ИЗУЧЕНИЕ СИНТЕЗА ПРОПАРГИЛПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛОНОВ-4

АННОТАЦИЯ

Разработана доступная методика получения пропаргилпроизводных хиназолонов-4. Изучен спектральный анализ ИК-и ПМР-спектров новых соединений.

ABSTRACT

An accessible method for obtaining propargylderivatives quinazolones - 4 has been developed. Spectral analysis of IR and PMR spectra of new compounds has been studied.

Ключевые слова: Хиназолон-4, пропаргилбромистый, пропаргилпроизводные 2-замещенных хиназолонов-4.

Keywords: Quinazolone-4, propargyl bromide, propargylproizole of 2 - substituted quinazolones - 4.

Гетероциклические соединения, содержащие различные гетероатомы, привлекают особое внимание не только химиков-теоретиков, но и ученых занимающихся прикладной химией. Это связано с недостаточной изученностью их химических свойств. С другой стороны, большое количество производных этих соединений используются в медицинской и сельскохозяйственной практике. Известно, что производные хиназолина, а  также соединения, содержащие пропаргильные группы обладают гербицидным, фунгицидным, фармакологическим и другими действиями. Известно, что заместители в положении 2 и 3 хиназолинового кольца усиливают их биологическую активность. Кроме того, в литературе практически не имеются данные относительнопроизводных хиназолина, имеющих в своей молекуле тройную связь, в частности пропаргиловые остатки.

Одной из интенсивно  развивающейся направлений органической химии является химия азотсодержащих гетероциклических соединений, среди  которых приоритетное место занимают производные хиназолинов, Благодаря наличию нескольких реакционных центров, а также широкому спектру биологического действия производные хинозалинов все больше привлекает внимание как теоретическом, так и прикладном плане.

Несмотря на то, что прошло более 150 лет как был синтезирован простой представитель пропаргиловых эфиров, внимание к получению их новых производных не уменьшается. Молекула, содержащая пропаргильную группировку, является в своем роде уникальным химическим соединением, имеющим два реакционных центра тройную углерод-углеродную связь и подвижный терминальный водород. За  счет  этих двух реакционных центров можно осуществлять реакции присоединения, замещения, а также путем циклоприсоединения получить различные труднодоступные карбоциклические и гетероциклические соединения, обладающие высокой биологической активностью.

Целью исследования является синтез новых пропаргилпроизводных 2-замещенных хиназолонов-4 и установление их структуры.

Хиназолон-4 и 2-замещенные хиназолоны-4 как исходные реагенты синтезировали согласно  известной методике [1] из антраниловой кислоты с избытком формамида.

Многие литературные источники свидетельствуют о том, что соли натрия  и калия хиназолона-4 при взаимодействии  с иодистым метилом, бромкетонами, диалкиламинополиметиленхлоридами, β-хлоракриловой кислотой [3] образуют исключительно только 3-алкилхиназолоны–4.

Одним из удобных методов получения 3-замещенных производных хиназолонов-4 является реакция аминометилирования (реакция Манниха). 6-нитрохиназолон-4, 2-этилхиназолон-4, вступая в реакцию Манниха образуют соответствующие 3-аминометилхиназолоны-4.

В работе [4] упоминается, что α-гидрокси-2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолон-4 под действием перманганата калия в щелочной среде превращается в 3,4-дигидрохиназолон-4-ил-3-уксусную кислоту- а в кислой среде- в 3,4-дигидрохиназолон-4.

Таким образом, приведенный краткий литературный обзор показывает, несмотря на то, что в литературе имеются способы получения 3-замещенных, 2,3-дизамещенных производных хиназолонов-4 с различными заместителями, интерес к синтезу их новых соединений не уменьшается.

Пропаргилзамещенные хиназолоны-4 синтезированы взаимодействием 2-R-хиназолонов-4 с хлористым или  бромистым пропаргилом.

Рисунок 1. Методика синтеза 3-(пропин-2-ил) хиназолона-4

7,3г (0,05 моль) хиназолона-4, нагревая, растворили в 300 мл ацетона, затем добавили 10г. Поташа и 4 мл (0,05 моль) свежеперегнанного бромистого пропаргила. Реакционную смесь поместили в колбу с обратным холодильником и кипятили в водяной бане в течение 5-6 часов. После окончания реакции смесь отфильтровывали от поташа, растворитель отгоняли в роторном испарителе. Оставшуюся массу перекристаллизовывали из гептана и получили 7,7г 3-(пропин-2-ил) хиназолона-4, выход 84%, т.пл. 105-106⁰С.

Несмотря на то, что эта реакция широко применяется для введения в молекулу пропаргильной группы, с целью поиска оптимальных условий нами изучено влияние природы растворителя и галогена в пропаргильном фрагменте на выход конечного продукта, так как, исходные производные хиназолона-4 применяются впервые. Ход реакции контролировали методом  хроматографии (ТСХ) на незакрепленном слое окиси алюминия в системе  хлороформ-бензол 4:1.

