СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ГЕНЕТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА И ВЫЯВЛЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЧЕЛОВЕКА

АННОТАЦИЯ

В обзорной статье обсуждаются различные методы диагностики для точного выявления генетически наследуемых заболеваний на основе геномных последовательностей и других факторов. С использованием наиболее точных тестов настоящего времени рассматриваются различные типы наследственных заболеваний, такие. как аутосомно-доминантное и аутосомно-рецессивное, Х-сцепленное рецессивное, Х-сцепленное доминантное. При диагностике специфических и редких заболеваний выделена роль биомаркеров, таких как микро-РНК и циркулирующая внеклеточная ДНК. Подробно изложены методы выявления мутаций и диагностики генетически наследуемых заболеваний. Благодаря использованию этих инновационных методов, медицинские работники могут быстро и эффективно диагностировать различные генетические заболевания, что позволяет своевременно принимать меры и разрабатывать индивидуальные планы лечения, замедляя или предотвращая их развитие.

ABSTRACT

This review article discusses various diagnostic methods for the accurate detection of genetically inherited diseases based on genomic sequences and other factors. Using the most accurate tests available today, various types of hereditary diseases are examined, including autosomal dominant and autosomal recessive, X-linked recessive, and X-linked dominant. The role of biomarkers such as microRNA and circulating cell-free DNA in the diagnosis of specific and rare diseases is highlighted. Methods for identifying mutations and diagnosing genetically inherited diseases are described in detail. Using these innovative methods, healthcare professionals can quickly and effectively diagnose various genetic diseases, enabling timely intervention and the development of individualized treatment plans to slow or prevent their progression.

Ключевые слова: генетика, диагностика, ДНК, наследственность, хромосома.

Keywords: genetics, diagnostics, DNA, heredity, chromosome.

Введение

Генетическое наследование - это процесс, посредством которого признаки и характеристики передаются от поколения к поколению. Данная информация хранится в ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоте), которая, в свою очередь, образует структуры, называемые генами. Генетические наследственные заболевания можно условно разделить на четыре категории в зависимости от способа наследования и расположения генов или хромосом: Х-сцепленное доминантное, Х-сцепленное рецессивное, аутосомно-доминантное и аутосомно-рецессивное. Для диагностики наследственных заболеваний необходим специфический диагностический метод. Генетическое наследование можно классифицировать по различным факторам, включая способ наследования, количество задействованных генов и расположение генов на хромосомах. Кратко рассмотрим вышеперечисленные четыре основных типа:

Аутосомно-доминантное наследование - это тип генетической передачи, связанный с признаками или заболеваниями, определяемыми одним геном, расположенным на аутосомной хромосоме, то есть не связанным с половыми хромосомами. При этом способе наследования наличие доминантного аллеля достаточно для проявления соответствующего признака. Если присутствует хотя бы одна копия доминантного аллеля (AA или Aa), то у индивида проявится доминантный признак (Шрадха Д., и др., 2024).

Второй тип наследования - аутосомно-рецессивное. Это генетический тип передачи признаков или заболеваний, возникающих в результате наличия двух копий рецессивного аллеля, которая наследуется от каждого родителя по одной. При таком типе наследования признак проявляется только тогда, когда индивид наследует две копии рецессивного аллеля (aa). В случае носительства заболевания обеими родителями, у каждого ребенка есть 25% шанс получить в наследство две копии рецессивного аллеля (заболевание), 50% шанс быть носителем, как родители, и 25% шанс унаследовать две доминантные аллели (заболевание не проявляется).

Третий тип - Х-сцепленное доминантное наследование. Это генетический паттерн, связанный с признаками или заболеваниями, возникающими в результате действия доминантного аллеля, расположенного на Х-хромосоме. Женщины, имеющие две Х-хромосомы, проявляют признак, если они наследуют одну копию Х-сцепленного доминантного аллеля (X^D) от одного из родителей.

Четвертый тип генетического наследования - Х-сцепленное рецессивное. Генетический тип передачи связан с признаками или заболеваниями, вызванными рецессивным аллелем, расположенным на Х-хромосоме. При этом типе наследования мужчины, имеющие только одну Х-хромосому (XY), проявляют признак, если наследуют Х-сцепленный рецессивный аллель от своих матерей. (Добинс В. и др., 2004).

