Нарушение компартментации передней кишки как фактор развития атрезии пищевода в раннем онтогенезе

АННОТАЦИЯ

Трахея и пищевод возникают в результате компартментации, т.е., разделения единственной трубки, состоящей из энтодермы передней кишки и окружающей мезенхимы. Считается, что нарушение этого процесса приводит к частым врожденным дефектам человека, таким как атрезия пищевода и трахеопищеводная фистула, которые могут нарушать способность новорожденного ребенка глотать и дышать. Несмотря на важность для здоровья человека, морфогенез передней кишки изучен в недостаточном объеме. В данном сообщении представлен обзор иностранной литературы, посвященный формированию трахеи и пищевода, включая эмбриональное происхождение, имеющие клинические значения, а также механизмы, лежащие в основе нормальной и аномальной компартментации передней кишки.

ABSTRACT

The trachea and oesophagus result from compartmentation, i.e., the separation of a single tube, consisting of the endoderm of the foregut and the surrounding mesenchyme. Disruption of this process is thought to lead to defects such as oesophageal atresia and tracheoesophageal fistula, which can interfere with a newborn's ability to swallow and breathe. Despite its importance, the morphogenesis of the foregut has been studied insufficiently. This report presents a review of foreign literature on the formation of the trachea and oesophagus, including embryonic origin, with clinical significance, as well as the mechanisms underlying normal and abnormal compartmentation of the foregut.

Ключевые слова: передняя кишка, атрезия пищевода, компартментация, морфогенез, эмбриология.

Keywords: foregut, oesophageal atresia, compartmentation, morphogenesis, embryology.

Атрезия пищевода (АП) и трахео-пищеводный свищ (TПС) являются важными врожденными дефектами человека неизвестной этиологии. Эмбриогенез АП/ТПС остается недостаточно изученным, что отражает неясность механизмов нормального трахео-пищеводного развития. Разработка моделей АП/ТПС на животных позволяет параллельно изучить как нормальный, так и аномальный эмбриогенез данного порока. Хотя споры сохраняются, фундаментальный морфогенетический процесс, по-видимому, состоит в перестройке проксимального отдела передней кишки на отдельные дыхательные (вентральные) и желудочно-кишечные (спинные) трубки. Этот процесс зависит от точного временного и пространственного паттерна экспрессии ряда генов, формирующих передней кишки. Нарушение этого паттерна приводит к нарушению отделения передней кишки и лежит в основе развития трахео-пищеводных мальформаций.

Развитие кишечника и, в частности, пищевода начинается с четвертой недели. На этой стадии эмбрион состоит из трех отдельных слоев, так называемого трехламинарного диска, соединенного с желточным мешком. Трехламинарный диск состоит из внешней эктодермы, средней мезодермы и внутреннего слоя, известного как энтодерма [3]. Слои ориентируются таким образом, что слой энтодермы контактирует с внешним слоем эктодермы на полюсах эмбриона. В начале 4 недели происходит складывание таким образом, что краниальный, каудальный и боковой края диска сходятся. Это складывание происходит через вентральную среднюю линию, обеспечивая интернализацию слоя энтодермы. В результате этого эмбрион принимает конфигурацию трубки. При этом внутренняя трубка состоит из энтодермы, а внешняя из эктодермы, и между ними два слоя мезодермы.

Первоначально внутренняя трубка закрыта на обоих полюсах и является предшественником пищеварительного тракта. [3]. Сама внутренняя трубка делится на три анатомические части: переднюю, среднюю и заднюю кишки. Передняя кишка является самой краниальной частью, а задняя - самой каудальной. Очертания передней и задней кишки представляют собой среднюю кишку, которая продолжается с желточным мешком через желточный проток. Компонент передней кишки, который дает начало пищеводу, также дает начало трахее и легким. Из энтодермы передней кишки вырастают эпителий пищевода, а также железы слизистой оболочки. Мезодермальный слой, окружающий переднюю кишку, дает начало поперечнополосатым мышцам и гладким мышечным слоям пищевода. Эти процессы связаны с многочисленными сигнальными молекулами [14]. Однако первым этапом органогенеза пищевода из передней кишки является дифференцировка клеток передней кишки в трахею, легкое и пищевод. Этот процесс начинается с клеточной экспрессии многих генов [8, 20].

