НОВЫЕ ВОДОРАСТВОРИМЫЕ СУПРАМОЛЕКУЛЯРНЫЕ КОМПЛЕКСЫ АЛЬБЕНДАЗОЛА И ИХ ДЕЙСТВИЕ ПРИ ГЕЛЬМИНТОЗАХ

АННОТАЦИЯ

В статье описаны результаты получения супрамолекулярных комплексов альбендазола с глицирризиновой кислотой, её моноаммониевой и монокалиевыми сольями в различных мольярных соотношениях. Определены физико-химические свойства полученных супрамолекулярных комплексов и изучены антигельминтные свойства полученных супрамолекулярных комплексов.

ABSTRACT

The article describes the results of obtaining supramolecular complexes of albendazole with glycyrrhizic acid, its monoammonium and monocalic salts in various molar ratios. The various physicochemical properties of the obtained complexes were determined and the indicators of the anthelmintic properties of the obtained supramolecular complexes were confirmed.

Ключевые слова: альбендазол, глицирризиновая кислота, супрамолекулярный комплекс, температура плавления, ультрафиолетовый спектр, инфракрасный спектр, аптечная пиявка, гельминты.

Keywords: albendazole, glycyrrhizic acid, supramolecular complex, liquefaction temperature, ultraviolet spectrum, infrared spectrum, pharmaceutical leech, helminths.

Введение. Гельминтозы животных широко распространены в нашей стране и по всему миру и болезни, вызываемые ими, наносят большой
экономический ущерб животноводству.

В настояшее время одним из основных препятствий в реализации аграрных реформ, направленных на более полное обеспечение потребностей населения республики в дешевых и качественных продуктах питания, является ряд заболеваний скота. Способы заражения животных гельминтами различаются в том, что при этом гельминты попадают в организм через пищу и воду, содержащие яйца гельминтов, личинок, или через кожу животных. Гельминтоз часто передается от больного животного его будущему ребенку. В результате действий гельминтозы снижается продуктивность животных, в свою очередь, наносит большой экономический ущерб в национальной экономике. В Узбекистане на позвоночных животных выявлено паразитируешие действие более 1000 гельминтов, обычно распространен в сельском хозяйстве и домашних животных [1,2].

До сих пор актуальными остаются применение местных средств гельминтозов домашнего скота и птицы, локализация зарубежных препаратов, т.е. получение и применение водорастворимых форм комплексов альбендазола противостояшие к действие гельминтозов овец.

Актуальность работы. В настоящее время методы лечения гельминтозов животных базируются на применении широкого ассортимента антигельминтных препаратов, некоторые из которых часто не обеспечивают необходимую эффективность и нередко их использование может вызывать нежелательные побочные эффекты, наносящие вред здоровью животных [1]. В связи с этим в разных странах постоянно ведется разработка новых и усовершенствование уже применяемых антигельминтиков. Ранее, т.е. во второй половине ХХ века основным направлением фармации было создание новых препаратов – субстанций. Только в ВИГИСе в 60-70-е годы прошлого века синтезировано более 150 соединений, из которых около 30 при скрининге проявили антигельминтные свойства. Особо ценными из них были гексихол, битионол, оксид, окцинид, пиперазин, гигроветин и др. Многие из них применялись на практике [2,3]. В настоящее время имеется достаточный арсенал нематодоцидных, цестодоцидных и трематодоцидных препаратов.

В настоящее время актуальной является разработка новых высокоэффективных средств борьбы с инвазионными болезнями, удобных для применения индивидуально и групповым методами, малотоксичных и обладающих широким спектром действия [4].

Другим направлением инноваций является создание новых лекарственных средств, на основе уже существующих антигельминтиков - путем микронизации субстанций, повышения растворимости, использования вспомогательных веществ, стабилизаторов и полимеров, а также других физико-химических методов и приемов, повышающих биодоступность [6]. Улучшение фармакологических свойств препаратов достигается за счет их направленного транспорта в заданную область, органы или клетки, а также контроля скорости, времени и места действия лекарственного средства в организме. Такие технологии улучшения фармакологических свойств препаратов в англоязычной терминологии называются Drug Delivery Technology. В последние годы удельный вес разработок Drug Delivery становится доминирующим в мировой фармации [7].