Оказалось, что при использовании разных растворителей - гексан, эфир, бензол, ацетон  выход продукта составляет 42%, 48%, 52%, 56%, 84% соответственно. Эти данные показывают что с увеличением полярности растворителя происходит повышение выхода продукта реакции [5]. 

Проведенные нами исследования показали, что бромистый пропаргил проявляет высокую реакционную активность, чем хлористый пропаргил. На выход пропаргилпроизводных хиназолонов-4 так же влияет природа заместителей в положении 2 хиназолового кольца, а именно выход уменьшается в ряду хиназолон-4 > 2-метилхиназолон-4 > 2-фенилхиназолон-4. По видимому незначительное уменьшение выхода в этом ряду можно объяснить пространственным влиянием заместителя в положении 2.

В нашем случае т.е. при алкилировани хиназолона-4, 2-метил-2, 2-фенилхиназолонов-4 с бромистым пропаргилом наблюдается образование только 3-пропаргилхиназолонов-4.[6]. Такое поведение этих соединений можно объяснить  тем, что реакция в условиях  эксперимента протекает, скорее всего по механизму S_N2. Это подтверждается увеличением выхода продукта реакции при использовании биполярных растворителей. Согласно правилу Корнблюма в реакциях S_N2 замещение идет по атому с меньшей электронной плотностью, но большей поляризуемостью. В хиназолоновом кольце, таким является  атом азота в положении 3.

Таким образом, для синтеза пропаргилпроизводных хиназолонов-4 с высоким выходом необходимо проведение реакции в среде безводного ацетона и использованием бромистого пропаргила.

Строение синтезированных 3-пропаргилзамещенных хиназолонов-4 установлено ИК, ПМР-спектроскопией и масс-спектрометрией[7].

Сопоставительная интерпретация ИК-спектров исходных хиназолонов-4 с 2-R-3-(пропин-2-ил)хиназолоном-4 показывает, что основные полосы поглощения характеризующие хиназолоновое кольцо, остаются почти без изменения. С введением  пропаргильной группы в положении 3-хиназолона полоса поглощения С = О группы смещается в низкочастотную область на 25-45см-¹.Однако появляются новые полосы поглощения, характеризующие С ≡ С и≡С–Н связи в областях 2120-2130 см-¹ и 3200-3240 см-¹ соответственно,чтосвидетельствует о присутствии терминальной ацетиленовой связи, отсутствующий в ИК-спектре исходного хиназолона-4[8].

Анализ ПМР-спектра 2Н-3-(пропин-2-ил)-хиназолона-4 показывает, что эквивалентные протоны ароматического кольца дают сигналы мультиплетного характера в интервале 7,10-8,62м.д. Синглетный сигнал по интенсивности соответствуюет одному протону при 8,50 м.д. характеризует протон, расположенный между двумя атомами азота. Сигналы в виде  дублета и  триплета в области 4,92-4,95 и 3,15-3,24 м.д. – СН₂^-, ≡ СН соответственно. Характерная величина константы спин-спинового взаимодействия составляет 2-3 гц.

Список литературы:

1. Niementowski S. Synthese von. Chinazoloinver bindungen J.Prakt. Chem-1895. Bd.51.-S.546-571.
2. Аширматов М.А., Шохидоятов Х.М. Применение кванто-химических методов MNDO, AM 1и РМ 3 для исследования энергетики и строения таутомерных форм хиназолоновХимия. Гетероцикл. Соедин-1993.№ 9.-С. 1246-1251.
3. Le Mahien R.A., Carson M, Nason W.C. et at. 8 (E) – 3 –(4 – Oxo-4 H-quinazolin -3-yl) – 2-propenoic acids, a new series of antiallergy agents J.Med. chem.-1983. Vol.26. № 3. – P. 420-425.
4. Яссер Баракат.Синтез и химические превращения 1,2,3,4-тетрагидрохиназолонов-4.  Дисс....канд хим. наук. Ташкент. 1985.-С.121.
5. Абдугафуров И.А., Музаффаров О.А., Мадиханов Н., Махсумов А.Г. Синтез N-пропаргилзамещенных соединений  НВ НамГУ 2009. N 1. C. 1-6.
6. Вийе Г.Г. Химия ацетиленовых соединений.-М.: Химия -1973. –С.113-118.
7. И.А.Абдугафуров., А.А.Музаффаров, Н.Мадихонов, А.Г.Махсумов, Х.М.Шахидоятов Синтез и исследование некоторых химических свойств 2-замещенных 3-пропаргилхиназолонов-4 Узбекский хим.журнал 2001.№ 2. С.43-46.
8. А.А.Музаффаров, И.А.Абдугафуров, Н.Мадихонов, Х.М. Шахидоятов, А.Г.Махсумов Изучение некоторых реакции 3-(пропин-1)-хиназолона-4 Химия природных соединений. Специальный  выпуск. 1999. С. 111-113.