Методы выявления мутаций и различные типы диагностических подходов

В результате ряда эволюционных перестроек и событий деградации произошла потеря генетического материала на Y-хромосоме, которая эволюционировала в самую маленькую и/или наименее генно-обедненную хромосому у большинства млекопитающих, включая человека. Важность Y-хромосомы для здоровья человека недавно была расширена и теперь включает развитие многочисленных злокачественных новообразований и болезни Альцгеймера, а также вариации фертильности (Тименс Д., и др., 2023). Разница между аутосомным и Х-сцепленным наследованием заключается в том, что аутосомное наследование - это наследование признаков, определяемых генами на аутосоме, тогда как Х-сцепленное наследование - это наследование признаков, определяемых генами на одной из половых хромосом.

Мутации на эмбриональном уровне могут возникать в результате ошибок при репликации ДНК, воздействия мутагенов или наследственных генетических вариаций. Эти мутации могут проявляться в виде однонуклеотидных вариаций (SNV), вставок, делеций или более крупных структурных перестроек в геноме. Для выявления этих мутаций используется преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ), которое включает биопсию одной или нескольких клеток эмбриона, созданного с помощью экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) (Керми и др., 2019). Для обнаружения мутаций в ПГТ используются различные методы, включая полимеразную цепную реакцию (ПЦР), секвенирование нового поколения (NGS), флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) и сравнительную геномную гибридизацию (CGH).

Методы, основанные на ПЦР, амплифицируют специфические последовательности ДНК из клеток эмбриона, тогда как технологии NGS позволяют одновременно секвенировать миллионы фрагментов ДНК, что дает возможность провести всесторонний анализ генома эмбриона. FISH позволяет выявлять хромосомные аномалии или крупные структурные перестройки в эмбрионах, тогда как CGH - это метод, основанный на микроматрицах, используемый для выявления хромосомных дисбалансов в эмбрионах. Эти методы позволяют на ранней стадии выявлять генетические аномалии и облегчают отбор эмбрионов, свободных от специфических мутаций или хромосомных аномалий, для переноса во время ЭКО (Леви и др., 2018).

Выявление мутаций на стадии эмбриона осуществляется с помощью таких процедур, как преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ), которое иногда называют преимплантационной генетической диагностикой (ПГД). ПГТ позволяет исследовать эмбрионы, полученные в результате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), для выявления таких генетических аномалий, как моногенные заболевания, хромосомные аномалии и анеуплоидии. Исследование клеток эмбрионов до имплантации позволяет идентифицировать и отбирать эмбрионы, лишенные определенных мутаций или хромосомных аномалий. Этот процесс эффективно минимизирует вероятность передачи генетических заболеваний будущим поколениям.

Тем не менее, использование ПГТ вызывает этические опасения относительно возможности отбора эмбрионов на основе немедицинских характеристик, исключения эмбрионов, считающихся непригодными, и более широких последствий для репродуктивного самоопределения, справедливости и социальных принципов. Этические аспекты выявления мутаций на эмбриональной стадии подчеркивают необходимость тщательного изучения преимуществ и этических тонкостей генетических методов скрининга при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (Алон и др., 2024).

Появление эмбрионов с характеристиками, сходными с характеристиками естественных эмбрионов, поднимает сложные этические вопросы, включая отбор эмбрионов и репродуктивную автономию, а также моральный статус эмбрионов с эмбрионо-подобными характеристиками, опасения по поводу злоупотребления и эксплуатации, равенство и доступ к репродуктивному здравоохранению, непредвиденные и долгосрочные последствия. Скрининг эмбрионов на генетические мутации может привести к отбору на основе немедицинских признаков, таких как пол или интеллект, что вызывает опасения по поводу евгеники и коммерциализации потомства (Санджай и др., 2023).

Этические дебаты сосредоточены на балансе родительской автономии с потенциальным злоупотреблением репродуктивными технологиями. Долгосрочные последствия манипулирования эмбрионами и внесения мутаций на эмбриональном уровне до конца не изучены, но этические соображения включают потенциальные непредвиденные генетические последствия, риски для здоровья и влияние на будущие поколения. Решение этих этических проблем требует вдумчивого осмысления, междисциплинарного диалога и разработки надежных нормативных рамок, которые уравновешивают научный прогресс с этическими соображениями (Кай, 2023).

