СИНТЕЗ АЦЕТИЛЕНОВЫХ СПИРТОВ КАТАЛИТИЧЕСКИМИ СИСТЕМАМИ НА ОСНОВЕ Ti(OiPr)4

АННОТАЦИЯ

Разработан метод синтеза ацетиленовых спиртов‒ 4-фенилбутин-3-ол-2, 1-фенилгексен-4-ин-1-ол-3, 1-циклогексил-3-фенилпропин-2- ол-1 и 1,3-дифенилпропин-2-ол-1 с использованием каталитических систем ZnEt₂/Ti(OⁱPr)₄/PhMe и EtMgBr/Ti(OⁱPr)₄/PhMe для определения его структуры, физико-химических и биологических свойств. Исследован ряд факторов, влияющих на выход продукта: температура, продолжительность реакции, количество катализатора и растворителя, количество субстрата и реагента. На основании полученных результатов были найдены наиболее альтернативные условия проведения процесса, повышающие выход ацетиленовых спиртов за счет снижения количества побочных и промежуточных продуктов.

ABSTRACT

In this work, the development of a method for the synthesis of acetylene alcohol - 4-phenylbutyn-3-ol-2, 1-phenylhexen-4-yn-1-ol-3, 1-cyclohexyl-3-phenylpropine-2-ol-1 and 1,3-diphenylpropin-2-ol-1 using the catalytic system ZnEt₂/Ti(OⁱPr)₄/PhMe andEtMgBr/Ti(OⁱPr)₄/PhMe, to determine its structure, physicochemical and biological properties. A number of factors affecting product yield temperature, reaction duration, catalyst and solvents, substrate and reagent quantities were studied. Based on the results obtained, the most alternative conditions for the process were found, increasing the yield of acetylene alcohols by reducing the amount of by-products and intermediates.

Ключевые слова: фенилацетилен, бензальдегид, толуол, ацетонитрил, ацетиленовые спирты, каталитическая система, выход продукта.

Keywords: phenylacetylene, benzaldehyde, , toluene, acetonetrile, acetylenic alcohols, catalytic system, product yield.

Во всем мире проводятся исследования по синтезу биологически активных соединений на основе различных ацетиленовых спиртовпутем взаимодействия ацетилена и его гомологов с органическими веществами, имеющими карбонильные группы в составе молекулы в различных сложных каталитических системах [1-3]. Химиками, работающими в ведущих научных центрах мира, синтезирован ряд новых органических соединений с участием катализатора Ti(OⁱPr)₄ 1,2-ди(пиридин-2-ил)-этин, широко используемого в медицине, и его производные были синтезированы с применением комбинированной каталитической системы на основе Ti(OⁱPr)₄и реактива Гриньяра [4]. Гетероциклические мономеры, полимеры, винильные агенты и фармакологические препараты синтезируют на основе ацетилена и его гомологов с использованием цинкорганических соединений и катализаторов на основе Ti(OⁱPr)₄ [5-7]. В системе BINOL/ Ti(OⁱPr)₄изучена процедура присоединения алкинилов к цинку. Ацетиленовые спирты получали растворением смеси алкинидов цинка и фенилацетилена в толуоле и повторным охлаждением в холодильнике [8]. Химические свойства алкинов определяются характером трех связей в молекуле и свойствами sp-гибридизации атомов углерода в третьем валентном состоянии. Благодаря наличию в молекуле двух p-связей ацетиленовые углеводороды склонны к поляризации, что повышает их способность инициировать реакции нуклеофильного и электрофильного присоединения [9 -10].

Целью настоящей работы является синтез ацетиленовых спиртов в пристутствии катализатора на основе Ti(OⁱPr)₄  - Titanium isopropoxide.

Экспериментальная часть

Реактор для осуществления синтеза включал трёхгорлую колбу вместимостью 2500 мл,  оснащенную капельной воронкой (марка TS24/40, объем 200 мл), холодильником Dimrota (модель L400/24/40, уровень охлаждения 0,084 м²) и термометром (Thormemetrs of 2-Channel). В той же трехгорлой колбе в течение 60 мин готовили эмульсию, состоящую из 76 мл Ti(OⁱPr)₄(0,25 моль) и 160 мл PhMe (1,5 моль). Затем к этой эмульсии добавляли смесь 387 мл EtMgBr (3,0 моль) и 330 мл фенилацетилена (3,0 моль.

