Полимерные комплексы некоторых лекарственных веществ с гелями на основе полиакрилоилгликолевой кислоты

Интерес к лекарственным препаратам на поли­мерной основе обусловлен возможностью разработки различных транспортных форм для контролируемой доставки лекарственных веществ (ЛВ) в организм. Полимерная основа терапевти­ческих системы также пролонгирует действие ЛВ, дозирует его поступление в организм, что позволяет в значительной степени избегать побочных эффектов и т.д [1; 3; 4; 5; 7]. При этом к полимерам, используемым как основы терапевтических систем, предъявляются, естественно, очень жесткие требования. Особое внимание уделяется биоинерт­ности, а также токсикологическим свойствам полимеров. Ранее авторами работы [6] были получены искусственные полимеры на основе природных оксикислот – полиакрилоилгликолевая (ПАГК) и полиметакрилоилгликолевая кислоты (ПМАГК). Исследование медико-биологических свойств данных полимеров в опытах на белых мышах и крысах при внутрижелудочном и наружном способе применения показало, что гидрогели на основе данных полимеров при их внутрижелудочном и накожном применении относятся к малотоксичным веществам IV класса. Поэтому представляет интерес изучение взаимодействия ПАГК и ПМАГК с различными ЛВ для определения возможности их использования в качестве основы для макромо­лекулярных терапевтических систем.

Целью данной работы было получение полимерных комплексов (ПК) метиленового синего (МС) и фурацилина (Фр) со сшитыми полимерами на основе ПАГК, определение параметров комплексо­образования и изучение десорбции ЛВ из полученных ПК.

Методы и материалы

Синтез акрилоилгликолевой кислоты (АГК) осуществляли ацилированием гликолевой кислоты хлорангидридом метакриловой кислоты по методике [2]. Сшивающий агент (СА) – N,N’-метилен-бис-акриламид (N,N’-MБAA, BDH Chemical Ltd, Англия), использовали марку «ч». Метиленовый синий (МС) – антисептик, использовали фармацевти­ческую субстанцию. Фурацилин (Фр) – антисеп­тическое и противомикробное средство местного действия, использовали фармацевтическую субстанцию.

Полимерные гели (ПГ) на основе АГК получали полимеризацией данного мономера в водном растворе в присутствии СА. В качестве инициатора реакции полимеризации использовали динитрил-азо-изомасляную кислоту. Реакцию проводили при 333K в течение 24 часов. Полученные ПГ очищали от остатков мономера многократным промыванием в колонке дистиллированной водой и сушили при температуре 318К до постоянной массы.

Сорбцию лекарственных веществ ПГ из водных растворов и их десорбцию из ПК изучали спектро­фотометрическим методом. Оптическую плотность водных растворов лекарственных веществ (D) определяли с помощью спектрофотометра СФ-46 при длине волны: для МС при 490 нм, для Фр при 400 нм.

Полученные результаты и их обсуждение

Комплексы ЛВ с ПГ получают в основном двумя способами: введением ЛВ в водный раствор мономера с последующей полимеризацией и сорбцией ЛВ из раствора гелем. Для получения комплексов МС и Фр с ПГ нами был использован метод, основанный на сорбции ЛВ из водных растворов. Количество сорбируемого ЛВ гелем определяли по калибровочным кривым зависимости оптической плотности среды от концентрации водных растворов ЛВ (рис.1).

Рисунок 1. Зависимость оптической плотности растворов МС (1) и Фр (2) от концентрации

Как видно из рис.1, зависимость оптической плотности от концентраций для МС и Фр имеет прямолинейный характер, который позволяет определять концентрацию данных ЛВ спектро­фотометрическим методом.

Сорбцию ЛВ гидрогелями изучали на равновесно набухших в воде ПГ, в статических условиях. На рис.2 приведены изотермы адсорбции МС и Фр гидрогелями.

Из рис.2 видно, что адсорбция ЛВ гелями протекает в мягких условиях с различной скоростью в зависимости от основности функциональных групп ЛВ и их концентраций в растворе. Сорбция МС из водных растворов ПГ протекает в течение 5-6 часов. Фр является более слабым основанием по сравнению с МС, поэтому его сорбция ПГ протекает более длительное время, и равновесие в системе наступает в течение 10-12 часов. Также видно, что с увеличением концентрации ЛВ в растворе их сорбция также увеличивается. Как известно, связывание малых молекул с полимерными звеньями можно описать уравнением типа изотермы Ленгмюра – Клотца:

1/r=1/n+1/K_свn·1/C,

где K_св – константа связывания низкомолекулярного вещества с одним активным центром полимера; С – равновесная концентрация лекарственного вещества; n – число связанных участков полимера; r – число молей связанного низкомолекулярного соединения на 1 осново-моль полимера (C_ЛВ/C_П).

На рис.3 представлены изотермы адсорбции МС и Фр гелями в координатах Клотца.

Рисунок 2. Кинетика сорбции МС (а) и Фр (б) ПГ из водных растворов при 293К.
1, 2, 3, 4 – концентрация МС и Фр в растворе соответственно 2, 3, 4, 5×10^-4 моль/л

Рисунок 3. Изотермы связывания МС (а) и Фр (б) ПГ в координатах Клотца при 293К

Из рис.3 видно, что зависимости 1/r от 1/C для изученных систем имеют прямолинейный характер, что позволяет рассчитать значения К_св и n с помощью уравнения Ленгмюра – Клотца. Поэтому данные, полученные при исследовании адсорбции ЛВ из растворов при 293, 298 и 303К, были обработаны с помощью этого уравнения, расчетные значения К_св и n приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Значения К_св и n полученные при сорбции МС и Фр из водных растворов ПГ на основе ПАГК