АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ СИНТЕЗ АРИЛИДЕНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ ХИНАЗОЛИНОВЫХ АЛКАЛОИДОВ

АННОТАЦИЯ

В данной статье изучены реакции конденсации одного из трициклических хиназолиновых алкалоидов дезоксивацинона, макиназолинона и их производных. Электрофильными реагентами (3,4-диметоксибензальдегид и фурфурол), катализаторами служили триэтиламин (ТЭА) и гидроксид натрия (NaOH), в качестве растворителя использовали абсолютный этанол. Синтезированы соответствующие арилиденовые продукты.

ABSTRACT

This article studies the condensation reactions of one of the tricyclic quinazoline alkaloids deoxyvacinone, macinazolinone and their derivatives. Triethylamine (TEA) and sodium hydroxide (NaOH) served as electrophilic reagents (3,4-dimethoxybenzaldehyde and furfural), and absolute ethanol was used as a solvent. The corresponding arylidene products have been synthesized.

Ключевые слова: дезоксивацинон, макиназолинон, конденсированные хиназолины, альдегиды, триэтиламин, абсолютный этанол.

Keywords: deoxyvacinone, makinazolinon, condensed quinazolines, aldehydes, triethylamine, absolute ethanol.

Введение. Анализ исследований, проводимых в области органической, биоорганической и медицинской химии, показывает, что с соединениями, содержащими в молекуле хиназолиновое кольцо, ведутся очень обширные научные и практические исследования, и увеличивается количество лекарственных препаратов, созданных на их основе. Однако увеличение разнообразия болезней растений, животных и человека, а также появление адаптации лекарств означает, что потребность в новых и более эффективных лекарствах сохраняется. Поэтому сегодня в число приоритетных задач входит развитие создания лекарственных средств на основе местного сырья, организация научных исследований на высоком уровне, обеспечение фармацевтического рынка новыми, качественными и конкурентоспособными лекарственными средствами [1-4].

Известно, что гетероциклические соединения, содержащие илиденовые остатки, имеют теоретическое и практическое значение, поэтому ведется большая работа по созданию альтернативных методов их синтеза. Причиной этого является наличие в соединениях этого класса двойной связи с потенциально реакционной способностью, наличие среди них бактерицидных и цитотоксических веществ. Поэтому очень интересен и важен поиск простых и удобных методов синтеза производных арилидена [5-9].

Для проведения этих исследований были выбраны трициклические хиназолоны различного строения: дезоксивацинон (1), макиназолинон (2), 6-бромдезоксивацинон (3), 2-бромхиназолинон (4), 6-нитродезоксивацинон (5), 2-нитромахиназолинон (6), 3,4-диметоксибензальдегид и фурфурол использовали в качестве электрофильных реагентов, триэтиламин (ТЭА) и гидроксид натрия (NaOH) в качестве катализаторов и абсолютный этанол в качестве растворителя (табл. 1) [10-11].

Реакции конденсации дезоксивацинона (1) и макиназолинона (2) с альдегидами проводили в соотношении реагентов – 1(или 2):альдегид:ТЭА (или NaOH) – 1:1:1, при перемешивании при комнатной температуре в течение 24 ч. ч., а соответствующие арилиденовые продукты (3-6) синтезированы (рис. 1):

Рисунок 1. Реакции конденсации дезоксивацинона (1) и макиназолинона (2)

Исследования показывают, что выходы продуктов (3-6) существенно различаются при проведении реакций в основных (ТЭА) и щелочных (NaOH) условиях.

Эту ситуацию можно объяснить тем, что триэтиламин является слабым основанием, что затрудняет его депротонирование и замедляет образование карбаниона. Также полностью подтверждают исследования дейтерозамещения, проведенные среди этих полиметиленхиназолонов в различных условиях: в присутствии катализаторов (триэтиламин, едкий натр, уксусная кислота), температуры и времени [12].

Таблица 1.

Выход синтезированных соединений и некоторые физико-химические показатели

*Система: бензол:метанол=5:1.

Таблица 2.

Результаты ЯМР¹Н -спектров синтезированных производных (3-14)

Реакции конденсации 6-бромдезоксивакцинона (3) и 2-бромхиназолинона (4), содержащих атом брома с отрицательным индуктивным (-I) и положительным мезомерным действием (+М), с указанными выше альдегидами реагентов – 3(или 4): альдегид: ТЭА (или NaOH) – в соотношении 1:1:1, перемешивали в течение суток при 20-25ºC и в результате синтезировали соответствующие арилиденовые продукты (7-10).

Рисунок 2. Реакции конденсации 6-бромдезоксивакцинона (3) и 2-бромхиназолинона (4)

Также, как и в случае дезоксивацинона (1) и макиназолинона (2), выходы арилиден-продуктов (8-10) сильно различаются при проведении конденсации в основных (ТЭА) и щелочных (NaOH) условиях (табл. 1). Строение полученных соединений полностью доказано физическими методами исследования. В их ИК-спектрах n_С=O валентные колебания группы появляется в 1640-1720 см^-1 да, n_С-N - 1541-1556 см^-1 , n_С-NO2 -1510 см^-1 , n_С-Br -618 cм^-1 .

