Синтез новых производных колхамина и аминоколхамина с пропаргиловым эфиром α-фенил-β -циан акриловой кислоты

Введение. Пропаргиламины широко применяются: в качестве перспективных мономеров в органическом синтезе, в том числе в направленном синтезе биологических активных соединений [1]. Так, пропаргиламины и их производные проявляют противоопухолевую активность [2], влияют на сердечно-сосудистую систему, вызывая снижение кровяного давления [3], используются в качестве препаратов для лечения болезни Паркинсона [4], выходят в состав противомалярийных, препаратов, проявляют антидепрессантные свойства [5].

Широкое применение пропаргиламинов в лабораторной практике и промышленности привело к необходимости более тщательного, изучения; реакции, аминометилирования терминальных ацетиленовых соединений; с целью создания эффективных методов синтеза пропаргиламинов заданной структуры с высокими выходами селективностью.

Экспериментальная часть.

ИК-спектры – на двухлучевом спектрометре UR-10 в KBr, спектры ПМР – на приборе XL-100 фирмы «Varian» вCDCl₃.

а) Производные, колхаминасо сложными эфирами органических кислот. Навеску 1,0 г колхамина растворяли в 17 мл высушенного и свежеперегнанногодиоксана и в раствор добавляли 0,12 г пара- форма, 0,01 г гидрохинона и 0,03 г однохлористой меди. После этого добавив в раствор ещё эквимолекулярное количество пропаргилового эфира содержимое колбы хорошо перемешивали.

б) Производные, аминоколхаминасо сложными эфирами органических кислот. Навеску 1,0 г аминоколхамина растворяли в 17 мл высушенного и свежеперегнанного диоксана и в раствор добавляли 0,12 г пара- форма, 0,01 г гидрохинона и 0,03 г однохлористой меди. После этого добавив в раствор ещё эквимолекулярное количество пропаргилового эфира содержимое колбы хорошо перемешивали.

Таблица 2.

Условия реакции пропаргиловый эфир α-фенил- β-циан акриловой кислоты с колхамииаиаминоколхамина

Реакционную смесь нагревали на глицериновой бане с обратным холодильникомпри 70-90° в течение 4-6 часов, Окончание реакции определяли по тонкослойной хроматографии реакционной смеси.

После практического окончания реакции нерастворимые в диоксане вещества отделяли фильтрованием и растворитель (диоксан) отгоняли на роторной установке. Остаток растворяли в 20-30 мл хлороформа, полученный очень темный хлороформный раствор трехкратно экстрагировали по 20 мл 5%-ной уксусной кислоты.

Уксуснокислый экстракт содержит непрореагировавший колхамин, который выделили подщелачиванием кислого раствора аммиаком и экстракцией хлороформом.

Хлороформный раствор продукта реакции, после отделения исходного колхамина, сушили над безводным сульфатом натрия, сульфат отфильтровали и фильтрат пропускали через небольшой слой (5-7 г) окиси алюминия. При этом темный экстракт сильно осветливается. Растворитель отгоняли и продукт реакции сушили в вакуум-эксикаторе.

Конечные продукты реакции получены в виде некристаллических легких желтых порошков. Лишь производное колхамина с пропаргиловым эфиром бромбензойной кислоты легко кристаллизуется из смеси эфира и ацетона в виде белых кристаллов с т.пл. 137~139°.

При проведении реакций о 3,0 г колхамина с пропаргиловымиэфирами динитробензойной и бромбензойной кислот, метилэтилэтинилкарбиноловым и диметилэтинилкарбиноловым эфирами метакриловой кислоты количества соответствующих реагентов также увеличивали в три раза, в времени реакции сохраняли.

4-(колхаминоN-бутин-2-ил)овые эфиры α-фенил-β-цианакриловой (4) кислот.

ИК-спектр: 1090, 1250, 1480, 1570, 1590, 1655, 1730, 2225, 2800, 2840, 2935, 2950, 3500 см^-1.

ПМР-спектр: 2,20 (ЗН,с, N-CH₃), 3,34 (N-CH₂), 3,58 (3Н.с, -ОCH₃), 3,82; 3,84; 3,85 (3Н х 3, сс, 3ОСН₃), 3,96 (ОН₃), 4,70 (ОСН₂), 6,48 (Н-4), 7,38-7,56 (Н-4, H-11, H_β,β,γ, фенильного радикала), 7,80-8,00 (Н-8, H-12, Н_α,αфенильного радикала), 8,16 (метиновый протон, геманальный к циановой группе) м.д.