Данную смесь непрерывно перемешивали в течение 60 минут при температуре -10⁰С. К образовавшемуся катализатору в течение 120 минут добавляли 1,0 моль одного из выбранных альдегидов (уксусный альдегид, кротоновый альдегид, циклогексанкарбальдегид или бензальдегид). Температуру поддерживали на уровне -10^oC жидким азотом, добавляли гидрохинон с целью предотвращения полимеризации. Затем реакцию останавливали, добавляя в систему 5% раствор HCl и проводили отстаивание при 0°С в течение 18 ч. После отстаивания части органического вещества из смеси в колбе, водную часть экстрагируют с помощью Et₂O (3–25 мл). Органический слой промывают солевым раствором и сушат над безводным СaCl₂ в течение 360 минут.

Часть органического вещества полученной системы, разделяли на отдельные фракции (ароматические ацетиленовые спирты-растворители, исходные, промежуточные и аддитивные) путем отгонки под вакуумом [11]. По этому методу реакцию энантиоселективного алкилирования фенилацетиленом в каталитической системе EtMgBr/Ti(OⁱPr)₄/PhMe  синтезировали с выходом 4-фенилбутин-3-ол-2 (86,0%), 1-фенилгексен-4-ин-1-ол-3 (82,4%), 1-циклогексил-3-фенилпропин-2-ол-1 (83,1%), 1,3-дифенилпропин-2-ол-1 (90,8%).

Синтез ацетиленовых спиртов в каталитической системе ZnEt₂/Ti(OⁱPr)₄/PhMe или EtMgBr/Ti(OⁱPr)₄/PhMe. На основе реакции этинилирования уксусного альдегида, кротонового альдегида, циклогексанкарбальдегида и бензальдегида фенилацетиленом с использованием ZnEt₂/Ti(OⁱPr)₄/PhMe или EtMgBr/Ti(OⁱPr)₄/PhMe каталитических систем на основе Ti(OⁱPr)₄ были изучены следующие процессы синтеза ацетиленовие спирты− 4-фенилбутин-3-ол-2 (1), 1-фенилгексен-4-ин-1-ол-3 (2), 1-циклогексил-3-фенилпропин-2-ол-1 (3) и 1,3-дифенилпропин-2-ол-1 (4) и предложена следующая схема реакции[12-14].

R= -Me (1), -CH=CH-Me (2), -_cHex (3), -Ph (4)

a) ZnEt₂/Ti(OⁱPr)₄/PhMe; b) EtMgBr/Ti(OⁱPr)₄/PhMe

Механизм реакции: (для примера приведен синтез 4). Было обнаружено, что при воздействии бензальдегида на фенилацетилен с использованием каталитической системы ZnEt₂/Ti(OⁱPr)₄/PhMe реакция может протекать одновременно в трех направлениях.

Первоначально Ti(OⁱPr)₄ реагирует с ZnEt₂ в растворе РhMe с образо-ванием стабильного каталитического компонента EtTi(OⁱPr)₃. В результате образовавшийся EtTi(OⁱPr)₃ реагирует с бензальдегидом с образованием каталитически активного промежуточного соединения.

Подвижный водород Pha связывается с этильным радикалом в молекуле каталитического компонента, в то время как фенилэтинильный радикал связывается с углеродом с отрицательной электронной плотностью.В результате, сначала образуется триизопропил-оксититановое производное ацетиленового спирта, а затем производное 1,3-дифенилпропин-2-ол-1 под действием EtZnOⁱPr.

В другом направлении процесса Ti(OⁱPr)₄ сначала (параллельно) реагирует с Pha в растворе PhMe с образованием PhCCTi(OⁱPr)₃, и в результате добавления бензальдегида к этому каталитическому компоненту он сначала превращается в алкоголят ацетиленового спирта, а потом уже в 3-дифенилпропин-2-ол-1.

В третьем направлении процесса ZnEt₂ реагирует с Pha с образованием этилфенилацетиленида цинка, затем он превращается в алкоголят, который является промежуточным соедине-нием, путем нуклеофильного связывания с бензальдегидом. Было замечено, что если количество промежуточного компонента велико, это будет способствовать повышениюэффективности образования продукта. Промежуточный компонент одновременно гидролизуется и взаимодействует с этаном в системе с образованием 1,3-дифенилпропин-2-ол-1.

