Каталитический синтез 1-(4-нитрофенил)-4- (R-феноксиметил)-1H-1,2,3-триазолов

АННОТАЦИЯ

В результате 1,3-диполярного циклоприсоединения паразамещенных арилпропаргиловых эфиров и пара-нитрофенилазида в присутствии катализатора Cu₂I₂ синтезированы 1,4-изомерные производные 1,2,3-триазола. Определены некоторые физические параметры синтезированных веществ, строение которых подтверждено методом ИК-спектроскопии.

ABSTRACT

As a result of 1,3-dipolar cycloaddition of parasubstituted arylpropargyl ethers with para-nitrophenylazide in the presence of a Cu₂I₂ catalyst, 1,4-isomer derivatives of 1,2,3-triazole were synthesized. Some physical parameters of the synthesized substances were determined, the structure of which was confirmed by IR spectroscopy.

Ключевые слова: 1-(4-нитрофенил)-4-(R-феноксиметил)-1Н-1,2,3-триазолы, пара-нитрофенилазид, пропаргиловый эфир, 1,3-диполярное циклоприсоединение, дииодид димеди (I).

Keywords: 1- (4-nitrophenyl)-4-(R-phenoxymethyl) -1H-1,2,3-triazoles, para-nitrophenylazide, propargyl ether, 1,3 dipolar cycloaddition, copper (I) iodide.

Введение. Молекула пропаргилового эфира отличается уникальностью строения из-за наличия в структуре нескольких реакционных центров. Одним из них является тройная связь, что и привлекает внимание иследователей, ведущих научные поиски в различных областях химии.  Используются в препаративных целях реакции диполярного цислоприсоединения пропаргиловых эфиров и азидов, приводящие к пятичленным гетероциклическим соединениям с тремя атомами азота – производным 1,2,3-триазолов. В этих случаях азиды выступают в качестве диполя, а пропаргиловые эфиры – как диполярофила. Первая статья о получении 1,2,3-триазолов взаимодействием алкинов и азидов была опубликована в конце XIX века [13]. Итальянские ученые Мугнаини и Грюнангер, впервые изучая реакцию взаимодействия пропаргилового спирта и бутиндиола с фенилазидом в среде бензола, синтезировали 1-фенил-4(5)-оксиметил-, 1-фенил-4,5-оксиметил-1,2,3-триазолы и исследовали их химические свойства [18; 19]. В 1960-х годах Хьюсген разработал механизм циклизации алкинов с органическими азидами в триазольное кольцо и отнес их к 1,3-диполярным реакциям циклоприсоединения [15].

В работах до 2000 г. приводятся результаты о том, что почти во всех случаях присоединение азидов к алкинам протекает с образованием смеси 1,4- и 1,5-изомеров 1,2,3-триазолов, что вызывает некоторые трудности при разделении изомеров и препятствует широкому применению этого метода в органическом синтезе.

В 2002 г. Шарплесс и Мельдал открыли реакцию азида-алкинового циклоприсоединения (СuААЦ) с использованием катализатора Cu(I) [25; 3]. В этих исследованиях показано, что реакция протекает региоселективно с образованием исключительно 1,4-изомера с высоким выходом. За эту работу авторы были удостоены Нобелевский премии, и с этого периода сформировалось новое направление «клик-химия».

На протяжении многих лет были проведены исследования различных катализаторов для синтеза 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазолов. Уникальные свойства реакций CuAAЦ отражаются в их высокой региоселективности, применимости к широкому спектру субстратов, высокому выходу, окислению и нечувствительности к воде. В 2013 г. было впервые описано [12] использование оксида меди и катализаторов на основе углерода для получения 1,4-изомеров 1,2,3-триазолов с высокими выходами, авторы [11] разработали методику проведения реакции в водной среде. Хироки с сотрудниками синтезировали различные производные тиразолов, добавляя 2-этинилпиридин к хлориду меди (I) [14]. Другие исследователи, используя N,N`-диизопропилэтиламин и уксусную кислоту в дихлорметане в присутствии иодистой меди (I), осуществили эту реакцию при комнатной температуре [7].

