ГЕТЕРОГЕННО КАТАЛИТИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ 2,4,6-ТРИМЕТИЛПИРИМИДИНА

АННОТАЦИЯ

В работе подробно изучалась возможность синтеза 2,4,6-триметилпиримидина (2,4,6ТМПМ) гетерогенно-каталитической совместной конденсацией ацетилена и ацетилацетона (ААЦ) с аммиаком. В качестве каталиаторов использованы НХА-3, НФХА-3, ФГА-6 и ФГА-8 катализаторы. В целом, для получения 2,4,6-ТМПМ примененные катализаторы в использованных условиях по эффективности располагаются в ряд: НХА-3 > ФГA-8> ФГА-6> НФХА-3.В отношении же образования другого ценного целевого продукта - 2,4-ДМП они имеют следующий порядок расположения :ФГА-6 > НХА-3 > НФХА-3 > ФГА-8.

ABSTRACT

The work studied in detail the possibility of synthesizing 2,4,6-trimethylpyrimidine (2,4,6TMPM) by heterogeneous catalytic joint condensation of acetylene and acetylacetone (AAC) with ammonia. The catalysts used were NHA-3, NFHA-3, FGA-6 and FGA-8 catalysts. In general, for obtaining 2,4,6-TMPM, the catalysts used under the conditions used are arranged in the following order of efficiency: NHA-3 > FGA-8 > FGA-6 > NFHA-3. In relation to the formation of another valuable target product, 2,4-DMP, they have the following order of arrangement: FGA-6 > NHA-3 > NFHA-3 > FGA-8.

Ключевые слова. 2,4,6-триметилпиримидина, ацетилен, ацетилацетон, 2,4-диметилпиридин, ацетонитрил, пиридиновые основания, гетерогенные катализаторы, пиримидиновые основания.

Keywords: 22,4,6-trimethylpyrimidine, acetylene, acetylacetone, 2,4-dimethylpyridine, acetonitrile, pyridine bases, heterogeneous catalysts, pyrimidine bases.

Введение. В последние годы во многих странах интенсивное развитие получают исследования, направленные на разработку методов синтеза новых функциональных производных пиримидина. Интерес к данным исследованиям в значительной степени определяется уникальными видами и широким спектром биологической активности соединений пиримидиновой природы, несомненно, связанными с ролью нуклеиновых оснований в процессах жизнедеятельности организма[1].

Так, фторурацил и его производные, совершившие переворот в химиотерапии злокачественных новообразований, являются антиметаболитами пиримидиновых оснований. Производные урацила и тимина, содержащие различные заместители в пиримидиновом ядре, очень часто выступают в роли ингибиторов вирусспецифических ферментов. Например, идоксуридин является ингибитором ДНК-полимеразы и применяется в лечении вирусной инфекции герпеса [2]. Зидовудин (ретровир) и фосфазид - ингибируют обратную тран-скриптазу ВИЧ и используются для лечения ВИЧ-инфекций, а также в составе комбинированной антиретровирусной терапии [3].

Силильный метод синтеза (модификация реакции Гилберта-Джонсона) широко используется в синтезе N-монозамещенных пиримидин-2,4(1Я,3Я)-дионов, так как позволяет в большинстве случаев исключить образование побочных N, N -дизамещенных производных. Так, N-производные получены при алкилировании предварительно силилированного урацила эквимольным количеством (арил) бутилбромидов при температуре 160°С без растворителя с выходами 26-40%, а также при алкилировании циннамилбромидом или этил-2-бромацетатом в 1,2-дихлорэтане с выходами 90-92% [4, 5].

Методы исследования. В качестве исходных соединений были использованы ацетилацетона (ААЦ), ацетилен и аммиак. Катализаторы были приготовлены «мокрым» методом смешиванием исходных компонентов. НХА-3, НФХА-3, ФГА-6 и ФГА-8 служили гетерогенными катализаторами. Состав и некоторые характерные свойства разработанных катализаторов приведены в табл. 1 и 2.

Таблица 1.

Состав разработанных катализаторов

Таблица 2.

Некоторые характерные свойства разработанных катализаторов

Опыты проводили в проточном реакторе. Реактор загружали соответствующим количеством катализатора. Сверху реактора подавали исходные компоненты – ААЦ, ацетилен и аммиак в строго дозированном количестве.

