КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ТАУТОМЕРИИ И ЭЛЕКТРОННОГО СТРОЕНИЯ АЗЕПИНОВ

АННОТАЦИЯ

Семичленные гетероциклические соединения с одним атомом азота – азепины (тривиальное название: азатропилиден) и их производные по сей день остаются актуальными объектами исследования для экспериментаторов. Несмотря на имеющиеся в мировой литературе результаты проведенных исследований по синтезу, превращениям и идентификации точной структуры физическими методами (ИК, УФ, Масс, ЯМР методами и РСА), в общих чертах, область семичленных гетероциклов с одним и более числом гетероатомов, также являются в центре внимания химиков-теоретиков.

Поэтому, нами проведены теоретические квантово-химические расчеты, полученные теоретические данные сопоставлены с имеющимися в мировой литературе данными и получны корреляции между ними. Авторы считают, что данная работа по квантово-химическим исследованиям азепинов - в какой то степени служит обогащению фонда химических знаний по выявлению соотношения “структура-биологическая активность” объектов.

ABSTRACT

Seven-membered heterocyclic compounds with one nitrogen atom - azepines (trivial name: azatropylidene) and their derivatives to this day remain relevant objects of research for experimenters. Despite the results of studies available in the world literature on the synthesis, transformations and identification of the exact structure by physical methods (IR, UV, Mass, NMR methods and X-ray diffraction), in general terms, the area of seven-membered heterocycles with one or more heteroatoms is also in the center attention of theoretical chemists.

Therefore, we carried out theoretical quantum chemical calculations, compared the obtained theoretical data with the data available in the world literature and obtained correlations between them. The authors believe that this work on quantum chemical studies of azepines serves to some extent to enrich the fund of chemical knowledge in identifying the “structure-biological activity” relationship of objects.

Ключевые слова: азепин, азатропилиден, арены, квантово-химический расчет, метод DFT-B3LYP, электронное строение, реакционная способность, пути реакций, биологическая активность.

Keywords: azepine, azatropylidene, arenes, quantum chemical calculation, DFT-B3LYP method, electronic structure, reactivity, reaction pathways, biological activity.

Введение. Азепин (азатропилиден) - гетероциклическое азотсодержащее ненасыщенное органическое соединение. Азепины – ненасышенные, семичленные, циклические соединениями с одним атомом азота и их производные. Благодаря свойству легкого мигрирования протонов и двойных связей в цикле, они могут находиться в четырех таутомерных формах. Представляется возможнымы четыре таутомерные формы: 1H-, 2H-, 3H- и 4H-азепины. Пока никому из химиков-экспериментаторов в мире не удалось выделить ни один из таутомеров незамещенного азепина, из-за их нестабильности, т.е. время жизни таких частиц практически очень коротки. Наверное, поэтому книги по азпинам, ежели по всем разделам семичленных и восмичленных гетероциклах, пока малочисленны. Однако, отдельные научные статьи встречаются в мировой литературе [1]. Получены только обширные данные о свойствах их производных - путем изучения замещенных и конденсированных азепиновых систем. Номенклатура азепинов определяется от позиции атома азота в зависимости двойных связей и должно быть представлен в четырех, изомерных формах:

Известные азепины: карбамазепин - противосудорожное средство и имипрамин – испольуемый в медицинской практике как антидепрессант.

Как сказано выше представляет особый интерес изучения таутомерии азепина или азатропилидена теоретическими методами, так как экспериментальными методами выявить стабильных изомеров соединения представляется невозможным.

Синтез азепина. Расширением цикла азаноркарадиена получают азепин [2]:

Также по Дильсу-Альдеру получают азепиновое кольцо, при взаимодействии 2-фенил-1-азирина с 2,5-димети-3,4-дифенилциклопентадиеноном:

Методика расчета. Для расширения наших знаний об электронной строении и геометрических данных, а также для глубокого понимания реакционной способности этих объектов, изучения пути проводимых реакций и их механизмов, биологической активности, нами проведены систематические квантово-химические исследования. Данные представленные в настоящей статье относится к первому нашему исследованию по изучению азепина, т.е. азатропилидена. Нами проведены квантово-химические расчеты по программе Gaussian98 методом DFT-B3LYP базисным набором 3-21G [3] для всех возможных четырех изомерных форм азепина.

Обсуждение результатов. Изомеры азепина. Ниже приведены расчитанные полные энергии изомеров азепина, согласно которым можно сделать вывод, что самым энергетически стабильным изомером является 1Н-изомер. Последний имеет самый меньший дипольный момент (µ=1.79Дб) и наименьшую полную энергию (ΔЕ=-179440,87 кКал/моль) сравнительно тождественных величин 2Н, 3Н, 4Н изомеров (см. табл. 1.) и является самым стабильным.

Таблица 1.

Полные энергии и дипольные моменты изомеров азепина

За начала отсчета принята значение полной энергии таутомера 1Н.