Некоторые авторы использовали для присоединения азида к алкинам в качестве катализатора металлическую медь (0) как восстановитель двухвалентной меди (II) [10; 9]. В других работах сульфат меди и аскорбат натрия использовались в металл-каталитическом синтезе триазольного кольца [24]. Аппуккуттан и его коллеги взяли смесь Cu(0) и CuSO₄ в качестве катализаторов и провели реакции в воде, триэтиламине и третичном бутаноле при 100 °С для достижения хороших результатов в каталитическом синтезе триазолов [6]. Во многих работах приводятся результаты, где использовали в виде катализатора другие металлы, как (Ag-AAЦ) [17], (Ru-AAЦ), (Au-AAЦ) [16; 20].

При исползовании солей рутения (RuH₂(CO)(PPh₃)₃) Лию наблюдал, что реакция азид-алкинового циклоприсоединения протекает региоселективно с образованием 1,5-дизамещенных 1,2,3-тиразолов [23; 8; 21]. Автор указывает, что в присутствии RuAAЦ процесс протекает легче, чем при CuAAЦ.

Из вышеприведенного короткого литературного обзора можно сделать вывод, что реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения азид-алкина без катализатора протекает с образованием смеси 1,4- и 1,5-изомеров, а в присутствии катализатора реакция протекает селективно с образованием 1,4- или 1,5-изомера следующим образом:

Схема 1. Циклоприсоединение азида к алкинам без катализатора и в присутствии катализаторов

Вот уже более сорока лет нами [22] проводится систематическое исследование по синтезу 1,2,3-триазолов и бис-триазолов на основе производных пропаргиловых эфиров и изучается их биологическая активность. В данной работе изучен синтез 1-Н-1,2,3-триазолов в результате 1,3-диполярного циклоприсоединения замещенных арилпропаргиловых эфиров и п-нитрофенилазидов в присутствии  катализатора Cu₂I₂ (I) в среде толуола.

Экспериментальная часть.

Синтез 1-(4-нитрофенил)-4-(4-бромфеноксиметил)-1H-1,2,3-триазола

В раствор 2,11 г (0,01 моля) 3-(4-бромфенокси)-1-пропина в 30 мл сухого толуола добавляли 1,804 г (0,011 моля) п-нитрофениазида и 0,2 г иодида меди (I). Смесь нагревали на масляной бане при температуре 125–130 °С в течение 7 часов.

Ход реакции контролировали методом тонкослойной хроматографии. Со временем в реакционной смеси начал образовываться белый осадок. Через 7 часов останавливали реакцию и оставляли на ночь при комнатной температуре. Выпавший осадок фильтровали, сушили и перекристаллизовывали из ацетона. Выход – 2,89 г (77 %). Т_пл. = 171–172 °С. R_f = 0,63 (бензол:ацетон 10:1).

Синтез 1-(4-нитрофенил)-4-(4-хлорфеноксиметил)-1H-1,2,3-триазола

Аналогично по вышеописанной методике из 1,665 г (0,01 моля) 3-(4-хлорфенокси)-1-пропина, 1,804 г (0,011 моля) п-нитрофениазида и 0,2 г иодида меди (I) получено 2,6109 г вещества. Выход – 79 %. Т_пл. = 189–190 °С. Rf = 0,73 (бензол:ацетон 10:1).

Синтез 1-(4-нитрофенил)-4-(4-иодфеноксиметил)-1H-1,2,3-триазола

Синтез осуществляли аналогично по вышеописанной методике из 2,58 г (0,01 моля) 3-(4-иодфенокси)-1-пропина, 1,804 г (0,011 моля) п-нитрофениазида и 0,2 г иодида меди (I) получено 3,165 г вещества. Выход – 75 %. Т_пл. = 176–177 °С. R_f = 0,68 (бензол:ацетон 10:1).

Синтез 1-(4-нитрофенил)-4-(4-нитрофеноксиметил)-1H-1,2,3-триазола

По вышеописанной методике из 1,77 г (0,01 моля) 3-(4-нитрофенокси)-1-пропина, 1,804 г (0,011 моля) п-нитрофенилазида и 0,2 г иодида меди (I) получено 2,8303 г вещества. Выход – 83 %. Т_плав. = 193–194 °С. R_f = 0,39 (бензол:ацетон 10:1).

Результаты и их обсуждение.