Результаты и обсуждение.По совместной конденсации ацетилена и кетонов с аммиаком в данной работе подробно изучалась возможность синтеза азотсодержащих циклических веществ с использованием более сложных карбонильных соединений, в частности, дикетонов. При этом на примере использования одного из наиболее доступного и простого дикетона - ацетилацетона (ААЦ) в реакции ацетилена с аммиаком, в целом, выяснены особенности протекания взаимодействия в таких системах. Следует отметить, что в литературе отсутствуют какие-либо сведения о гетерогенно-каталитической реа­кции ацетилена и ААЦ с аммиаком.

Применение вышеприведенных НХА-3, НФХА-3, ФГА-6 и ФГА-8 катализаторов для данного процесса показало, что продуктами конденсации, в основном, являются 2,4,6-триметилпиримидин (2,4,6-ТМПМ), 2,4-диметилпиридин (2,4-ДМП) и ацетонитрил [6].

На рис. 1 в качестве примера приведена хроматограмма органической части катализата, полученного в присутствии НХА-3 катализатора. В ней отсутствует пик, соответствующий ААЦ, что объясняет­ся его полной конверсией в ходе процесса.

Рисунок 1. Хроматограмма органической части катализата, образующегося в реакции ацетилена и ААЦ с аммиаком

 (температура 330°С, соотношение ацетилена и ААЦ 1:1):  I - ацетонитрил, 2 - 2,4-ДМП, 3 - 2,4,6-ТМП, 4 и 5 - неидентифицированные соединения

Как видно из рис. 1, в результате конденсации ацетилена и ААЦ с аммиаком в большом количестве получается 2,4,6-ТМПМ. Причем о синтезе этого вещества упоминается лишь в одной работе [7], и то его синтез осуществлялся на основе мочевины и свойства вообще не описаны. Следует также подчеркнуть, что в целом пиримидины, в частности 2,4,6-ТМПМ, представляют весьма повышенный интерес, поскольку на их основе можно синтезировать многочисленные соединения с ценными физико-химическими и эксплу­атационными свойствами [8].

Исходя из вышеизложенного, подробно изучены некоторые характерные свойства 2,4,6-ТМПМ. Определены его температура кипения (t_кип 43,0-44,0 (5мм рт.от._.), показатель преломления(n²⁰_D1,4967) и плотность(d²⁰₄1,0847), проведен элементный анализ(содержание азота,% найдено 22,77; вычислено 22,95), сняты ПМР- и масс-спектры. При этом полученные ре­зультаты свидетельствуют о полном соответствии исследованного вещества 2,4,6-ТМПМ. Данное соединение хорошо растворяется в неко­торых органических растворителях (спирт, ацетон, эфир, бензол), но плохо в воде.

Были сняты ПМР-спектры (рис.2).

Рисунок 2. ПМР-спектр 2,4,6-триметилпиримидина

В ПМР спектре 2,4,6-триметилпиримидина (рис.2) протоны метильной группы проявляются в виде трехкратного синглета в области 2,2 м.д.; шестипротонный синглет при 2,4 м.д. соответст­вует протонам метильных групп в С₄ и С₆-положениях. В области слабого поля спектра (6,6 м.д.) имеется однопротонный синглет С₅-Н.

Также сняты масс-спектрометры.

Рисунок 3. Масс-спектр 2,4,6-триметилпиримидина

В масс-спектре 2,4,6-триметилпиримидина (рис.3) имеются молекулярные пики (m/z): 122 (М⁺) (I00,0% ); 121 (32,0%); 107 (26,00); 81 (20,0%); 80 (20,0%); 55 (70,0%) и 41 (45,0%).

Влияние температуры на протекание реакции ацетилена и ААЦ с аммиаком в присутствии HXA-I катализатора изучалось в интервале 290-450^оС (табл. 3).

Таблица 3.

Влияние температуры на реакцию ацетилена и ААЦ с аммиаком в присутствии НХА-1 катализатора (соотношение ацетилена и ААЦ 1:1)

Из приведенных результатов следует, что 2,4,6-ТМПМс хоро­шим выходом образуется в интервале температур 310-410°С. В этом случае его содержание в органической части катализата колеб­лется от 31,2 до 44,6%. Однако, при прочих равных условиях оптимальной температурой является 330°С. Кроме того, в ходе реакции синтезируют ацетонитрил (34,0-70,0%), 2,4-ДМП (4,6-9,0%) и смесь других соединений (13,3-28,2%). Содержание в катализате всех трех основных веществ - 2,4,6-ТМПМ, 2,4-ДМП и ацетонитрила с повышением температуры проходит через максимум, тогда как кон­версия ацетилена в этих условиях симбатно возрастает.