В полученных ¹Н ЯМР -спектрах арилиденпроизводных (3, 4, 7, 11, 12) дезоксивацинонового ряда протоны метиленовой группы во 2-м положении составляют 3,20-3,24 м.ед. (2Н, триплет) к химическому сдвигу (ХС), а протоны в 1-м состоянии 4,11-4,26 м.е. в (2Н, триплет), (3, 11) метоксигрупп ОСН₃ соответственно 3,55, 3,64 и 3,61 м.е. (3Н, синглет), а ароматические протоны 6,36-8,83 м.ед. (Таблица 2).

Можно сказать, что появление триплетов протонов 1- и 2-метиленовых групп подтверждает образование веществ 3, 4, 7, 8, 11, 12 в качестве продуктов конденсации, т. е. реакция перешла в 3-е состояние триметиленовая цепь [13].

Конденсацию 6-нитродезоксивазицинона (5) и 2-нитромакиназолинона (6) с альдегидами, содержащими электроноакцепторную (нитро) группу, проводят в соотношении реагентов - 5(или 6):альдегид:ТЭА (или NaOH) - 1: 1:1, 20-25ºC в течение 24 ч и синтезированы соответствующие арилиденовые продукты (11-14) (рис. 3):

Рисунок 3. Конденсацию 6-нитродезоксивазицинона (5) и 2-нитромакиназолинона (6) с альдегидами

В спектрах ¹Н ЯМР (табл. 2) синтезированных арилиденпроизводных (5, 6, 9, 10, 13, 14) ряда макиназолинона протоны метиленовой группы в 9-м положении составляют 3,90-3,94 м.е. (2Н, триплет) к химическому сдвигу (ХС), а протоны в 7-м состоянии 2,74-2,80 м.е. (2Н, триплет), метоксигруппы  и протоны появляются при 6,30-8,83 м.е. Следует сказать, что появление триплетов протонов 9- и 7-метиленовых групп доказывает, что соединения 5, 6, 9, 10, 13, 14 образовались как продукты конденсации, т. е. реакция перешла в 4-е состояние тетраметиленовая цепь [14].

Если анализировать спектры ¹Н ЯМР соединений 12, 14, являющихся структурно гомологичными производными, то основными результатами являются: триплетные сигналы, относящиеся к активным метиленовым группам 3-СН₂ (5) и 6-СН₂ (6) исходных соединений. продукции и наличие новых триплетных сигналов – 12 (2-СН2: 3,23 м.е. (2Н, триплет)) и 14 (2,8 м.е. (7-СН₂: 3,23 м.е. (2Н, триплет)) (рис.4):

Рисунок 4. Спектры 1Н ЯМР соединений 12, 14

Следует отметить, что синглетные сигналы олефиновых протонов в продуктах: 12 (7,58 м.е., 1Н, СН-Het), 14 (7,45 м.е., 1Н, СН-Het), появление дублетных и дублетных сигналов дублетов, принадлежащих фурановое кольцо полностью подтверждает предложенные структуры (рис. 4).

Анализ природы заместителей по результатам спектров ¹Н ЯМР показывает, что химический сдвиг ароматических протонов Н-1 1, находящихся в пери-положении к карбонильной группе, в 2-незамещенных 6-арилиденмахиназолинонах (5, 6) составляет 7,98. -8,0 м.е.10) 8,10-8,12 м.е., а у 2-нитропроизводных (13, 14) ХС 8,81-8,83 м.е. (табл. 1), то есть с увеличением электроноакцепторного свойства заместителя в ароматическом кольце наблюдается значительный сдвиг этого протона в относительно слабое поле ХС. Это еще раз доказывает, что группа NO₂ является сильной электроноакцепторной группой по сравнению с атомом Br [15-17].

Заключение. Так, образование арилиденовых продуктов при проведении реакций в основных и щелочных условиях в литературе [12] может служить эффективным альтернативным методом синтеза по сравнению с методами, проводимыми в кислой среде. Использование в исследованиях недорогого катализатора (NaOH) и растворителя (этанола) свидетельствует о перспективности метода[18-20].