Многие наследственные заболевания могут проявляться в виде легких ранних симптомов или развиваться позже в жизни. С помощью диагностических методов заболевания можно выявить на ранней стадии, своевременно начать лечение и контролировать их. Иногда ранняя диагностика может привести к гораздо лучшим результатам или позволить принять профилактические меры для уменьшения проблем. Большинство наследственных заболеваний неизлечимы, но их прогрессирование можно замедлить или предотвратить, если обнаружить их на ранней стадии (Алиева К. и др., 2022).

Для эффективного различия некоторых генетических вариаций и последовательного выявления генетических мутаций или аномалий необходимы как специфичность, так и чувствительность выбранного метода. Таким образом, в зависимости от чувствительности и специфичности обнаружения существуют различные типы диагностических подходов, такие как TP-PCR (Лиан и др., 2023), ELISA (иммуноферментный анализ), технология CRISPER (кластерные регулярно расположенные короткие палиндромные повторы), ARM-PCR (система амплификации-рефрактерных мутаций - полимеразная цепная реакция), анализы крови и микроматрицы и т. д., для точного выявления наследственных заболеваний (Тангох и др., 2017).

Существует множество генетических факторов, таких как генетические мутации, типы наследования, генетическая пенетрантность, статус носителя, генетические модификаторы, эпигенетические факторы, факторы окружающей среды, возраст родителей и генетическое тестирование, которые влияют на наследственные заболевания (Магнителли и др., 2022). При генетических мутациях наследование может происходить от родителей или спонтанно. Они могут быть очень разнообразными, включая точечные мутации, вставки, делеции и другие. Типы наследования определяют, как генетическое заболевание передается из поколения в поколение. Мужчины и женщины в одном поколении могут быть больны. Х-сцепленный рецессивный: мужчины чаще болеют и часто встречаются в каждом поколении. Эти закономерности определяют, должен ли один или оба родителя нести мутированный ген, чтобы заболевания проявились у потомства.

Многие носители могут иметь мутированный ген, не проявляя никаких симптомов. Если у двух носителей (гетерозигот) рождаются дети, существует вероятность того, что ребенок унаследует две копии мутированного гена и заболеет. Генетическая пенетрантность относится к вероятности того, что человек с определенной генной мутацией заболеет соответствующим геном. Генетические модификаторы влияют на тяжесть генетических заболеваний, что объясняется вариациями в проявлении заболеваний среди пораженных лиц. Метилирование ДНК и ацетилирование гистонов действуют как эпигенетические модификации, влияющие на экспрессию генов. Изменения в этих эпигенетических метках могут влиять на тяжесть и прогрессирование генетических заболеваний.

Другие причины - это факторы окружающей среды, влияющие на проявление генетических заболеваний. Например, воздействие определенных токсинов или диетические факторы могут взаимодействовать с генетическим составом человека, увеличивая или уменьшая риск и тяжесть заболевания. Возраст родителей - еще один фактор генетической наследственности. Увеличение возраста родителей на момент зачатия повышает фактор генетической наследственности. Достижения в области генетического тестирования и скрининга могут помочь выявить лиц, подверженных риску носительства или развития генетических заболеваний. Эта информация может помочь в принятии решений по планированию семьи и раннем периоде.

Методы диагностики генетически наследуемых заболеваний

Оценка диагностических методов для генетически наследуемых заболеваний различается в зависимости от их специфичности, точности и способности выявлять мутации или генетические аномалии. Однако. при оценке диагностических процедур часто используются некоторые общие критерии (Ди Пиеро и др., 2009), но специфичность и точность являются критически важными характеристиками диагностических методов. Высокая специфичность снижает количество ложноположительных результатов, которые невозможно получить, полагаясь на геномные последовательности, температуру, анализ крови и другие факторы, что обеспечивает точную идентификацию заболеваний. С другой стороны, обеспечение точности позволяет безошибочно выявлять и количественно определять генетические нарушения, часто требующие подтверждения, с помощью нескольких тестов или методов. Способность идентифицировать специфические мутации, такие как точечные или изменения генов, имеет решающее значение для диагностики таких заболеваний, как серповидноклеточная анемия или синдром Марфана.