Для того чтобы найти наиболее подходящие условия для синтеза ацетиленовых спиртов, систематически изучалось влияние температуры (-25÷20^оС), продолжительность реакции (120÷600 минут), исходных материалов, каталитических систем (ZnEt₂/Ti(OⁱPr)₄, EtMgBr/Ti(OⁱPr)₄), природы и количества растворителей (PhMe, ТГФ, Et₂O) на эффективность реакции этинилирования выбранных альдегидов.

Было изучено влияние температуры на процесс синтеза ацетиленовых спиртов. Результаты показаны на рисунке 1.

1- 4-фенилбутин-3-ола-2; 2- 1-фенилгексен-4-ин-1-ола-3; 3- 1-циклогексил-3-фенилпропин-2-ол-1; 4-1,3-дифенилпропин-2-ола-1

Рисунок 1. Влияние температуры на выход ацетиленовых спиртов (растворитель PhM, продолжительность реакции 360 минут)

При выбранных каталитических системах ацетиленовый спирт был синтезирован с максимальным выходом при проведении реакций при температуре -10^oC. при понижении температуры до -25°C наблюдалась нестабильность каталитических активных центров в системе, а когда реакция проводилась при комнатной температуре наблюдалось снижение скорости движения молекул в системе, наблюдалось снижение выхода ацетиленовых спиртов в результате образования небольших количеств высокоэнергетических активных молекул, а также частичной потери каталитической активности катализатора ввиду димеризации Ti(OⁱPr)₄.

1- 4-фенилбутин-3-ола-2; 2- 1-фенилгексен-4-ин-1-ола-3; 3- 1-циклогексил-3-фенилпропин-2-ол-1; 4-1,3-дифенилпропин-2-ола-1

Рисунок 2. Влияние продолжительности реакции на выход ацетиленовых спиртов (температура 360^оС, фенилацетилен:альдегид в соотношении 3:1 моль)

Процессы алкилирования альдегидов с Рha изучалось в интервалах 120-600 минут, а реакция с максимальным выходом ацетиленового спирта синтезировалась при продолжении реакции 360 минут было обнаружено, что активность катализатора, растворимость и диссоциация Pha не достигают максимума, когда реакция проводится в течение 120 минут, или если время реакции увеличивается с 420 до 600 минут, тогда образование спиртов, ацеталей и винилоксидов в системе отрицательно сказывается на эффективности производства ацетиленовых спиртов. Результаты показаны на рисунке 2.

Изучено влияние растворителей РhМe, ТГФ, Еt₂О на процесс синтеза ацетиленовых спиртов. В результате выход ацетиленовых спиртов показал высокие показатели в растворе РhМe. Было замечено, что из-за неспособности РhМe реагировать в качестве реагента в процессе синтеза, а также из-за делокализации π-электронов в кольце в молекулы, наблюдается уменьшение определенной доли энергии, что, в свою очередь, приводит к меньшему образованию продукта.

В выбранных каталитических системах молекула становится поляризованной и сильно диссоциирует под действием брома, который имеет более высокую электроотрицательность в молекуле EtMgBr, чем в молекуле ZnEt₂, что приводит к увеличению выхода ацетиленовых спиртов. В частности, в системе ZnEt₂/Ti(OⁱPr)₄были синтезированы при выходах 4-фенилбутин-3-ол-2 – 84,4%, 1-фенилгексен-4-ин-1-ол-3 – 72%, 1-циклогексил-3-фенилпропин-2-ол-1 – 77,5% ва 1,3-дифенилпропин-2-ол-1 – 88,8%, а в системе EtMgBr/Ti(OⁱPr)₄ относительно высокие  4-фенилбутин-3-ола-2 – 86%, 1-фенилгексен-4-ин-1-ола-3 – 82%, 1-циклогексил-3-фенилпропин-2-ола-1 – 83% и 1,3-дифенилпропин-2-ола-1 – 91%, 1-, 2- 82%, 3- 83% и 4- 91%. Определены оптимальными условия процесса синтеза ацетиленового спирта в каталитических системах на основе Ti(OⁱPr)₄. По нему были выбраны катализаторы EtMgBr/Ti(OⁱPr)₄ (мольное соотношение которых 3:0,25), растворители PhMe, температура –10^oC, продолжительность реакции 360 минут, исходный продукт получен в соотношении 3:1. При этих условиях ацетиленовые спирты были синтезированы с наибольшим выходом.(см.таб.1).