Список литературы:

1. Ajani O.O, Audu O.Y., Aderohunmu D.V., Owolabi F.E. and Olomieja A.O.Undeniable Pharmacological Potentials of Quinazoline Motifs in Therapeutic Medicine // American Journal Drug Development. – 2017. – Vol. 7 (1). –  Pp. 1-24.
2. Bolm C. et al. Iron-catalyzed reactions in organic synthesis // Chemical reviews. – 2004. – Т. 104. – №. 12. – С. 6217-6254.
3. Elmuradov B. Zh. Synthesis, chemical transformations and biological activity of condensed benzo- and thienopyrimidine-4-ones. Diss. … doctor of chemical sciences (DSc). Tashkent, National University of Uzbekistan- 2019. – Р.200.
4. Elmuradov B.Zh., Dräger G., Butenschön H. Novel π-Extended Quinazoline-Ferrocene Conjugates: Synthesis, Structure, and Redox Behavior // European Journal Organic Chemistry. – Wiley–VCH, Germany. – 2020. – Pp. 3430-3440.
5. Elmuradov B.Zh., Makhmadiyarova Ch.E., Turdibaev Zh.E. Synthesis, modifications and biological activity of condenced pyrimidens // Актуальные проблемы очистки нефти и газа от примесей различными физико-химическими методами: сб. ст. Республиканской научно-практ. конф. – Карши. – 2019. – С. 415–416.
6. Fanyang Mo, Di Qiu, Yubo Jiang, Yan Zhang, Jianbo Waang, A base-free, one-pot diazotization/cross-coupling of anilines with arylboronic acids // Tetrahedron Letters. – 2011. – Vol. 52. – Is. 4. – Р.518–522.
7. Levkovich M.G., Elmuradov B.Zh., Shakhidoyatov Kh.M., Abdullaev N.D. Deuterium exchange of the α-methylene group protons in the quinazolones. III. Environment influence on the exchange rate // Journal of Basic and Applied Research. – Jordan. 2016. – Vol. 2. – №2. – P.202–204.
8. Makhmadiyarova Ch.E., Abdireymov K.B., Elmuradov B.Zh. From classical to modern synthesis of perspective sulfonylureas and orgonometallic compounds // Материалы VI республиканской научно-практ. конф. Проблемы и перспективы химии и химии товаров. – Андижан. – 2019. – С. 176–177.
9. Makhmadiyarova Ch.E., Elmuradov B.Zh. Targeted synthesis of 2-amino-7,8,9,10-tetrahydro-azepino [2,1-b] quinazolin-12(6h)-one // Актуальные проблемы очистки нефти и газа от примесей различными физико-химическими методами: сб. ст. Республиканской научно-практ. конф.   – Карши. – 2019. – С. 416–417.
10. Pathania D., Sechi M., Palomba M., Sanna V. and Berrettini F. et al. Design and discovery of novel quinazolinedione-based redox modulators as therapies for pancreatic cancer // Biochimica Biophysica Acta (BBA)-Gen. Subject, 2014. – 1840. – P. 332–343.
11. Shakhidoyatov Kh.M., Levkovich M.G., Elmuradov B.Zh., Abdullaev N.D., Reactivity and H–D exchange rate of the α-methylene of deoxyvasicinone and its homologs // Chemistry of Natural Compounds – Springer, USA. 2014.–Vol. 50. – № 6. – Pp.1060–1065.
12. Spek, A.L. Checkcif validation ALERTS: What they mean and how to respond Acta Cryst. E 2020. – 76. – Р. 1–11.
13. Tojiboev A.G., Elmuradov B.Zh., Mouhib H., Turgunov K. K., Abdurazakov A. Sh., Makhmadiyarova Ch.E., Tashkhodjaev B. and Mirzaev S.Z. Structural insight from intermolecular interaction and energy framework analysis of 2-substituted 6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-ones // Acta Crystallographica 2021. – Vol. 77. – Р.416–426.
14. Yassen A.S.A., Elshihawy H.E.A.E.A., Said M.M.A and Kаbouzid.A.M. Molecular modelling and synthesis of quinazoline-based compounds as potential antiproliferative agents // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. –2014. – Vol. 62. – P. 454–466.
15. Берестецкий А.О., Григорьева Е.Н., Петрова М.О., Степанычева Е.А. // Микология и фитопатология – 2018. – Т. 52. – № 6. – С. 408–419.
16. Махмадиёрова Ч.Э. Синтез и реакции замещенных дезоксипеганинов и их кислородных аналогов : дис. … д-р философии по химии (PhD). –Тошкент, 2021. – 123 c.
17. Махмадиёрова Ч.Э., Ибодова Н.Х., Элмурадов Б.Ж. Биологическая активность синтетических трициклических хиназолиновых алкалоидов и их производных // Universum химия и биология. – № 12(102). – 2022. – С. 35–41.
18. Маҳмадиёрова Ч.Э., Бобоқулов Х.М., Элмурадов Б.Ж. Целенаправленный синтез на основе алкалоида дезоксипеганина // Композиционные материалы. – 2020. – № 3. – С.3–10.
19. Маҳмадиёрова Ч.Э., Элмурадов Б.Ж. Однореакторный двухстадийный синтез 11-оксо-7,8,9,11-тетрагидро-6N-пиридо[2,1-b]хиназолин-2-сульфонамида // Научно-практическая конференция с участием ученых по теме проблем современной органической химии. – Карши, 2021. – С.23.
20. Насруллаев А.О. Химические превращения 2,3-три,-тетраметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-тионов: дис. ... канд. хим. наук. – Тошкент: УзМУ.– 2018. – 118 С.