Одними из передовых методов диагностики являются: технология CRISPR для диагностики рака, MLPA (мультиплексная лигационно-зависимая амплификация зондов) для обнаружения делеций генов (Алиманович и др., 2020), TP-PCR (ПЦР с использованием праймеров для триплетных повторов) для выявления болезни Хантингтона, атаксии Фридрейха (FRDA) и синдрома ломкой Х-хромосомы (Лиан и др., 2023), ARM-PCR (мультиплексная ПЦР с восстановлением ампликонов) для секвенирования гибридом, идентификации антител и отслеживания лимфоцитов, неинвазивная пренатальная диагностика для определения риска развития у плода определенного генетического заболевания. Они являются примерами интеграции новых технологий для улучшения диагностики. Диагностические методы варьируются от методов на основе ПЦР до передовых инструментов редактирования генома, каждый из которых имеет свои преимущества для конкретных заболеваний.

Существует несколько типов часто используемых диагностических методов исследования. В настоящее время наиболее удобным методом диагностики генетических заболеваний является ARM-PCR. ПЦР - мощный инструмент для выявления заболеваний путем идентификации специфических участков генома патогена. Праймеры должны быть уникальными и консервативными, предпочтительно с содержанием GC 40–60%. Праймеры должны избегать самокомплементарности и димеров, а для обеспечения специфичности следует использовать биоинформатические инструменты, такие как BLAST. Оптимизация для обнаружения заболеваний включает оптимизацию концентрации матрицы, температуры отжига, количества циклов и ингибирования (Йе и др., 2012).

Некоторые клинические образцы могут содержать ингибиторы, которые мешают амплификации ПЦР, что можно преодолеть с помощью этапов оптимизации, таких как разведение образца, очистка ДНК или использование усилителей ПЦР. Также можно включить внутренние контроли для мониторинга ингибирования ПЦР и подтверждения целостности образца. Валидация и тестирование чувствительности имеют решающее значение для определения предела обнаружения (LOD) ПЦР-анализа. Для определения чувствительности и специфичности ПЦР-анализа при выявлении заболеваний необходимо провести клинические валидационные исследования с использованием образцов пациентов с известным статусом заболевания. Тщательно разрабатывая праймеры и оптимизируя условия ПЦР, исследователи могут создать высокочувствительные и специфичные анализы для выявления заболеваний, что позволит проводить раннюю и точную диагностику (Джаякоди и др., 2022).

Технология CRISPR произвела революцию в генной инженерии и показала многообещающие результаты в обнаружении генетических заболеваний путем выявления изменений в функциях генов и последовательностях ДНК. CRISPR использует направляющую РНК для направления белка Cas к комплементарной целевой последовательности, что приводит к обнаружению сигнала. Этот метод также может быть запрограммирован для обнаружения специфических последовательностей ДНК, связанных с генетическими заболеваниями, таких как мутации, делеции или вставки в генах, вызывающих заболевания. Системы CRISPR-Cas также могут быть адаптированы для обнаружения последовательностей РНК, что позволяет обнаруживать РНК-вирусы или транскрипты, связанные с генетическими заболеваниями (Ансори и др., 2023).

Методы на основе CRISPR также могут обнаруживать однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), связанные с генетическими заболеваниями. Мультиплексное обнаружение позволяет проводить эффективный и экономически выгодный скрининг панели генетических заболеваний. Методы обнаружения нуклеиновых кислот на основе CRISPR могут быть адаптированы для экспресс-диагностики, что позволяет быстро и децентрализованно диагностировать генетические заболевания.

Эти методы обладают высокой чувствительностью и специфичностью, позволяя обнаруживать генетические варианты с низкой частотой встречаемости, связанные с генетическими заболеваниями. Технология CRISPR также используется для изучения основных генетических механизмов различных заболеваний, предоставляя информацию о патологии заболеваний и разрабатывая новые терапевтические стратегии. Она также применяется для модификации генетических аномалий и предотвращения передачи заболеваний.

Инновационная технология CRISPR/Cas9 позволяет исправить мутацию гена CFTR при муковисцидозе, летальном наследственном синдроме легких и пищеварительного тракта. Муковисцидоз вызывается мутациями гена регулятора трансмембранной проводимости, расположенного на 7-й хромосоме (Абделнур и др., 2021). Марк Гуэль и др. объединили свойства разрезания и переноса PB с возможностью направленного воздействия CRISPR-Cas9 для создания технологии доставки генов, известной как FiCAT, который необратимо нарушает трансляцию во время вставки, воздействуя на сайт распознавания транспозазы. С помощью этой новой техники можно точно и специфически вставлять большие фрагменты ДНК размером от 2,5 до 9,5 кб. Согласно экспериментальным результатам, система FiCAT обеспечила эффективность целевой вставки около 25 % в клетках человека HEK293 и мышиных клетках C2C12. Однако в клетках печени и половых клетках мышей наблюдалось снижение эффективности целевой вставки на 4% (Лу и др., 2023).