Таблица 1.

Влияние молярного содержания исходных материалов и катализаторов на выход ацетиленовых спиртов (длительность реакции 360 минут, температура -10^oC)

1- 4-фенилбутин-3-ола-2; 2- 1-фенилгексен-4-ин-1-ола-3; 3- 1-циклогексил-3-фенилпропин-2-ол-1; 4-1,3-дифенилпропин-2-ола-1

Результаты, представленные в таблице 1, показывают, что при увеличении количества фенилацетилена по отношению к альдегидам наблюдается увеличение выхода продукта. В процессе происходит образование ацетиленовых спиртов в каталитической системе ZnEt2/Ti(OⁱPr)₄/PhMe при увеличении отношения фенилацетилена к альдегидам в соотношении от 1:1 до 3:1. Так: 1- 49,4 до 76,5% , 2- 42 до 67,4 %, 3- 47 до 72 % и 4- 54,3 до 82 %, а в каталитической системе EtMgBr/Ti(OⁱPr)₄/PhMe 1- 52,4 до 80,5 %; 2- 45 и 71%; 3- 50 и 77,1%; 4- 58 до 86,4%  наблюдался рост.

В качестве катализаторов в этом процессе были выбраны ZnEt₂/Ti(OⁱPr)₄ или EtMgBr/Ti(OⁱPr)₄ в соотношении 1:0,25. Максимальный выход ацетиленовых спиртов наблюдался при получении в системе катализаторов ZnEt₂/Ti(OⁱPr)₄ и EtMgBr/Ti(OⁱPr)₄ в соотношении 3:0,25 и количество фенилацетилен:альдегиды - в соотношении 3:1.  При этом выход продукта реакция в системе ZnEt₂/Ti(OⁱPr)₄/PhMe показал 1-84,4%, 2-72%, 3-77,5% и 4-88,8%, а в системе EtMgBr/Ti(OⁱPr)₄/PhMe -  1- 86%, 2- 82,4%, 3- 83,1% и 4- 90,8%.

Однако, при этом наблюдалось образование спиртов в результате взаимодействия альдегидов с катализатором, что в свою очередь отрицательно сказывалось на выходе продукта. Установлено, что при синтезе ацетиленовых спиртов высокий уровень каталитической активности Ti(OⁱPr)₄ влияет на выход продукта, согласно которому высокие выходы наблюдались при соотношении катализатора Ti(OⁱPr)₄ 3:1:0,25 по отношению к фенилацетилену и альдегидам. Однако при избыточном количестве катализатора в системе реакция приводила к резкому снижению выхода продукта. Другими словами, при увеличении количества Ti(OⁱPr)₄ он реагирует с образующимися в системе ацетиленовыми спиртами с образованием дополнительных продуктов – комплексных соединений.

Квантово-химические расчеты синтезированных ацетиленовых спиртов в соответствии с пакетом программ HyperChem Activation 7.0 определяли полуэмпирическим методом STAT[16].

Таблица 2.

Синтезированные ацетиленовые спирты и их квантово-химические расчеты

1- 4-фенилбутин-3-ола-2; 2- 1-фенилгексен-4-ин-1-ола-3; 3- 1-циклогексил-3-фенилпропин-2-ол-1; 4-1,3-дифенилпропин-2-ола-1

Заключение

В этом исследовании проанализирован процесс синтеза ацетиленовых спиртов -4-фенилбутин-3-ол-2,1-фенилгексен-4-ин-1-ола-3, 1-циклогексил-3-фенилпропин-2-ола-1 и 1,3-дифенилпропин-2-ола-1.

В зависимости от природы радикалов, расположенных на атоме углерода карбонильной группы альдегидов, и характера их пространственного действия была найдена закономерность протекания реакции и влияние на выход продукта. Было обнаружено, что в ряду: кротоновый альдегид < циклогексан-карбальдегид < уксусный альдегид<бензальдегид повышается эффективность реакции этиниллирования.