После того, как происходит спецификация пищевода, в развивающемся эмбрионе видны несколько заметных изменений. Примерно на 6-й неделе развития начинают формироваться круговые и продольные мышечные слои, и впервые появляются ганглиозные клетки мышечно-кишечного сплетения. На 7 неделе клетки мезодермального происхождения пролиферируют в подслизистый слой, формируя в конечном итоге кровоснабжение пищевода. Мышечные слои, начатые на 6-й неделе, завершаются к 9-й неделе [12]. Краниальная треть пищевода в основном состоит из поперечнополосатых мышц, каудальная переходит в гладкие мышцы, а средняя треть представляет собой комбинацию обоих мышечных подтипов [23]. Наряду с этим изменением мускулатуры, от краниального к каудальному, есть гипотеза, что существует двойной набор иннервации этих слоев со стороны кишечной нервной системы и блуждающего нерва, который является продуктом шестой жаберной дуги [9].

Процесс иннервации пищевода происходит на протяжении всего развития эмбриона и требует пролиферации и миграции клеток нервного гребня, которые мигрируют через кишечную трубку, начиная с 4-й недели и заканчивая их миграцией примерно на 9-й неделе развития [16]. Примерно на 4-м месяце развития столбчатый эпителий передней кишки начинает превращаться в плоский эпителий, и этот процесс будет продолжаться и в третьем триместре [8, 18].

Большое разнообразие врожденных дефектов связано с аберрантной компартментацией передней кишки или морфогенезом трахеи, либо пищевода. Относительно редкие дефекты включают ларинготрахео-пищеводные «щели» (большие непрерывные области сообщения между гортанью, трахеей и пищеводом), атрезия трахеи, изолированный стеноз пищевода и изолированные трахеальные или бронхиальные свищи пищевода [6, 11, 15, 19, 22]. Большинство проявлений стеноза пищевода у детей и взрослых возникает в результате приобретенных аномалий, а не врожденных дефектов. Однако сужение пищевода иногда обнаруживается в средней и дистальной трети пищевода и представляет собой либо сеть, либо длинный сегмент суженного пищевода. Эта аномалия, вероятно, является результатом неполной реканализации пищевода. Другая форма стеноза пищевода возникает из-за наличия аномальной ткани, лежащей в стенке пищевода. Пищеводное кольцо обычно представляет собой респираторную ткань, часто содержащую хрящ, а также мерцательный эпителий [17]. Это поражение обычно находится в нижней трети пищевода.

Наиболее распространенные типы врожденных дефектов передней кишки включают АП, и они встречаются примерно у 1 из 3500 живорожденных детей. Впервые Gross [4] разделил вариации АП на четыре подтипа (A-D) в зависимости от наличия и местоположения сопутствующего ТПС. Безусловно, наиболее распространенным является тип C, который состоит из проксимального АП с дистальным ТПС [2]. Такие дефекты впервые были описаны в литературе еще в 1670 г. [13], но в первые десятилетия 20-го века они привлекали значительное внимание как врожденные дефекты, которые можно было исправить с помощью новых хирургических методов [5, 13]. До 1944 года уровень смертности младенцев с АП составлял 100%. Сейчас же это менее 10%, и смерть обычно связана с другими сопутствующими врожденными аномалиями [1].

В целом, дефекты АП/ТПС сопровождаются другими аномалиями  различных систем и органов в 48% случаев, при этом наиболее распространены врожденные пороки сердца и другие желудочно-кишечные аномалии [7]. Например, ассоциация VACTERL (V - аномалии позвонков; A- атрезия ануса; C-сердечные дефекты; T - трахеальные аномалии, включая ТПС; E - атрезия пищевода; R - почечные аномалии и L - другие аномалии конечностей) имеет 24% случаев АП/ТПС [10].

Эта ассоциация широко вовлечена в пороки развития кишечных производных, предполагающие общую эндодермальную проблему. Связь АП/ТПС с пороками сердца, вероятно, отражает то, что компартментация передней кишки и ключевые события в развитии сердца происходят в непосредственной близости (по обе стороны от вентральной чревной мезодермы) и в одном и том же временном окне. Вполне вероятно, что сбои в работе общего генетического пути и/или ткани-предшественника могут совместно влиять на развитие этих органов.

Таким образом, дефекты компартментации передней кишки человека имеют сложные процессы морфо- и органогенеза, а также неизвестную генетическую или экологическую причину. Многогранный и совместный подход, включающий фундаментальные исследования и клинические применения могут позволить более углубленно изучить процессы нормальной компартментации передней кишки, а также и ее аномалий.

Дефекты органогенеза пищевода могут привести к клинически значимой патологии. Поскольку эти состояния являются обычными, важно понимать различные подтипы АП и TПС, чтобы рекомендовать правильное лечение. Кроме того, атрезия пищевода может быть характерным признаком ассоциации VACTERL и требует проведения надежного мультисистемного обследования.