MLPA - это метод, используемый для обнаружения вариаций числа копий (CNV) в определенных геномных регионах, связанных с генетическими заболеваниями, включающими делеции или дупликации генов, а также аномальное метилирование ДНК - анеуплоидии. Это метод, основанный на ПЦР, в основном используется для диагностики спинальной мышечной атрофии (Ванг и др., 2021). MLPA сочетает амплификацию, опосредованную лигированием, и гибридизацию зондов для количественного определения числа копий целевых последовательностей. Этот метод, основанный на гибридизации и лигировании двух смежно отжигающихся олигонуклеотидов, подходит для обнаружения делеций отдельных генов или длинных последовательностей. Он использует смесь последовательно-специфических зондов, каждый из которых нацелен на определенный геномный регион, предназначенный для гибридизации со смежными целевыми последовательностями в геноме. Каждая пара олигонуклеотидов (зонд) имеет общие концы, что означает, что все зонды могут быть одновременно амплифицированы с помощью одной универсальной пары праймеров (Ткачук и др., 2023).

Используя один флуоресцентно меченый универсальный праймер, полученные продукты можно легко разделить по размеру и затем определить количественно. Зонды разработаны для охвата соответствующих генов или геномных областей, которые, как известно, участвуют в развитии заболевания. В целом, MLPA является высокочувствительным и специфическим методом для обнаружения вариаций числа копий, связанных с генетическими заболеваниями (Гарбуз и др., 2022).

FISH - это метод молекулярной цитогенетики, использующий флуоресцентные зонды, которые связываются со специфическими участками последовательности нуклеиновой кислоты, а затем комплементарно с последовательностями. FISH использует флуоресцентно меченые ДНК-зонды, которые гибридизуются с комплементарными целевыми последовательностями на хромосомах, специфически нацеленными на интересующие области, такие как хромосомные аномалии, перестройки генов или вариации числа копий. Этот метод используется для определения различных генетических заболеваний, таких как пренатальная диагностика синдрома Дауна. Флуоресцентный сигнал, испускаемый зондами, позволяет визуализировать и локализовать целевые последовательности внутри хромосом. Зонды обычно метят флуоресцентными красителями, такими как флуоресцеин изотиоцианат (FITC), Texas Red или Cy3, которые при возбуждении излучают определенные длины волн света. Двухцветные FISH-зонды состоят из двух зондов с разной маркировкой, что позволяет обнаруживать транслокации, делеции или дупликации, затрагивающие два разных хромосомных региона (Хшановска и др., 2020).

QF-PCR является наиболее подходящим методом для пренатальной диагностики фетальных анеуплоидий благодаря своей низкой стоимости, быстроте и точности обнаружения трисомий. QF-PCR используется в стратегии последовательного применения CNV-seq и QF-PCR для выявления фетальных хромосомных аберраций, при этом CNV-seq выполняется для всех фетальных тканей, а QF-PCR применяется только для нормальных женских кариотипических образцов, идентифицированных с помощью CNV-seq. В этом анализе рассматривается взаимосвязь между клиническими характеристиками (возраст матери, гестационный возраст и количество выкидышей) и возникновением хромосомных аномалий (Ли C., 2020). В отчете о случае, представленном Цуй Ченом, пренатальная генетическая диагностика включает количественную флуоресцентную полимеразную цепную реакцию (QF-PCR). Этот метод, используемый для быстрого выявления хромосомных аномалий в пренатальных образцах, показал противоречивые результаты в случае беременной женщины, проходившей инвазивное генетическое тестирование.