В табл. 4 приведены данные по влиянию соотношения исходных реагентов на выход азотсодержащих соединений при использовании НХА-3 катализатора.

Таблица 4.

Влияние соотношения ацетилена и ААЦ на их реакцию с аммиаком в присутствии НХА-3 катализатора ( температура 330°С )

Из данных таблицы следует, что при прочих равных условиях с возрастанием мольной доли ААЦ в исходной смеси синтез 2,4,6-ТМПМ снижается до 28,6%, тогда как выход 2,4-ДМП и ацетонитрила, в целом, ста­билен. В то же время с повышением доли ацетилена образование 2,4,6-ТМПМ еще больше уменьшается, а выходы 2,4-ДМП и ацетонит­рила, наоборот, возрастают. Максимальная конверсия ацетилена наб­людается при его исходном соотношении с ААЦ 1:4. Далее продолжая выяснение влияния природы катализаторов на конденсацию ацетилена и ААЦ с аммиаком, данную реакцию проводили с использованием НФХА-3. При этом также изучали действие температуры и соотношения исходных реагентов на выходы образующихся про­дуктов (табл. 5,6).

Таблица 5.

Влияние температуры на реакцию ацетилена и ААЦ с аммиаком в присутствии HФХA-3 катализатора (соотношение ацетилена и ААЦ 1:1,2)

Как видно из данных табл. 5, в исследованном интервале температур (290-410°С), в основном, синтезируются те же вещества, что и в случае применения НХА-3 катализатора. При этом содержа­ние 2,4-ДМП, 2,4,6-ТМПМ и ацетонитрила в катализате находится соответственно в пределах 1,3-7,5; 22,2-36,4 и 25,0-36,2%.

Одним из отличий НФХА-З от предыдущего катализатора явля­ется то, что в сравнимых условиях в его присутствии в больших ко­личествах (19,1-63,9%) образуются трудноразделимые смолообразные вещества и соответственно снижаются выходы других целевых соединений. При синтезе наиболее ценного продукта - 2,4,6-ТМПМ оптимальной температурой является 370°С.

В табл. 6 приведены результаты исследования влияния мольного соотношения ацетилена и ААЦ на данную реакцию. При этом; как и в присутствии НХА-3, с увеличением мольной доли ААЦ в подаваемой реакционной смеси выход 2,4,6-ТМПМ падает (от 36,4 до 23,6%).

Таблица 6.

Влияние соотношения ацетилена и AAЦ на их реакцию с аммиа­ком в присутствии HФXA-З катализатора (температура 370°С)

Аналогичная картина наблюдается и при образовании 2,4- ДМП. В случае же повышения доли ацетилена выход 2,4,6-ТМПМ и далее снижается, тогда как содержание 2,4-ДМП и ацетонитрила в катализате, наоборот, возрастает. Из представленных данных также следу­ет, что для синтеза 2,4,6-ТМПМ оптимальным соотношением ацетилена и ААЦ является 1:1,2, а для получения 2,4-ДМП -3:1.

В целом, для изученной системы НФХА-3 катализатор оказался менее эффективным, нежели НХА-3, в основном, из-за образования в больших количествах смолистых веществ. Можно предположить, что это связано с повышенным количеством кислотных центров на поверхности НФХА. Под их действием, очевидно, происходит существенные глубокие превращения как исходных реагентов, так и синтезированных первичных продуктов.

Выяснена также возможность применения катализаторов на основе ФГ - ФГА-6 и ФГА-8 в конденсации ацетилена и ААЦ с аммиаком [9]. В табл. 7 представлены данные по влиянию температуры, а в табл. 8 - соотношения ацетилена и ААЦ на выход целевых продуктов.

Таблица7.

Влияние температуры на реакцию ацетилена и ААЦ с аммиаком в присутствии ФГА-8 катализатора (соотношение ацетилена и ААЦ 1:2)

Таблица 8.

Влияние мольного соотношения ацетилена и AАЦ на их реакцию с аммиаком в присутствии ФГА-6 катализатора (температура 330°С)

Следует отметить, что наиболее характерными особенностями изученного процесса по сравнению с предыдущими является повышенный выход 2,4-ДМП (до 2I,8%), а также образование в большом количестве ацетонитрила (до 80,0%). При этом, как уже отмечалось, катализаторы серии ФГА значительно отличаются от других разработанных катализаторов по своей полифункциональности и наверняка данный фактор в определенной степени воздействует на протекание проведенной реакции по наблюдаемым закономерностям.