Вследствие алкильного (а не ацильного) характера вводимых в аминогруппу заместителей, полученные производные сохраняют в некоторой степени основность (особенно с пиридиновым кольцом),что затрудняет отделение примеси колхамина от продуктов реакций. Поэтому для этой цели прибегли способу хроматографирования на окиси алюминия (элюенты смеси эфир-ацетон, ацетон и ацетон-метанол).

4-(аминоколхамино-N-бутин-2-ил)овые эфиры α-фенил-β-цианакриловой (5) кислот.

ИК – спектр:1100, 1170, 1720, 2570, 2950, 3400, 3540 см^-1.

ПМР-спектр: 1,26; 1,45; 1,49 (CH₃CH₂), 1,98 (СН₃). 2,16 (N-СH₃), 3,58; 3,85 х 2, 3,88 (3Н х 4, сс, 4 ОСН₃) , 5,16 (ОН), 6,48 (Н-4), 6,94 (H-11), 7,24 (H-I2 и Н-8) м.д.

Результаты и их обсуждение. Известно, что введение в молекулу лекарственных веществ групп, содержащих ацетиленовую связь, заметно снижает их токсичность. Ввиду того, что такая работа в области колхициновых алкалоидов ранее не проводилась, нами синтезирован ряд производных колхамина спропаргиловым эфиром α-фенил-β-циан акриловой кислоты (3) [6].

Исходные соединения для синтеза ацетиленовых производых колхамина (1) и аминоколхамина (2):

Реакцию конденсации колхамина с ацетиленовыми соединениями проводили по Манниху, в эквимолекулярных соотношениях реагентов:

Основное исходное соединение - колхамин (1) для проведенных синтезов был выделен из Colchicum luteum baker произрастаюший Сурхандаринской областю.

В результате нами синтезированы; 4-(колхаминоN-бутин-2-ил)овые эфиры α-фенил-β-цианакриловой (4) кислот и аминоколхамина - 4-(аминоколхамино-N-бутин-2-ил)овые эфиры α-фенил-β-цианакриловой (5) кислот [7] (табл.1).

При гидролизе сложных эфиров 4 образуется 4-(колхамино-н-бутин-2-ил)-овый спирт 6.

Полученные соединения представляют светло-желтого цвета порошки, о близкими между собой значениями R_f. В то же время по хроматографической подвижности они сильно отличаются от исходныхколхамина и аминоколхамина, имея высокие значения R_f.

Строения синтезированных соединений подтверждены данными ИК- и ПМР-спектров. В ИК-спектрах соединений со сложноэфирной группировкой (3-4) проявляются полосы поглощения карбонильной группы (1735-1730 см^-1).

Колхаминовая и аминоколхаминовая фрагменты синтезированных соединений в-ПМР-спектрах существенно не различаются: сигналы N-метильной группы проявляются при 2,20-2,22 м.д,, метоксильных групп - 3.56-3,60 (при С-1) и 3,82-3,85 м.д. (при С-2, С-3 С-10), протона H-4 - при 6,44-6,51 м.д., Н-8 - 7,90-7,96 м.д., Н-11 - 6,68-6,75 м.д. и H-12 - 7,17-7,22 м.д.

Таблица 2.

Синтезированные ацетиленовые производные

Характерным для всех ацетиленовых производных является присутствие в их ПМР-спектрах двухпротонного дублета от мостиковой N-CH₂- группы, который проявляется в области 3,32-3,38 м.д. Мостиковая же ОСН₃-группа, имеющаяся в соединениях 4-5, образует узкий двухпротонный дублет в области 4,53-4,70 м.д.

Сигналы С-алкильных групп проявляются в наиболее сильномполе спектра (1,4-2,0 м.д.) и легко расшифровываются. Олефиновыепротониα -фенил-β-цианакриловой эфиров резонируют при 5,98 м.д. (цис-) и 3,48 м.д. (транс-протоны). Наиболее сложны спектры колхамина и аминоколхамина с пропаргиловым эфиром α -фенил-β-цианакриловой кислоты в которых сигналы протонов двух бензольных колец перекрываются.

Выводы.

1. Синтезированы новые производные колхамина и аминоколхамина с пропаргиловым эфиром α-фенил-β-циан акриловой кислоты.
2. Синтезированных соединений подтверждены ПМР и ИК спектральными данными.