Известно, что биологическая эффективность большинства лекарств зависит от их водорастворимости. Поскольку большинство биологических процессов, происходящих в организме, происходят в водной среде, это приводит к ограничению биологической эффективности нерастворимых в воде лекарств. Следовательно, большинство биологически активных веществ образуют водорастворимые супрамолекулярные комплексы [10].

Глицирризиновая кислота образует сложные вещества (клатраты) с рядом фармаконов. Обычно такие комплексы находятся в соотношении 2:1. Например, клатрат ацетилсалициловой кислоты с моноаммониевой солью глицирризиновой кислоты не только проявляет противовоспалительную активность, но и имеет самый высокий уровень индукции интерферона в дозах 2–10 мг/кг [7].

В Узбекистане при предосторожности от заболеваний гельминтозов используются рстворы алказана 10%, альбаза 11,36%, энвайр, альвет, клозатрем, риказол и другие химические препараты [5].    В перечисленных выше препаратах более эффективным считается антигельментное средство - альбендазол.

В последнее время некоторые формы альбендазола (зентел, гельмадол, немозол, саноксаль) очень успешно используются при лечении гельминтозов благодаря их высокому терапевтическому эффекту [8].

Альбендазол эффективен против тканевых паразитов, например, Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura, Enterobius vermicularis, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Strongyloides stercoralis, в том числе нематоды: askariyaz, trichocefaloz, ankilostomioz, enterobioz, nonkatoroz, toksokaroz, strongiloidiyoz, opistorxioz, giardiasis, mikrosporidioz и другие используется при лечения симптомов.

Исходя из вышеизложенного, целью исследования является получение супрамолекулярных комплексов альбендазола с глицирризиновой кислотой, с моноаммониевой солью глицирризиновой кислоты и монокалиевой солью глицирризиновой кислоты в различных соотношениях, а также определение их физико-химических констант и биологической активности.

Обзор полученных результатов исследования. Нами были получены супрамолекулярные комплексы альбендазола (АБЗ) с глицирризиновой кислотой (ГК), с моноаммониевой солью глицирризиновой кислоты (МАСГК) и с монокалиевой солью глицирризиновой кислоты (МКСГК) в различных молярных соотношениях и определены некоторые физико-химические константы. Полученные результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Физико-химические показатели супрамолекулярных комплексов альбендазола с ГК и его солями

Получены супрамолекулярные комплексы альбендазола с глицирризиновой кислотой и ее моноаммониевой, монокалиевой солями в молярных соотношениях 1:9, 1:15, 1:20. Температуры плавления полученных комплексных соединений отличаются от температур плавления исходных реагентов. Плавление сопровождается с разложением при температуре выше 200 °С.

Далее для качественного и количественного анализа супрамолекулярных комплексов использовано высокоэффективная жидкостная хроматография. При анализе содержание альбендазола во всех полученных комплексных соединениях определено в количестве 97,0-99,9% от теоретического количества. Что при определении альбендазола в составе супрамолекулярных комплексов ГК и ее солей можно эффективно использовать метод ВЭЖХ с достаточной точностью. В частности, показано, что использование флуоресцентного детектора для обнаружения альбендазола является более точным и дает среднюю ошибку в пределах ±0,169%.

Биологическая активность полученных супрамолекулярных комплексов, т.е. глистогонные свойства, проверена в лабораторных условиях по методике, основанной на способности препаратов оказывать глистогонное действие к аптечным пиявкам [9]. Экспериментов проводили в 30 штук аптечных пиявках средным размером в 10 группах по 3 животных для альбендазола. Эксперименты показывают, что лепрозный паралич и смерть наблюдались у альбендазола через 190 секунд, в супрамолекулярных комплексах самый ранный эффект наблюдался в АБЗ:МАСГК 1:20 через 193,33 секунде, а самый последный эффект в АБЗ:МКСГК 1:20 за 228,00 секунд (Таблица 2).

Испытание комплексов альбендазола и ГК также проводили в экспериментальном хозяйстве Баяутского района Сырдарьинской области на 45 мелких скотах, спонтанно инвазированных нематодирусами и другими видами желудочно-кишечных стронгилят.

Таблица 2.

Результаты исследований антигельминтной активности супрамолекулярных комплексов.

Скотам разных групп по 8-9 голов в каждой задавали однократно перорально комплексы албендазола и ГК в дозе 1,0 мг/кг в сравнении с базовыми препаратами альбендазолом и ГК в дозах 1,0 и 10 мг/кг. Животные контрольной группы препарат не получали [9].

