РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ АМИНОВ И АМИДОВ С МОНО- И БИФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ

АННОТАЦИЯ

Исследованы реакции гетероциклизации аминов и амидов с моно- и бифункциональными соединениями. Проведены реакции циклоконденсации мочевины и тиомочевины с гидрохиноном проводили в стационарных условиях.  Синтезированы 5-гидрокси-1,3-бензоксо-2-тион с выходом 92% от теории, и 5-гидрокси-1,3-бензоксо-2-он с выходом 94% от теории.

Cинтезированы индол и его производные реакцией анилина и его производных с гликолями и триолами при температуре 250-600°С и давлении 1,1.10⁵-1.10⁷ Па в присутствии катализаторов (CdO, ZnO, PbO₂, Al₂O₃, BO₃) . Найдены оптимальные условия процесса и предложена вероятная схема стадии образования индола.

ABSTRACT

The reactions of heterocyclization of amines and amides with mono- and bifunctional compounds have been investigated. Cyclocondensation reactions of urea and thiourea with hydroquinone were carried out under stationary conditions. Synthesized 5-hydroxy-1,3-benzoxo-2-thione with a yield of 92% of theory, and 5-hydroxy-1,3-benzoxo-2-one with a yield of 94% of theory.

Indole and its derivatives have been synthesized by the reaction of aniline and its derivatives with glycols and triols at a temperature of 250-600°С and a pressure of 1.1.105-1.107 Pa in the presence of catalysts (CdO, ZnO, PbO₂, Al₂O₃, BO₃). The optimal conditions of the process are found and a probable scheme of the stage of indole formation is proposed.

Ключевые слова: гидрохинон, мочевина, тиомочевина, циклоконденсация, индол, синтез, этиленгликоль, одностадийный метод, анилин, катализаторы, гетероциклизация, N-аминофенилэтанол, N-виниланилин.

Keywords: hydroquinone, urea, thiourea, cyclocondensation,indole, synthesis, ethylene glycol, one-step method, aniline, catalysts, heterocyclization, N-aminophenylethanol, N-vinylaniline.

Введение. Важнейшие направления современной экологии предусматривают получение эффективных биостимуляторов роста растений и биоудобрений, применение которых направлено на решение многих экологических проблем, связанных с сохранением полезной биоты в агроландшафтах, получением экологически чистой продукции. Традиционные технологии получения таких синтетических биостимуляторов растений, как гиббереллин, индолилуксусная кислота и многих других, включают использование дорогостоящего сырья, отличаются сложностью и многоэтап-ностью синтеза, экологически не безопасны, требуют утилизации отходов.

Перспективным направлением для решения указанной проблемы является создание экологически чистых технологий производства биостимуляторов роста растений и биоудобрений, в качестве сырья которых используются отходы сельского хозяйства и промышленности [1, 14.

К природным регуляторам роста растений относятся фитогормоны, образующиеся в самом растении и участвующие в регуляции обмена веществ на всех этапах его жизни. Современные технологии биорегуляторов роста растений нацелены на получение известных фитогормонов синтетическими методами, а также направленным синтезом биорегуляторов роста, не имеющих аналогов в природе, отличающихся высоким уровнем эффективности при практическом применении в сельском хозяйстве. Существующие при этом проблемы в основном связаны с выбором сырья, его рациональным использованием, разработкой безотходных технологий биорегуляторов роста с направленной физиологической активностью, применение которых в области сельскохозяйственного растениеводства обеспечит выпуск экологически чистой продукции [2, 4].

Мировое производство фитоактивных соединений, в ряду которых главное место занимают гербициды, составляет около 60 % рынка агрохимических препаратов [3, 6, 11-12]. Менее значимы регуляторы роста растений, хотя именно такие соединения, более всего соответствуют современным тенденциям по переходу от уничтожающих сорную растительность препаратов к соединениям с регуляторными свойствами, способным интенсифицировать развитие культурных растений и тормозить развитие сорняков или же обеспечивать селективность гербицидов в составе их препаративных форм. При этом регуляторы роста, которые индуцируют устойчивость культурных растений к действию гербицидов (антидоты или safeners), могут применяться на различных стадиях их роста и развития [4-5, 11, 13].

Одним из наиболее обширных разделов органической химии является раздел химии гетероциклических соединений, которая получила широкое развитие в последнее тридцатилетие. Об этом, в частности, свидетельствует тот факт, что более половины этих публикаций в научных журналах по органической химии в настоящее время составляют работы по химии гетероциклических соединений.