Метод ДНК-микроматрица представляет собой мощную генетическую технологию, используемую для определения наличия мутаций в ДНК человека, например, в генах BRCA1 и BRCA2. Он содержит тысячи генетических кодов, которые позволяют измерять уровни экспрессии тысяч генов в отдельных экспериментах (Фу и др., 2022). В этом методе сначала собирается образец ДНК, после подготовки наносится на микрочип, содержащий зонды для генов, связанных с мышечной дистрофией. Каждый зонд на микрочипе представляет собой короткую последовательность ДНК, соответствующую сегменту гена. ДНК пациента наносится на микрочип и связывается с комплементарными ДНК-зондами на чипе. Это связывание можно обнаружить и количественно оценить, поскольку ДНК пациента помечена флуоресцентным красителем, а интенсивность флуоресценции в каждой точке на чипе указывает на наличие или отсутствие специфических генетических последовательностей в ДНК пациента.

Уорнер и др. разработали метод TP-PCR для скрининга увеличенных аллелей при миотонической дистрофии. С помощью этой методики можно выявлять болезнь Хантингтона. Этот метод повышает точность обнаружения и способствует более эффективной оценке риска и генетическому консультированию лиц из группы риска.

Для идентификации наличия и количества РНК в биологическом образце используется метод секвенирования RNA-SEQ. Это секвенирование следующего поколения (NGS). В момент идентификации важным параметром является изучение постоянно меняющегося клеточного транскриптома (Фурлан и др., 2021). Этот метод повышает точность обнаружения и способствует более эффективной оценке риска и генетическому консультированию лиц из группы риска (Лу и др., 2023).

Заключение

Сегодня с уверенностью можно сказать, что серьезная угроза для здоровья человека – это генетические заболевания. Как видно из обзора, в настоящее время имеются все возможности для широкого применения ранней диагностики и эффективного лечения с использованием современных методов. Ожидается, что дальнейшее развитие генетических технологий и молекулярно-диагностических инструментов улучшит борьбу с генетическими болезнями человека. При этом необходимо добавить, что важным условием профилактики и лечения наследственных и врожденных заболеваний является расширение услуг генетического консультирования и широкая пропаганда здорового образа жизни. С развитием технологий генетические исследования будут иметь еще большее значение для медицины, позволяя предотвращать болезни, корректировать врожденные патологии и даже влиять на продолжительность жизни человека. Генетика человека открывает новые горизонты в развитии общества, позволяя не только лечить болезни, но предусматривать их, проводить профилактику и улучшать качество жизни. С каждым годом она расширяет возможности медицины, давая шанс здоровому будущему для миллионов людей.

Список литературы:

1. Абдельнур С.А. и др. Потенциал редактирования генов CRISPR/Cas9 как стратегии лечения наследственных заболеваний. Front Cell Dev Biol. 2021, doi: 10.3389/fcell.2021.699597.
2. Алиева, К.А., Гусейнова Н.Т., Мамедова Р.Ф., «Актуальные вопросы массового скрининга наследственных заболеваний». Universum: Химия и биология 4-1 (94) (2022): 40-44.
3. Алиманович А., Суткович Дж. Методы обнаружения генов выживаемости двигательных нейронов с помощью полимеразной цепной реакции - обзор, Bioengineering Studies ISSN 2744-1636, том 1, № 1, декабрь 2020, стр. 37-43.
4. Алон Н., Макриникола Н. и др. Социальные детерминанты психического здоровья при большом депрессивном расстройстве: обзор 26 метаанализов и систематических обзоров. Psychiatry Res. 2024, doi: 10.1016/j.psychres.2024.
5. Ансори А.Н., Антониус Й. и др. Применение технологии редактирования генома CRISPR-Cas9 в различных областях: обзор. Narra J. 2023 doi: 10.52225/ narra.v3i2.184.
6. Ван А., Абрахамссон Д., и др. (2021). Скрининг подозреваемых, определение приоритетов и подтверждение наличия химических веществ в окружающей среде в Сан-Франциско. Environ Sci Technol 55(8):5037-5049. doi: 10.1021/acs.est.0c05984.
7. Гарбуз М.М., Овчинникова Е.В. и др. Молекулярно-генетическая диагностика гепатолентикулярной дегенерации: особенности и перспективы // МНИЖ. 2022. № 3-1 (117).
8. Джаякоди Д.М. и др. Существует ли связь между потерей слуха и психосоциальными последствиями? Front Aging Neurosci. 2022.
9. Ди Пьерро Ф., и др. Фитосомы Greenselect как дополнение к низкокалорийной диете для лечения ожирения: клиническое исследование. Altern Med Ред., июнь 2009 г.;14(2):154-60. PMID: 19594224.
10. Добинс В. и др. Наследование большинства Х-сцепленных признаков не является доминантным или рецессивным, а лишь Х-сцепленным. Август 2004 г., Американский журнал медицинской генетики, часть A, 129A(2):136-43 DOI:10.1002/ajmg.a.30123
11. Йе Д, и др. Primer-BLAST: инструмент для разработки целевых праймеров для полимеразной цепной реакции. BMC Bioinformatics. 2012 Jun 18;13:134. doi: 10.1186/1471-2105-13-134. PMID: 22708584; PMCID: PMC3412702.
12. Кей К., и др. (2023). Серия достижений в аналитическом моделировании межпланетных выбросов корональной массы. Космическая погода, 21, e2023SW003647.
13. Керми С., Азе А., Майорано Д. Сохранение целостности генома во время ранних циклов репликации ДНК эмбриона. Genes (Базель). 24 мая 2019 г.; 10(5):398.
14. Леви Б., Вапнер Р.. Пренатальная диагностика с помощью анализа хромосомных микроматриц. Fertil Steril. 2018 фев;109(2):201-212. doi: 10.1016/j. fertnstert.2018.01.005.
15. Ли С. Будущее пренатальной цитогенетической диагностики: личная точка зрения. Prenat. Diagn. 2010; 30(7): 706–9.
16. Лиан Я., и др. Связь между ультрапереработанными продуктами питания и риском рака: систематический обзор и метаанализ. Front Nutr. 2023 doi: 10.3389/ fnut.2023.1175994. PMID: 37360305;
17. Лу Я. и др. Процесс старения. 2023 дек;3(12):1486-1499. doi: 10.1038/s43587-023-00527-6. Epub 2023 дек 15. PMID: 38102202.
18. Магринелли Ф., Мехта С. и др. Анализ фенотипа и генотипа паркинсонизма, связанного с PLA2G6. Mov Disord. 2022 янв;37(1):148-161.
19. Матеуш Й. и др., European Research Studies Journal, Том XXIV, Выпуск 3 - Часть 1, 663-681, 2021 DOI: 10.35808/ersj/2377
20. Саджад Б. и др. 2023. «О содержании информации о полиморфизме (PIC) – практическое применение данных секвенирования ДНК». European Journal of Medical and Health Research 1 (1), 21-29.
21. Санджай Н., Хари П., «Дизайн-младенцы: раскрытие этических и социальных последствий генной инженерии в эмбрионах человека», Том 12, Выпуск 7, июль 2023 г.
22. Тангох Д.А. и др., Статус и связанные с ним факторы риска среди взрослых в юго-западном регионе Камеруна. J Nutr Metab. 2018 Mar 19;2018:4742574. doi: 10.1155/2018/4742574. PMID: 29750125;
23. Тименс Д.К. и др. Наиболее важные проблемы и потребности пациентов с расопатией, имеющих расстройство спектра синдрома Нунан. Orphanet J Rare Dis. 2023 Jul 21;18(1):198. doi: 10.1186/s13023-023-02818-y. PMID: 37480127;
24. Ткачук Е.А., Семинский И.Ж. МЕТОДЫ СОВРЕМЕННОЙ ГЕНЕТИКИ. Байкальский медицинский журнал. 2023;2(1):60-71. (На русск.) https://doi.org/10.57256/2949-0715-2023-1-60-71.
25. Фу Х., Тан В., Сонг К., Пей Х., Ли Дж. BRCA1 и рак молочной железы: молекулярные механизмы и терапевтические стратегии. Front Cell Dev Biol. 2022 Mar 1;10:813457.
26. Фурлан М, Дельгадо-Техедор А и др. Вычислительные методы обнаружения модификаций РНК на основе данных прямого секвенирования РНК с помощью нанопор. RNA Biol. 2021 Oct 15;18(sup1):31-40. doi: 10.1080/15476286. 2021. 1978215.
27. Хшановска Н.М., Ковалевски Ю, Левандовска М.А. Использование флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) в диагностике и индивидуальной терапии солидных опухолей. Молекулы. 17 апреля 2020 г.; 25 (8): 1864. doi: 10.3390/molecules25081864.
28. Шрадха Д.Д. и др., Революционизация генетической диагностики: инновационные методы обнаружения наследственных заболеваний, Gene Reports, Том 36, 2024,