Эффективность препаратов учитывали по результатам копроовоскопических исследований фекалий методом флотации до и через 18 суток после дегельминтизации. Учет эффективности препаратов проводили по типу «контрольный тест» с расчетом среднего количества обнаруженных яиц нематод.

Результаты испытания комплексов албендазола свидетельствуют о 100%-ной эффективности против Т. spiralis комплексов. Животные, получавшие эти препараты, полностью освободились от трихинелл, о чем свидетельствуют результаты вскрытий кишечника животных.

И так, исследованы супрамолекулярные комплексы и получены положительные результаты, при тестировании у мелких рогатых животных зараженных гельминтозами и с лечением АБЗ-МАСГК 1:20, АБЗ-МАСГК 1:15, АБЗ-ГК 1:20, АБЗ-ГК 1:15.

Установлено, что животные первой опытной группы незначительно уступали в росте и развитии животный контрольной группы. Разница прироста живой массы контрольной и опытной группы за период проведения опыта составила 1,16%. Среднесуточный прирост опытных животных был меньше, чем показателей у контрольных животных на 1,19%.

В группе где получали сам АБЗ тоже показана, что сам альбендазол тоже обладает хорошим антигельминтным свойством. Но В комплексных соединениях доза альбендазола уменьшается в 15-20 раз при этом эффективность остается также. Это указывает на синергетический эффект ГК и её солей относительно активности альбендазола.

Сравнительный анализ физико-химических и биохимических показателей мяса контрольных и опытных животных различий не установил. Таким образом, проведенные исследования показали эффективность полученных супрамолекулярных комплексов альбендазола с ГК и её солями и можно сделать следующих выводов.

Выводы

Впервые были получены водорастворимые супрамолекулярные комплексы альбендазола с ГК, МАСГК и МКСГК в различных молярных соотношениях.

Изучением антигельминтных свойств супрамолекулярных комплексов в лабораторных условиях у мелко рогатых животных и у аптечных пиявок показали синергетическую эффективность полученных супрамолекулярных комплексов относительно самого альбендазола.

Список литературы:

1. Акбаев М. Ш., Василевич Ф. И., Акбаев Р. М. и др. Паразитология и инвазионные болезни животных. М.: Колос, 2009. 776 с.
2. Шувалова Е.П. Инфекционные болезни. М. 2001., 1225 с.
3. Архипов И.А. Антигельминтики: фармакология и применение. М. 2009., 405 с.
4. Г.А. Душенко, И.Е. Михайлов, А.В. Казарникова, Е.Н. Пономарева “Квантово-химическое моделирование структуры и стереохимической нежесткости альбендазола’’. Вестник южного научного центра Том 11, № 3, 2015, стр. 46–52 с.
5. С.С.Халиков, М.С.Халиков, Э.С.Метелева, С.А.Гуськов, В.И.Eвсеенко, А.В.Душкин, В.С.Буранбаeв, Р.Г.Фазлаeв, В.З.Галимова, А.М.Галиулина. Механохимичэская модификация свойств антигельминтных препаратов. Химия в интересах устойчивого развития 19 (2011) 699-703 с.
6. Халиков С.С., Архипов И.А., Варламова А.И., Халиков М.С., Чистяченко Ю.С., Душкин.А.В. Экологически безопасные антигельминтные препараты в ряду бензимидазолов: синтез, свойства, применение // Юг России: экология, развитие. 2016. Т.11, N1. 178-192 с.
7. Диденко П. П., Архипов И. А., Успенский А. В., Мусаев М. Б. Способ получения растворимых комплексных препаратов из нерастворимых в воде субстанций лекарственных средств. Патент № 2524652 // Бюл. ФИПС № 21, 27.07.2014 г
8. Миносян Б.А., Ивашев М.Н., Сергиенко А.В. Фармакодинамика альбендазола //Современные наукоемкие техналогии №10, 2014. 77-78 с.
9. Имамалиев Б.А., Хасанов И.Т. Способ экспериментального изучения противогельминтной активности препаратов // Официальный бюллетень. Ташкент, 2018. - №1 (201): заявка № IAP 20170494 от 16.11.2017 г. 13с.
10.  Колотова Н.В., Старкова А.В. Антигельминтная активность гетериламидов 1,4-дикарбоновых кислот [Текст] / Н.В. Колотова, А.В. Старкова // Разработка и регестрация лекарственных средств. – 2017. №1 (18). 178–180с.