Пропаргиловые эфиры фенолов получают взаимодействием пропаргилбромида с соответствующими фенолами в щелочной среде с хорошим выходом. Исходные вещества были синтезированы по следующим уравнениям реакций:

Существует несколько методов синтеза органических азидов, и мы синтезировали п-нитрофенилазид, необходимый для нашего исследования, на основе следующего уравнения:

Проведены взаимные реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения пара-замещенных арилпропаргиловых эфиров и п-нитрофенилазидов на иодистой меди (I), и синтезированы соответствующие триазольные соединения.

С целью наблюдения за ходом циклоприсоединения пара-нитрофенилазида к пара-замещенным арилпропаргиловым эфирам и для подтверждения однородности синтезированных триазолов использовались хроматографические пластинки марки «Whatman® UV-254» (Германия), а в качестве элюента – бензол : ацетон в соотношении 10:1.

Данные R_f трудно коррелируются, однако можно наблюдать, что подвижность продуктов реакции понижается в следующем ряду: 4-Cl > 4-Br > 4-I > 4-NO₂.

При сравнении выхода монозамещенных производных выявлено, что самый высокий выход наблюдается когда заместители находятся в пара-положении в таком порядке: 4-NO₂ > 4-Cl > 4-Br > 4-I.

Таблица 1.

Некоторые константы синтезированных производных триазолов

Строение синтезированных веществ подтверждено ИК-спектроскопией. ИК-спектры 1-(4-нитрофенил)-4-(4-R-феноксиметил)-1H-1,2,3-триазолов, синтезированных нами, сняты в области 4000–600 см^–1.

При анализе ИК-спектров реагентов и синтезированных соединений установлено, что в спектре отсутствуют полосы поглощения в области 3300 см^–1( º СН), 2200 см^–1 (СºС), 2100 см^–1 (n_asN₃), 1300 см^–1 (n_sN₃), характеризующие исходный пропаргиловый эфир и азид, и, наоборот, появляются новые полосы поглощения в интервале 3200–3000 см^–1 и усложняется область «отпечатка пальцев».

Таблица 2.

Характерные области поглощения триазолов в ИК-спектре

Таким образом, хроматографические исследования показывает, что реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения между пара-замещенными арилпропаргиловым эфиром и п-нитрофенилазидами в присутствии катализатора Cu₂I₂ протекают селективно с образованием 1,4-изомера с высоким выходом. Структуры продуктов установлены ИК-спектральным анализом.

Список литературы:

1. Абдугафуров И.А. Синтез новых пиридинкарбоновых производных 1,2,3-триазолов // Журн. прикл. химии. – 2000. – Т. 73, № 2. – С. 341–343.
2. Абдугафуров И.А., Махсумов А.Г., Мадиханов Н. 1,3-диполярное циклопри соединение фенилазида к 3-(2-R-фенокси)-1-пропинам и ИК-, ПМР-спектры изомеров 1,2,3-триазолов // Журн. орг. хим. – 1987. – Т. 23, вып. 9. – С. 1986–1990.
3. A stepwise huisgen cycloaddition process: copper(I)-catalyzed regioselective ‘‘Ligation” of azides and terminal alkynes / V.V. Rostovtsev, L.G. Green, V.V. Fokin, K.B. Sharpless // Angew. Chem. Int. Ed. – 2002. – V. 41. – P. 2596–2599.
4. Abdugafurov I.A., Ortikov I.S., Qirg`zov F.B. Synthesis of 1,2,3-triazole derivativies based on propargiyl ester of a saturated single-basic carbonic acid and para-azidobenzoic acid // European Journal of Chemsistry. – 2021. – № 12 (1). – P. 13–17.
5. Abdugafurоv I.A., Maksumov A.G., Madikhanov N. Syn­thesis of 1,2,3-triazoles from arylpropargyl ethers // VI Int. Conf. of organic syntheais, programme and Abstracts of Papers. – Moscow, 1986. – P. 155.
6. Appukkuttan P., Mehta V.P., Eycken E.V. Microwave-assisted cycloadditionreactions // Chem. Soc. Rev. – 2010. – V. 39. – P. 1467–1477.
7. Carboxylic acid-promotedcopper(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition / C. Shao, X. Wang, J. Xu, J. Zhao [et al.] // J. Org. Chem. – 2010. – V. 75. – P. 7002–7005.
8. Control of regioselectivity over goldnanocrystals of different surfaces for the synthesis of 1,4-disubstitutedtriazole through the click reaction / S. Rej, K. Chanda,  C.-Y. Chiu, M.H. Huang // Chem. Eur. J. – 2014. – V. 20. – P. 15991–159.
9. Cook T.L., Walker J.A., Mack J. Scratching the catalytic surface ofmechanochemistry: a multi-component CuААС reaction using a copperreaction vial // Green Chem. – 2013. – V. 15. – P. 617–619.
10. Copper(I)-catalyzed synthesis of azoles. DFT study predictsunprecedented reactivity and intermediates / F. Himo, T. Lovell, R. Hilgraf, V.V. Rostovtsev [et al.] // J. Am. Chem. Soc. – 2005. – V. 127. – P. 210–216.
11. Cu₂O acting as a robust catalyst in CuААС reactions: water is the required medium / K. Wang, X. Bi, S. Xing, P. Liao [et al.] // Green Chem. – 2011. – V. 13. – P. 562–565.
12. Cuprous oxide on charcoal-catalyzedligand-free synthesis of 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles via click chemistry / H. Lopez-Ruiz, J.E. Cerda-Pedro, S. Rojas-Lima, I. Pérez-Pérez [et al.] // ARKIVOC iii. – 2013. – P. 139–164.
13. Henry L. Uber die Propargylverbindugen // Ber. – 1873. – Bd. 6. – S. 729–733.
14. Hiroki H., Ogata K., Fukuzawa S. 2-Ethynylpyridine-promoted rapid copper(I)chloride catalyzed azide-alkyne cycloaddition reaction in water // Synlett. – 2013. – V. 24. – P. 843–846.
15. Huisgen, Naturwiss. Rundschau, 14, 43 // Proc. Chem. Soc. – 1961. – Р. 357.
16. McNulty J., Keskar K. Discovery of a robust and efficient homogeneous silver(I) catalyst for the cycloaddition of azides onto terminal alkynes // Eur. J. Org.Chem. – 2012. – V. 28. – P. 5462–5470.
17. McNulty J., Keskar K., Vemula R. The first well-defined silver(I)-complex catalyzed cycloaddition of azides onto terminal alkynes at room temperature // Chem. Eur. J. – 2011. – V. 17. – P. 14727–14730.
18. Mugnaini E., Grunanger P. Sintesi eterocicliche con J'alcool propargilico e il butindiolo // Sc.fis.mat.e nat. – 1953. – V. 14, № 12. – P. 275–280.
19. Mugnaini E., Grunanger P. Sintesi eterocicliche con J'alcool propargilico e il butindiolo // Atti Accad. naz. Lincei. Rend, Cl. Scifis. mat. e nat. – 1953. – V. 14, № 1. – P. 95–98.
20. RuH2(CO)(PPh3)3 catalyzedselective formation of 1,4-disubstituted triazoles from cycloaddition ofalkynes and organic azides / P.N. Liu, H.X. Siyang, L. Zhang, S.K.S. Tse [et al.] // J. Org. Chem. – 2012. – V. 77. – P. 5844–5849.
21. Ruthenium-catalyzed azide–alkyne cycloaddition: scope and mechanism / B.C. Boren, S. Narayan, L.K. Rasmussen, L. Zhang [et al.] // J. Am. Chem. Soc. – 2008. – V. 130. – P. 8923–8930.
22. Ruthenium-catalyzed cycloaddition of alkynes and organic azides / L. Zhang, X. Chen, P. Xue, H.H. Sun [et al.] // J. Am. Chem. Soc. ‒ 2005. ‒ V. 127. ‒ P. 15998–9.
23. Selective formation of 1,4-disubstituted triazolesfrom ruthenium-catalyzed cycloaddition of terminal alkynes and organicazides: scope and reaction mechanism / P.N. Liu, J. Li, F.H. Su, K.D. Ju [et al.] // Organometallics. – 2012. – V. 31. – P. 4904–4915.
24. Shin J.A., Lim Y.G., Lee K.H. Copper-catalyzed azide-alkyne cycloadditionreaction in water using cyclodextrin as a phase transfer catalyst // J. Org. Chem. – 2012. – V. 77. – P. 4117–4122.
25. Tornоe C.W., Christensen C., Meldal M. Peptidotriazoles on solid phase: [1,2,3]-triazoles by regiospecific copper(I)-catalyzed 1,3-dipolar cycloadditions of terminal alkynes to azides // J. Org. Chem. – 2002. – V. 67. – P. 3057–3064.