Список литературы:

1. Choudhury SR, Ashcraft KW, Sharp RJ, Murphy P, Synder CL, Sigalet DL. Survival of patients with esophageal atresia: influence of birth weight, cardiac anomaly, and late respiratory complications. J Pediatr Surg 2016, 34:70–74.
2. de Jong E.M., Felix J.F., de Klein A. et all. Etiology of esophageal atresia and tracheoesophageal fistula: ‘‘mind the gap’’ //Curr. Gastroenterol. Rep.-2010.-№12.-Р.215-222.
3. Gavrilov S., Lacy E. Genetic dissection of ventral folding morphogenesis in mouse: embryonic visceral endoderm-supplied BMP2 positions head and heart. //Curr.Opin. Genet. Dev.-2013.-№23(4).-Р.461-469.
4. Gross RE. The Surgery of Infancy and Childhood. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1957.
5. Haight C. Congenital atresia of the esophagus with tracheoesophageal fistula. Ann Surg 1944, 120:623–652.
6. Holinger P.H., Johnston K.C., Parchet V.N. Congenital malformations of the trachea, bronchi, and lung. //Ann. Otol. Rhinol. Laryngol.-1952.-№61.-Р.1159-1180.
7. Holocomb G.W., Murphy J.P., Peter S.D. Holocomb and Ashcraft’s Pediatric surgery. Elsevier; 7th edition, 2020.-P.437-460
8. Jacobs I.J., Ku W.Y., Que J. Genetic and cellular mechanisms regulating anterior foregut and esophageal development. //Dev. Biol.-2012.-№369(1).-Р.54-64.
9. Kedinger M., Simon-Assmann P., Bouziges F. et all. Smooth muscle actin expression during rat gut development and induction in fetal skin fibroblastic cells associated with intestinal embryonic epithelium. //Differentiation.-2010.-№43(2).-Р.87-97.
10. Khoury M.J., Cordero J.F., Greenberg F., James L.M., Erickson J.D. A population study of the VACTERL Association: evidence for its etiologic heterogeneity. //Pediatrics.-2013.-71.-Р.815-820.
11. Kim J.H., Park K.H., Sung S.W., Rho J.R. Congenital bronchoesophageal fistulas in adult patients. //Ann. Thorac. Surg.-1995.-№60.-Р.151-155
12. Kishimoto K., Tamura M., Nishita M. et all. Synchronized mesenchymal cell polarization and differentiation shape the formation of the murine trachea and esophagus. //Nat. Commun.-2018.-№9(1).-Р.2816
13. Ladd W.E., Swenson O. Esophageal atresia and tracheoesophageal fistula. //Ann. Surg.-1947.-№125.-Р.23-40.
14. Morrisey E.E., Hogan B.L. Preparing for the first breath: genetic and cellular mechanisms in lung development. //Dev. Cell.-2010.-№18(1).-Р.8-23.
15. Murphy S.G., Yazbeck S., Russo P. Isolated congenital esophageal stenosis. //J.Pediatr Surg.-2015.-№30.-Р.1238-1241.
16. Neuhuber W.L., Wörl J. Enteric co-innervation of striated muscle in the esophagus: still enigmatic? //Histochem. Cell. Biol.-2016.-№146(6).-Р.721-735.
17. Paulino F. Congenital esophageal stricture due to tracheobronchial remnants, //Surgery.-1963.-№53.-Р.547
18. Rosekrans S.L., Baan B., Muncan V., van den Brink G.R. Esophageal development and epithelial homeostasis. //Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol.-2015.-№309(4).-Р.216-228. 
19. Roth B., Rose K.G., Benz-Bohm G., Gunther H. Laryngo-tracheo-oesophageal cleft. //Eur. J. Pediatr.-2013.-№140.-Р.41-46.
20. Serls A.E., Doherty S., Parvatiyar P., Wells J.M., Deutsch G.H. Different thresholds of fibroblast growth factors pattern the ventral foregut into liver and lung. //Development.-2005.-№132(1).-Р.35-47.
21. Sweet R.H. A new method of restoring continuity of the alimentary canal in cases of congential atresia of the esophagus with tracheo-esophageal fistula not treated by immediate primary anastomosis. //Ann. Surg.-1948.-№127.-Р.757-768.
22. Torfs C.P., Curry CJ.R, Bateson T.F. Population-based study of tracheoesophageal fistula and esophageal atresia. //Teratology.-1995.-№52.-№220-232.
23. Yamada M., Udagawa J., Matsumoto A. et all. Ror2 is required for midgut elongation during mouse development. //Dev. Dyn.-2010.-№239(3).-Р.941-953.