Представленные данные в таблице 2, и их анализ дает возможность получения широкой информации о геометрии, электронной строении всех таутомерных форм. Атомные заряды. Максимальные отрицательные заряды рассредоточены на атоме азота N1 во всех изомерах. А также все насышенные атомы кольца N1, C2, C3, C4 носят высокие отрицательные заряды равные q=-0.72е, -0.29е, -0.57е, -0.52е, чем остальные члены кольца у соответствующих таутомеров 1H, 2H, 3H, 4H. Однако, атомы водорода заряжены почти одинаково и их заряды мало различаются таковых у соседей в кольце. Такая тенденция сохраняется во всех таутомерах.

Длина связей. У таутомере 1Н длины связей N1-C2, C3-C4, C5-C6, C7-N1 равны 1.41Å, 1.48Å, 1.48Å, 1.41Å; тогда как длины связей C2-C3, C4-C5, C6-C7 немного укорочены и все равны 1.34Å. Однако, у таутомера 2Н наблюдается обратное: что длина связей C2-C3, C4-C5, C6-C7 длинее и равны 1.51Å, 1.46Å, 1.47Å, а длина связей N1-C2, C3-C4, C5-C6, C7-N1 укорочены и соответственно равны 1.48Å, 1.33Å, 1.33Å, 1.26Å. В общих чертах длины связей у всех таутомеров соответствуют их чередующихся σ-π типам связей.

Таблица 2.

Распределение электронных зарядов на атомах, геометрические данные изомеров 1Н - 4Н

Единственное различие в длинах наблюдается у N1-H связи в таутомере 1Н, коротая равна 1.01Å, тогда как длины всех остальных связей С-Н имеют идентичные значения по оси симметрии H-N1. В остальных таутомерах длины С-Н связей почти одинаковы, единственное различие – в длинах С-Н связи у насыщенного углерода кольца и равны 1.09Å, 1.08Å, 1.09Å, для трех остальных таутомеров соответственно. Валентные углы. В таутомере 1Н среднее значение валентных углов равно φ=126.44^о. У остальных таутомерах 2Н, 3Н, 4Н валентный угол у насышенного атома углерода имеют величину φ=109.96^о, 106.87^о, 108.52^о соответственно. А остальные валентные углы имеют значения в пределах 121.00÷128.19^о, что соответствуют величине валентного угла sp²- гибридизованного атома углерода. Торсионные углы. Азепиновое кольцо не является ароматичным и по непланарному расположению атомов, и из-за невыполнения принципа Хюккеля, т.е. ароматичности по числу π-электронов (4n+2). Объемная картина граничных орбиталей (ГО): верхней заполненной молекулярной орбитали (ВЗМО) и нижней свободной молекулярной орбитали (НСМО) и их энергетические данные дает возможность для оценки реакций с орбитальным контролем, как это сделано в работах [4, 5]. Например, разница в энергиях граничных орбиталей у таутомера 1Н самая наименьшая и равна ΔЕ_ГО=Е_ВЗМО-Е_НСМО=227.79 кКал/моль, тогда как энергии у таутомеров 2Н, 3Н, 4Н равны ΔЕ_ГО=273.42 кКал/моль, 275.02 кКал/моль, 272.06 кКал/моль соответственно.

Таблица 3.

Полные энергии и вид граничных орбиталей таутомеров азепина

Выводы. Таким образом, по величине полной энергии системы мы определяли энергетически стабильный таутомер. Таковым является таутомер 1H – имеющий минималную полную энергию и дипольный момент, относительно трех остальных изомеров. Изучение геометриических параметров показало, что ни один из таутомеров не ароматична, и у всех таутомерах на атоме N1 сосредоточен максимальный электронный заряд, делая его самым реакционноспособным относительно других атомов кольца. У таутомера 1Н самая минимальная энергетическая щель между ГО, что увеличивает вероятность участия данного таутомера в дальнейших реакциях.

Список литературы:

1. Ildar R. Iusupov, Alexander V. Kurkin. Stereoselective synthesis of spirocyclic derivatives of functionalized 2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepines. // Mendeleev Communications. Volume 34. - Issue 2.- March-April 2024. - Pages 209-211.
2. Ahmed A. Noser, A. H. Abdelmonsef, M. M. Salem. Design, synthesis and molecular docking of novel substituted azepines as inhibitors of PI3K/Akt/TSC2/mTOR signaling pathway in colorectal carcinoma. // Bioorganic Chemistry. Volume 131. - February 2023. - 106299.
3. Frisch M.J.F. and etc. Gaussian 98. Revision A. 5. Gaussian Inc. – Pittsburgh (PA). 1998.
4. I.V. Vakulin, etc., Semi-empirical methods in RedOx potential calculations of substituted aromatic compounds: Parameterizations, solvation models, approximation by frontier molecular orbital energies. // Electrochimica Acta. Volume 294. - 20 January 2019. - Pages 423-430.
5. Jaime Tostado, etc. Synthesis of Seven- and Eight-Membered Rings by a Brønsted Acid Catalyzed Cationic Carbocyclization of Biphenyl Embedded Enynes. // Organic Letters. Vol. 26. - Issue 16. - 26 April 2024. - Pages 3343-3348.