Гетероциклические соединения получают методом гетероциклизацией азотсодержащих нуклеофилов с моно- и бифункциональными соединениями, который является наиболее удобным методом синтеза последних.

Азот и кислородсодержащие гетероциклические соединения ряда пиррола и индола являются потенциальным сырьём для производства лекарственных препаратов, пестицидов сплошного и избирательного действия, стимуляторов роста растений.

Широкое промышленное применение азотсодержащих гетероциклов задерживается из-за отсутствия удобных и дешёвых методов их синтеза.

В Узбекистане хорошо налажено производство карбамида, тиокарбамида, альдегидов – формальдегида, уксусного альдегида, кротонового альдегида и др., которое в настоящее время мало используется. Ежегодно производятся   мочевины более 500 тыс. тонн, тиомочевины 1,0 тыс. тонн, ацетальдегида более 20 тыс. тонн, формальдегида 7 тыс. тонн.

В связи с этим представляет интерес разработка новых азот- и кислородсодержащих гетероциклов на этом сырье.

В настоящее время в качестве азотсодержащего источника используются соединения аммиака, аминов жирного и ароматического ряда, нитрилы, оксимы, гидразин и его производные, амиды, тиоамиды и др. [7-9, 12].

C целью развития химии гетероциклических соединений, разработка новых, эффективных, удобных, малостадийных методов синтеза азот- и кислородсодержащих гетероциклов, нами исследуются реакции гетероциклизации аминов и амидов с моно- и бифункциональными соединениями [ 10 - 11].

Методика эксперимента. 5-гидрокси-1,3-бензоксо-2-тион является высокоэффективным протравителем семян хлопчатника. Он был испытан в течении ряда лет в институте генетики АН РУз. При этом установлено, что при обработке семян хлопчатника 5-гидрокси-1,3-бензоксо-2-тионом при норме расхода 5,0 – 10 г/т повышается урожай до 5 ц/га. 5-гидрокси-1,3-бензоксо-2-тион ранее был синтезирован конденсацией n-хинона с тиомочевиной. Нами усовершенствован метод синтеза. Вместо n-хинона нами был использован более доступный продукт – гидрохинон.

Процесс циклоконденсации мочевины и тиомочевины с гидрохиноном проводили в стационарных условиях. Реакции изучали в среде 2–н соляной кислоты и ледяной уксусной кислоты.

В круглодонную колбу, снабжённую механической мешалкой и воздушным холодильником, помещали 7,6 г (0,1 моль) тиомочевины, 11 г (0,1моль) гидрохинона, 20 мл соляной кислоты, 80 мл воды, 60 мл уксусной кислоты. При постоянном перемешивании компоненты реакции нагревали на водяной бане при температуре 90 – 95⁰С в течение 2-х часов. Выделяли 13,9 г продукта. Выход 92% от теории.

В аналогичных условиях из 6 г (0,1 моль) мочевины получили 14,2 г продукта. Выход 94 % от теории.

Реакции идут по схеме:

                                                                                     I, II

где  Х =  S,    ( I ) - 5-гидрокси-1,3-бензоксо-2-тион;

Х = О,    ( II )  – 5-гидрокси-1,3-бензоксо-2-он.

Образовавшиеся продукты реакции промывали водным раствором этилового спирта и сушили в печи при температуре 100 – 105⁰С.

Выход продукта (I) составляет 92%; (II) – 92 – 94% от теории. Состав и строение синтезированных продуктов установлены с помощью ИК-спектроскопии и данными элементного анализа.

Данные элементного анализа:

Продукт ( I )                                                           Продукт ( II )

Вычислено, %        Найдено, %                            Вычислено, %        Найдено, %

С = 55,63                   С = 55,60                               С = 51,219                С = 50,93

Н = 3,311                   Н = 3,301                               Н = 2,994                  Н = 3,01

N = 9,271                   N = 9,110                               N = 8,383                  N = 8,371

ИК – спектры приведены на рис. 1. и 2

Рисунок 1. ИК – спектр конденсации тиомочевины с гидрохиноном

В ИК–спектре продукта (I) и (II) обнаружены полосы поглощения в области 3400 – 3200 см^-1 относящиеся к валентным колебаниям ОН – группы; деформационным колебаниям NH – группы; в области 1571 – 1508 см^-1 валентным колебаниям СН – группы.

Рисунок 2. ИК – спектр конденсации мочевины с гидрохиноном

Материальный баланс расчета исходных веществ (табл.1) и готового продукта и принципиальная технологическая схема производства 5-гидрокси-1,3-бензоксо-2-тиона (рис. 3) приводятся ниже:

Таблица 1.

