропиониламинобензимидазола, в течение 3-х дней у овец наблюдали общее состояние и гематологические показатели. Клинические показатели (температура тела, сердцебиение, дыхание), общее состояние (аппетит, влияние на факторы внешней среды, мочеиспускание и стул, а также их цвет), гематологические показатели (эритроцит, лейкоцит, гемоглобин) у овец, которым применяли данный препарат в количестве 200 мг/кг живого веса, оказались на нормальном уровне, продемонстрировав безопасность рассматриваемого вещества в указанной дозе.

При копрологических испытаниях через 5 дней после применения субстанции 2-пропиониламинобензимидазола, у 1 овцы из двух голов, которым выдали препарат в количестве 100 мг/кг и 8 овец, которым применяли 200 мг/кг препарата зарегистрировали избавление от нематодирозов (таблица 2).

Таблица 2.

Результаты изучения антигельминтных свойств

Из этого следует, что данный препарат при применении в количестве 100 мг/кг имеет 50 %, а при применении в количестве 200 мг/кг обладает 100 % антигельминтной эффективностью. Вышеуказанные испытания показывают, что субстанция 2-пропиониламинобензимидазола при применении в количестве 200 мг/кг против нематодироза, являющимся основным заболеванием гельминтами овец, не только обладает высоким уровнем антигельминтной эффективности, но также не имеют токсического действия на животных. При применении субстанции 2-пропиониламинобензимидазола в организме овец патологических изменений не наблюдалось, поэтому субстанцию 2-пропиониламинобензимидазола можно считать относящейся к классу нетоксичных соединений.

Технологическая часть получения 2-пропиониламинобензимидазола. В реактор, снабженный мешалкой, теплообменником, термометром Р-1 с ёмкостью 10 л, заливают из мерника М-3 3 500 мл (ρ= 0,99 г/см³) пропионувую кислоту и загружают из бункера Б-2 10 000 г 2-метоксикарбониламинобензимидазола при работающей мешалке. Реакционную смесь нагревают, перемешивают в течение 8 часа при 141 ⁰С и при этом отгоняют 1 500 мл пропионовую кислоту в ёмкости Е-4 затем направляется для охлаждения до 16 ^оС в холодильник Х-5. После чего смесь подают из реактора Р-1 в стеклянную ёмкость Е-6, оставляя её на 10 часов при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы подают из ёмкости Е-6 в нутч-фильтр Ф-7.

Рисунок 1. Технологическая схема получения 2-проиониламинобензимидазола

4,6,9,17-ёмкости (Е); 7,11,16,18-нутч-фильтры (Ф); 8,12- контейнеры (К); 3,10,15-мерники (М); 20-сушильный шкаф для сушки (Сш); 2,14-бункеры (Б); 1,13-стеклянные реакторы (Р); 5-холодильник (Х); 19-вакуум-выпарной аппарат (ВА).

Фильтрат кислый маточный раствор направляют в контейнер К-8, полученный после фильтрации 2-ацетиламинобензимидазола, заливают в ёмкость Е-9.  При охлаждении с мерника М-10 добавляют 25 % раствор аммиака до рН 8 и фильтруется в нутч-фильтр Ф-11, затем фильтрат направляется в контейнер К-12 для нейтрализации и отправляется в канализацию. Образовавшийся осадок в нутч-фильтре Ф-11 направляется в реактор Р-13 для перекристаллизации. Для этого процесса добавляют 70 л этилового спирта из мерника М-15, а из бункера Б-14 0,5 кг активированного угля и нагревают еще 30 минут. Затем раствор фильтруют на нутч-фильтре Ф-16 фильтрат направляет в ёмкость Е-17 для кристаллизации и оставляют на сутки. Через сутки образовавшийся осадок 2-пропиониламинобензимидазол фильтруют на нутч-фильтре Ф-18, затем фильтрат направляют в вакуум-циркуляционный выпарной аппарат ВА-19 для отгона спирта. Осадок 2-ацетиламинобензимидазол сушат в сушильном шкафу Сш-20 при температуре 60 ⁰С до содержания влаги не боле 1,5 %. Общий выход 2-пропиониламинобензимидазол 8250 г (83,41 %). Высушенный продукт направляют на упаковку.

Выводы Установлено, что 2-пропиониламинобензимидазол оказывает основное гельминтозное действие в дозе 200 мг/кг против нематодироз. Было показано, что 2-пропиониламинобензимидазол не является токсичной субстанцией, препарат не обладает токсическим действием на овец. Процесс получения препарата 2-пропиониламинобензимидазола отработан на лабораторных установках Института химии растительных веществ АН РУз.

Список литературы:

1. Кодониди И.П., Чиряпкин А.С., Морозов А.В., Смирнова Л.П., Ивченко А.В., Жилина О.М. Синтез и термохимическое моделирование механизма реакции получения N-ацильных производных 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетамида // Известия вузов. Химия и химическая технология. – 2020. – Т. 63. – Вып. 2. – С. 38-44. DOI:10.6060/ivkkt.20206302.6080.
2. Кузнецов Д.Н., Кобраков К.И., Ручкина А.Г., Станкевич Г.С. Биологически активные синтетические органические красители // Известия вузов. Химия и химическая технология. – 2017. – Т. 60. – Вып. 1. – С. 433. DOI: 10.6060/tcct.2017601.5423.
3. Лебедева О.А., Седелкин В.М., Потехина Л.Н. Технология получения и характеристики хитозановых нанофильтра-ционных мембран // Известия вузов. Химия и химическая технология. – 2022. – Т. 65. – Вып. 1. – С. 58-65. DOI: 10.6060/ivkkt.20226501.6340.
4. Саидов С.С., Зиядуллаев М.Э., Абдуразаков А.Ш., Каримов Р.К., Саидова Г.Э., Сагдуллаев Ш.Ш. Оптимизация процесса получения фармакопейной субстанции 2-ацетиламинобензимидазола // Universum: технические науки. – 2019. – № 4. – С. 56–59. DOI: 10.32743/UniTech.2019.61.4.
5. Abdurazakov A.Sh., Saidov S.S., Okmanov R.Ya., Kubaev Sh.Kh., Elmuradov B.Zh. Alternative and efficient method for the preparation of 2-acetamidobenzimidazoles // Egyptian Journal of Chemistry. – 2021. – Vol. 64. – No. 5. – Р. 2247–2252.
6. Alpan A.S., Parlar S., Carlino L., Tarikogullari A.H., Alptuzun V., Gunes H.S. Synthesis biological activity and molecular modeling studies on 1H-benzimidazole derivatives as acetylcholinesterase inhibitors // Bioorganic & Medicinal Chemistry. – 2013. – № 21. – Рр. 4928–4937.
7. Asma Kh., Rabah A., Antonio I.M., Laiche A., Abdelmalek B. Effects of the methane-inhibitors Nitrophenol, 5-Nitrobenzimidazol and two new synthetic nitrocompounds on in vitro ruminal fermentation // Agricultural biotechnology. – № 14. – 2018. – P. 160–165. doi.org/10.1016/j.bcab.2018.03.004.
8. Tahlan S., Ramasamy K., Lim S.M., Shah S.A.A., Mani V., Narasimhan B. (2-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylthio)acetamido)-N-(substituted phenyl) benzamides: design, synthesis and biological evaluation // BMC Chemistry. – 2019. – 3(12). – С. 1–16.