В целом, для получения 2,4,6-ТМПМ примененные катализаторы в использованных условиях по эффективности располагаются в ряд:

НХА-3 > ФГA-8> ФГА-6> НФХА-3.

В отношении же образования другого ценного целевого продукта - 2,4-ДМП они имеют следующий порядок расположения :

ФГА-6 > НХА-3 > НФХА-3 > ФГА-8.

Кроме того, в присутствии всех катализаторов в значительном количестве синтезируется трудноразделимая и не перегоняемая в обычных условиях смесь ряда азотсодержащих органических соединений с повышенной молекулярной массой. Этот кубовый остаток также представляет определенный практический интерес, поскольку он является достаточно активным ингибитором сероводородной коррозии металлов.

Заключение. Таким образом, в результате систематических исследований гетерогенно-каталитической совместной конденсации ацетилена и кетонов с аммиаком выявлено, что во всех этих процессах синтезируются соответствующие пиридиновые основания или пиримидиновые основания. Причем, образование тех или иных индивидуальных веществ и их выходы в каждом отдельном случае существенно зависят от природы и мольного соотношения использованных соединений, состава и физико-химических, а также механических свойств применяемых катализаторов и температуры и скорости подачи смеси исходных реагентов. Установлен ряд специфических закономерностей протекания изученных реакций.

Список литературы:

1. Hammud H.Y., Ghannoum A.M., Fares F.A. New 1,6-heptadiens with pyrimidine bases attached: synthesis and spectroscopic analyses // J. Mol. Struct. - 2008. - Vol. 881. - P. 11-20.
2. Lee H.S., Kim K.N., Kim S.H., Kim J.N. Palladium-catalyzed synthesis of benzo[c] pyrimido[1,6-a] azepine scaffold from Morita-Baylis-Hillman adducts: intramolecular 6-arylation of uracil nucleus // Tetrahedron Lett. - 2012. - Vol. 53. - P. 497-501.
3. Cai Y., Sun X.F., Wang N., Lin X.F. Alkaline protease Bacillus subtilis catalyzed Michael addition of pyrimidine derivatives to a, P-ethylenic compounds in organic media // Synthesis. - 2004. – Vol. 6. №6.- P. 671-674.
4. Wang, T., Liu, X., Zhang, L., Luo, Y. Heterogeneous catalytic synthesis of pyrimidine derivatives: // A review. Chemical Reviews - 2018, Vol. 118. № 10, PP. 5560-5590.
5. Zhang, Y., Liu, X., Wu, D., Li, X. (). Advances in the catalytic synthesis of pyrimidine derivatives using heterogeneous catalysts // Applied Catalysis A: General -2019. Vol. 579, P. 165-175.
6. Sinha, A., Maity, S., Bhaduri, S. Catalytic strategies for the synthesis of pyrimidine and its derivatives: From homogeneous to heterogeneous systems // Catalysis Science & Technology- 2020, Vol.10. № 9. P. 3089-3115.
7.  Kumar, D., Gupta, V. K., Sharma, S. Pyrimidine synthesis via catalytic systems: Current trends and future prospects. Journal of Catalysis-2021, Vol.403. P. 81-92.
8. Adwin J.P. DNA/BSA interaction, anticancer, antimicrobial and catalytic applications of synthesis of nitro substituted pyrimidine-based Schiff base ligand capped nickel nanoparticles //Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. – 2023. – Vol. 131. P.1-15.
9. Kaur M., Kaur A., Mankotia S., Singh H., Singh A., Singh J.V., GuptaM.K., Sharma S., Nepali K., Bedi P.M.S. Synthesis, screening and docking of fusedpyrano[3,2-d]pyrimidine derivatives as xanthine oxidase inhibitor // Eur. J. Med.Chem. -2017. Vol. 131. P. 14–28.
10. Dorostkar-Ahmadi N., Davoodnia A., Tavakoli-Hoseini N., Behmadi H.,Nakhaei-Moghaddam M. Facile synthesis of new pyrazolo[4′,3′:5,6]pyrano[2,3-d]pyrimidin-5(1H)-ones via the tandem intramolecular Pinner–Dimrothrearrangement and their antibacterial evaluation // Z. Naturforsch. - 2019. Vol. 74.№2. P. 175–181.