Материальный баланс

Операционное количество тиомочевины и гидрохинона поступают в реактор (поз. Р5). Туда же при интенсивном перемешивании добавляют 2н соляной кислоты и за 40 – 50 минут добавляют ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 2-х часов при температуре 80 – 90⁰С. Осадок отфильтровывают через 12 часов на друк-фильтре (поз. ДФ-6). Осадок промывают водой и высушивают в сушилке (поз. Т7). Готовый продукт затаривают в полиэтиленовые бочки вместимостью 250 мл. Выход 92,8 %. Температура плавления 175,2⁰С (литературные данные: t_пл = 125,6⁰С).

Рисунок 3. Принципиальная технологическая схема производства 5-гидрокси-1,3-бензоксо-2-тиона

Е1 – ёмкость для соляной кислоты; Е2 – ёмкость для уксусной кислоты;  Б3, Б4 – бункеры для гидрохинона и тиомочевины; Р5 – реактор; ДФ-6 – друк-фильтр; Т7 – сушилка; Е8, Е9, Е10 – ёмкости для готового продукта.

Опыты по синтезу индола из анилина и этиленгликоля проводили на реакторе, который представляет собой полую трубку из нержавеющей стали с сеткой для катализатора размером 30´450 мм. Для поддерживания заданной температуры реактор снабжен внешним электрообогревателем, который регулируется с помощью лабораторного автотрансформатора. Температура измеряется термопарой с милливольтметром. При проведении опытов образовавшаяся в результате реакции парогазовая смесь поступает из реактора в холодильник и сконденсировавшаяся парогазовая смесь проходит через холодильник, конденсат стекает в приемник, а оставшаяся парогазовая смесь собирается в охлаждаемый снаружи ловушках.

Для процесса гетероциклизации катализаторы готовили в следующем порядке: к 113,4 г гидроксида алюминия добавили 120 мл 3-5%-ной фтористоводородной кислоты. К образовавшейся суспензии при перемешивании добавляли по 10 г оксида цинка и фторида алюминия, 4 г оксида хрома. Полученную массу перемешивали, формовали, сушили и прокаливали как описано выше. Готовый катализатор имеет состав, вес.%: ZnO – 10,0; AlF₃ – 10,0; Cr₂O₃ – 4,0; Al₂O₃ – 76,0.

Данным методом приготовлены катализаторы 11 наименований, состав и свойства которых проведены в табл.2.

Таблица 2.

Состав и свойства разработанных катализаторов гетероциклизации анилина с этиленгликолем

Результаты и их обсуждение. Процесс циклоконденсации анилина с этиленгликолем относится к сложным параллельно-исследовательным процессам, которые включают стадии дегидратации, дегидрирования и дегидроциклизации. При подборе катализатора учтена роль каждого компонента при активации отдельных стадий процесса.

По данным литературы известно, что фториды алюминия, кадмия, железа и цинка во время сушки и прокаливания катализатора гидролизуются с образованием соединений типа Al(OH)F₂, Al(OH)₂F, Cd(OH)F, Fe(OH)F и др. эти соединения создают активные центры на поверхности катализатора. Рентгенографическим анализом доказано, что аналогичные гидрооксифториды образуются и при использовании уксусной кислоты: 

Установлено, что активность катализатора во многом зависит от режима прокаливания. Прокалка катализаторов выше температуры 450 °С приводит к снижению активности. Причиной этого, в основном, является разложение гидроксифторидов по схеме:

Образовавшиеся оксиды кадмия, алюминия и др. металлов являются менее активными в катализе. Поскольку применяемые в синтезе индола и его производных исходные амины являются органическими основаниями, один из основных факторов, определяющих ход реакции – кислотность применяемых катализаторов.

Применение фторидных катализаторов - апротонных кислот Льюиса в синтезе индолов обеспечивает хороший выход конечных продуктов. Фториды придают катализаторам высокую термостойкость и стабильность.

Срок службы исследованных образцов катализаторов в одном цикле составляет 40 - 80 часов, что вполне отвечает требованиям, предъявляемым к промышленным катализаторам.

Цинкхромалюминиевые катализаторы, модифицированные различными добавками, очень устойчивы к каталитическим ядам, после регенерации при температуре 450 - 500°С кислородом воздуха они быстро восстанавливают свою первоначальную активность.

Экспериментально установлено, что синтез индола из анилина и этиленгликоля можно с успехом провести при использовании катализатора, имеющего в своем составе соединения цинка, обладающего достаточной кислотностью. Этим требованиям отвечает разработанный нами цинкхромалюминиевый (ЦХА - Х) катализатор, промотированный до 7 % масс. фтористым алюминием. ЦХА катализатор обладает достаточной активностью и стабильностью и он работает в одном цикле с постоянной активностью до 60 часов.