Список литературы:

1. Rassadin V., Six Y. A study of the reaction of nBuLi with Ti(OiPr)4 as a method togenerate titanacyclopropane and titanacyclopropene species // Tetrahedron. –2014. –V. 70. –№4. – P. 787-794.
2. TrofimovB.A., Schmidt E.Yu. Acetylenes in the Superbase-Promoted Assembly of Carbocycles and Heterocycles // Accounts of Chemical Research. –2018. –V. 51. – P. 1117-1130.
3. Li H., Luo M., Tao G., Qin S. Theoretical Calculations on the Mechanismof Enantioselective Copper (I) Catalyzed Addition of Enynes to Ketones // Catalysts. –2018. –V. 8. – P. 359.
4. Foschi F., Roth T., Enders M., Hubert W.I. Structural Characterization of Titanacyclopropane as Key Intermediate in the Doble Artyl Grignard Addition to 2-(Arylthynyl)pyridine Derivatives // Chemical Communications.–2018. –V. 54. – P. 2228-2231.
5. Wu P., Jia M., Lin W., Ma Sh. Matched Coupling of PropargylicCarbonates with Cyclopropanols // Organic Letters. –2018. –V. 20. – P. 1463-1466.
6. Sha F., Shimizu E.A., Slocumb H.S., Towell S.E., Zhen Yi. Catalytic intramolecular hydroamination of aminoallenesusing titanium and tantalum complexes of sterically encumbered chiral sulfonamides //Dalton Transactions. –2020. – P. 1-39.
7. Caille J., Setzer P., Fabien Boeda F., Morwenna S. M. P.-L., Bertus  Ph. Asymmetric Titanium-Catalyzed Cyclopropanation of Nitriles with Grignard Reagents //SynОpen. –2018. –V. 2. – P. 41-49.
8. Voronin V.V., Ledovskaya M.S., Bogachenkov A.S., Rodygin S. K., Ananikov P.V. Acetylene in Organic Synthesis: Recent Progress and New Uses //Molecules. –2018. –V. 23. – P. 2442.
9. Chao Y., Piao W., Yue H., Yaoqi Ch., Lin L., Yue-Ming L. Binaphthyl-based chiral ligands:design, synthesis and evaluation of their performance in enantioselective addition of diethylzincto aromatic aldehydes // Organic and Biomolecular Chemistry. –2020. –V. 18. –№ 47.– P. 1-14.
10. Sh. Lan, Rui L., Xiangwen K., Jinggong L., Benling L., Shuang Y., Xinqian F. Ti(OⁱPr)₄-Facilitated Formal Deoxygenative Annulation of Alkynyl 1,2-Diketones for theSynthesis of Highly Functionalized Furans // Organic Letters. –2021. –V. 23. –№ 4. – Р. 1504-1509.
11. Abdurakhmanova S.S., Ziyadullaev O.E., Ikramov A., Dobrinkin N.M., Rostovshikova T.N. Reactions of alkylation of benzaldehyde with ethinylbenzol with the participation of variouscatalysts // Journal of chemistry and Chemical Technology. –2019. –№ 4. – Р. 46-53.
12. Abdurakhmanova S.S., Ziyadullaev O.E., Ikramov A., Otamukhamedova G.K., Buriev F.H. Enantioselektiv alkinylation of certain aliphatic, aromatic and cyclic aldehydes with theparticipation of phenylacetylene // Journal of lectures of theAcademy of Sciences of Uzbekistan. –2019. –№ 5. – Р. 47-52.
13. Abdurakhmanova S.S., Ziyadullaev O.E., Ikramov A., Saliyeva M.K. Synthesis of aromaticacetylene alcohols on the basis of various aldehydes in the catalytic system ZnEt₂/Ti(OⁱPr)₄ //Journal Of Critical Reviews. –2020. –V. 7. –№ 19. –Pp. 1488-1499.
14. Abdurakhmanova S.S., Abdusalomov N.H., Ikramov A., Ziyadullaev O.E., Qodirov X.I.Alkinylation process of some aldehydes with phenylacetylene in the catalytic environmentZnEt₂/Ti(OⁱPr)₄ / Republican scientific and technical conference “Actualproblems of innovation technologies of chemical, oil and gas processing and food industries”.–2019. –P. 5.
15. Otamukhamedova G.K., Ziyadullaev O.E., Mavloniy M.E., Nurmonov S.E. Synthesis ofbiocides that fight microorganisms in the oil composition khimizmi and their biological activity// Journal of lectures of the Academy ofSciences of Uzbekistan. –2018. –№6. –P. 60-66.
16. Getting StartedHyperChem Release 7 for Windows / University of Georgia (USA), 2002, 866 P.