Жидкие продукты реакции анилина с этиленгликолем анализировали на хромато-масс-спектрометре «AgilentTechnology» GС/МS АТ 5973N по методу «DRUGSP-SHORT.M» с применением капиллярной колонки размером 30м×0,25мм с 5% фенилметилсилоксана при температуре инжектора 280 °С, величина пробы 1 мкл (рис.4).

Рисунок 4. Хромато-масс-спектрометр жидких продуктов реакции анилина с этиленгликолем

Условия хромато-масс-спектра: температура 280°С, при программировании температуры термостата колонки от 70 до до 280°С, величина пробы 1 мкл.

Хромато-масс-спектрометр показывает образование сложной смеси (рис.1), в которой преобладают 2,3-дигидроиндол и индол.

Селективность образования вышеуказанных соединений зависит, в основном, от состава катализатора и температуры процесса.

Анилин хорошо адсорбируется на кислотных центрах катализатора. Наличие в составе катализатора оксидов алюминия, цинка и хрома способствует дегидратации 2-аминофенилэтанола и этиленгликоля.

С повышением температуры с 380 до 460°С наблюдается увеличение выхода 2,3-дегидроиндола и индола (рис.5).

Рисунок 5. Влияние температуры на выход индола (1) и 2,3-дигидроиндола (2)

Катализатор ЦХА; объемная скорость подачи сырья 0,1 час^–1; соотношение С₆H₄NH₂ : C₂H₄(OH)₂ = 2:1

Дальнейший рост температуры приводит к снижению выхода целевых продуктов за счет протекания побочных реакций - полимеризации, разложения и др. это доказано термодинамическими расчетами для брутто-процессов:

DН₂₉₈ = 15 ккал/моль; DS₂₉₈ = 54,28 кал/моль;

DG₂₉₈ = -552 кал/моль; DG₆₉₈ = -22692 кал/моль

Как, видно реакция гетероциклизации анилина с этиленгликолем имеет эндотермический эффект и трудно осуществима в обычных условиях. Уменьшение энергии Гиббса с повышением температуры также подтверждает, что с повышением температуры выход целевых продуктов увеличивается (табл.3).

Таблица 3.

Влияние соотношения С₆Н₅NH₂ : С₂Н₄(ОН)₂ на выход индола

Т = 460 °С, n = 0,1 час^-1

Из данных таблицы 3 видно, что оптимальным соотношением С₆Н₅NH₂ : С₂Н₄(ОН)₂ является 4-6:1 моль. При этом выход индола составляет 36-42%, а 2,3-дигидроиндола – 22-24% от теории. Конверсия этиленгликоля составляет 87-98%.

На основании полученных результатов нами предложена следующая схема формирования структур индола и 2,3-дигидроиндола из анилина и этиленгликоля:

а) абсорбция анилина на поверхности катализатора:

б) дегидратация этиленгликоля с образованием оксида этилена:

в) конденсация оксида этилена с адсорбированным анилином с образованием 2-аминофенилэтанола:

Образование 2-аминофенилэтанола доказано встречным синтезом. Проведено алкилирование анилина диэтаноламином в жидкой фазе в присутствии концентрированной серной кислоты. Реакция идет по схеме:

Образовавшийся 2-аминофенилэтанол пропускали через катализатор при температуре 420-460 °С. Установлено, что выход индола и 2,3дигидроиндола на 8-10% выше, чем при пропускании смеси анилина с диэтиленгликолем.

Образование индола и 2,3-дигидроиндола из 2-аминофенилэтанола в присутствии полифункциональных катализаторов, обладающих дегидратационными и дегидроциклизующими свойствами, идет через стадию образования N-виниланилина.

Дегидрирование 2,3-дигидроиндола в индол протекает только при наличии в составе катализаторов оксидов цинка и хрома. Показано, что в присутствии катализаторов, содержащих оксиды цинка и хрома менее 10% (в сумме) 2,3-дигидроиндол полностью не дегидрируется:

На основании полученных экспериментальных данных можно сделать вывод, что лимитирующей стадией образования индола из анилина и  этиленгликолем является стадия дегидрирования 2,3-дигидроиндола в индол.

Выводы. С целью, разработки эффективных одностадийных методов изучены реакции гетероциклизации азотсодержащих соединений с гидрохиноном, каталитический синтез соединений ряда индола, на основе анилина и этиленгликоля. Синтезированы и доказаны образования 5-гидрокси-1,3-бензоксо-2-тион с выходом 92% и 5-гидрокси-1,3-бензоксо-2-он с выходом 92-94 % от теории. Разработаны 11 новых эффективных каталитических систем синтеза индола и его производных: доказано образование 2,3-дигидроиндола (24 %) и индола (42 %). Найдены оптимальные условия процесса и предложена вероятная схема стадии образования вышеуказанных продуктов.

Список литературы:

1. Махсумов А.Г., Холикулов Б.Н., Холикова С.Д. Синтез супербиостимулятора на основе производных бис-[(4-бромфенокси) -карбамата], свойства и применение // Ж.: Universum: химия и биология : электрон. научн. журн. (Российская Федерация, Москва) - 2020. № 10(76). - С.50-55. URL: https://7universum.com/ru/nature/archive/item/10766. DOI - 10.32743/UniChem.2020.76.10-2.
2. Salikov, R. F.; Belyy, A. Y.; Tomilov, Y. V., The rearrangement of cyclopropylketone arylhydrazones. Synthesis of tryptamines and tetrahydropyridazines. Tetrahedron Letters.2014, 5936–5939.
3. Шомуродов А.И., Шодиев А.А., Махсумов А.Г., Зохидова С.А. Способ получения производного N-диэтаноламино акрилоамида и его свойства // Ж.Life Sciences and Agriculture электронный научно-практический журнал, Выпуск №3(7), г. Андижан – 2021, - с.62-65.
4. Шомуродов А.И., Махсумов А.Г., Максумова М.Г., Неъматжонов М.К. Синтезы производных N-диэтаноламина и его биологических активность // Кимёнинг долзарб муаммолари мавзусидаги РИАА, ЎзМУ, Тошкент-2021й., 4-5 февраль. – с.253.
5. Zuo, Z.; Ahneman, D. T.; Chu, L.; Terrett, J. A.; Doyle, A. G.; MacMillan, D. W. C. Sci. 2014, 345 , 437–440.
6. Шомуродов А.И., Махсумов А.Г., Исмаилов Б.М., Обидов Ш.Б. Синтез N-диэтанолоилоамино-(бутин-2-ил)-сорбината и его физико-химические свойства // Ж.: Universum: химия и биология: электрон. научн. журн. (Российская Федерация, Москва) – ч.2, июнь-2021. № 6(84). - С.20-24. ISSN: 2311-5459, http://7universum.com/ru/nature/archive/category/684. DOI - 10.32743/UniChem.2021.84.6.11856.
7. Gore S., Baskaran S., König B. Fischer indole synthesis in low melting mixtures // Org. Lett. – 2012. – V. 14. – Iss. 17. – P. 4568–4571.
8. Khedkar V., Tillack A., Michalik M., Beller M. Efficient one-pot synthesis of tryptamines and tryptamine homoloques by amination of chloroalkynes // Tetrahedron Lett. – 2004. – V. 45. – Iss. 15. – P. 3123–3126.
9. Schmidt, A. M.; Eilbracht, P. J. Org. Chem.2005, 70, 5528–5535.
10. Nicolaou K. C., Krasovsky A., Trépanier V. É., Chen D. Y.-K. An expedient strategy for the synthesis of tryptamines and other heterocycles // Angew. Chem. Int. Ed. – 2008. – V. 47. – P. 4217–4220.
11. С.Д. Холикова. Гетероциклизация аминов и амидов карбонильными соединениями. Дисс.канд.тех.наук. Т.: 2009. 119 с.
12. Shomurodov A.I., Maxsumov. A.G., Ismailov B.M., Teshayev M.A. Dietanolamin asosida biologik faol birikmalar sintez qilish // Материалы Респ. НПК с международным участием ученых на тему “Актуальные проблемы химической технологии”, Ташкент-2021, 10-март.– С.139-140.
13. Холикова С.Дж., Бабатуллаева Н.Н., Бабатуллаев Б.Б.. Состав катализаторов для синтеза индола из анилина и этиленгликоля //УНИВЕРСУМ:Технические науки, №11(80) Ноябрь 2020 Часть 4 с.58-65.
14. Makhsumov A.G., Valeeva N.G., Nabiev U.A., Ismailov B.M. Synthesis of new bromine acetylene dithiocarbamates derivatives and their growth-stimulating activity // Journal of Critical Reviews, ISSN-2394-5125, DOI: http://dx.doi.org/10.31838/jcr.07.04.20, Vol 7, Issue 4, 2020, pp.113-119.