Тератогенные и клинико-генетические факторы в патогенезе аноректальных пороков развития

Teratogenic, clinical and genetic factors in the pathogenesis of anorectal developmental defects
Цитировать:
Юлдашев М.А., Бозоров Ш.Т., Тошбоев Ш.О. Тератогенные и клинико-генетические факторы в патогенезе аноректальных пороков развития // Universum: химия и биология : электрон. научн. журн. 2021. 3(81). URL: https://7universum.com/ru/nature/archive/item/11251 (дата обращения: 14.06.2021).
Прочитать статью:

 

АННОТАЦИЯ

Аноректальные пороки (АРП) – это врожденные пороки, часто встречающиеся в практике детской хирургии. Хотя хирургические процедуры исправляют анатомические аномалии, послеоперационная функция кишечника не всегда удовлетворительна. Этиология AРП остается неясной. В этом обзоре суммируется текущее понимание эмбриологических и генетических факторов, способствующих патогенезу АРП, на основе опубликованных моделей животных, генетических исследований человека и эпидемиологических исследований. Учет этих факторов может быть полезен при управлении АРП в будущем.

ABSTRACT

Anorectal malformations (ARP) are congenital malformations that are common in pediatric surgery. Although surgical procedures correct anatomical abnormalities, postoperative bowel function is not always satisfactory. The etiology of ARP remains unclear. In this review, summarize the current understanding of embryological and genetic factors contributing to the pathogenesis of ARP, based on published animal models, human genetic studies, and epidemiological studies. Better understanding of these factors could help manage ARM better.

 

Ключевые слова: аноректальные пороки, этиология, эмбриология, клоака, генетические факторы.

Keywords: anorectal defects, aetiology, embryology, cloaca, genetic factors.

 

Одной из основных задач исследований по изучению аноректальных пороков развития (АРП) и аномалий является изучение этиологии порока, поскольку знание причин возникновения врожденной аномалии важно для профилактики и снижения риска развития данной врожденной аномалии. Однако, несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени этот вопрос остается открытым. Как и для большинства изолированных форм врожденных пороков развития, предполагается, что аноректальные пороки имеют мультифакториальную природу, т.е. в их происхождении принимают участие как наследственные, так и средовые факторы. Роль и степень влияния эмбриологических и генетических факторов в происхождении порока изучаются, как известно, с помощью семейных исследований, а также экспериментальных работ.

С момента первых описаний этого состояния [5] предпринимались многочисленные попытки пересмотреть, классифицировать [25], объяснить и объединить их патогенез [7–9; 17; 10–12; 29; 13–15; 3; 18; 19; 16; 21–23], но все еще безуспешно [24]. Хотя их патогенез неясен, а многие аспекты наших знаний все еще обсуждаются, очевиден вклад как генетических [1; 10; 19], так и негенетических [20] или тератогенных [14] факторов. Хотя аномалии можно изолировать [24], тот факт, что они обычно являются частью хорошо узнаваемых паттернов и ассоциаций (Triad, VACTERL, OEIS) [24; 26], указывает на сильную унификацию – генетическую и/или средовые – патогенетические факторы.

Нормальная эмбриология задней кишки всегда была предметом споров, потому что наблюдения, сделанные на нормальных эмбрионах, должны не только объяснять нормальную эмбриологию, но и ее аномальный аналог. В результате объяснение нормальной эмбриологии всегда делалось с учетом аномального развития. Существуют две основные теории, объясняющие дифференциацию задней кишки на урогенитальную (вентральную) и аноректальную (дорсальную) части:

1) теория расслоения клоаки;

2) теория миграции прямой кишки.

Последний был модифицирован van der Putte [31] в 1986 году. Есть еще одно противоречие относительно того, сливается ли уроректальная перегородка с клоакальной мембраной (КM) при нормальном развитии или нет. У эмбрионов в очень ранних стадиях задняя кишка представляет собой простую структуру. Краниально она находится в непрерывности со средней кишкой, а каудально в – прямом контакте с эктодермой, образуя «клоакальную мембрану». Когда развитие прогрессирует, хвостовая часть задней кишки, «клоака», дифференцируется на 2 отдельные системы органов – мочеполовой тракт и аноректальный тракт.

Начиная с работ Tourneux [30] и Retterer [24] в конце XIX века было общепризнанным, что нормальное развитие этих трактов зависит от правильного разделения клоаки на перегородку, так называемую уроректальную перегородку. Согласно этой теории, аномальное развитие перегородки всегда должно приводить к аномальному развитию клоаки. Однако среди исследователей нет единого мнения о природе этой перегородки и способах ее развития. Хотя Tourneux [30] считал, что перегородка опускается от краниального к каудальному как «французская занавеска», Retterer [22] предположил, что в просвете клоаки появляются боковые складки или гребни. Эти гребни должны сливаться и, таким образом, образовывая перегородку, начиная с краниальной и заканчивая каудальной на уровне КМ. В прошлом многие исследователи поддерживали одну из этих теорий. Stephans F.D. [24] объединил обе теории, полагая, что это лучше всего объясняет различные формы АРМ. Он утверждал, что краниальная часть перегородки должна расти вниз, как объяснил Турне, тогда как в каудальной части боковые гребни должны сливаться, образуя перегородку в этой области. В 1986 году van der Putte [31] отрицал важную роль уретроректальной перегородки в процессе «клоакальной» дифференцировки.

Изучая морфологию АРМ у новорожденных, Bill A.H., Johnson R.J. [4], а позже Gans S.L. и Friedman N.B. [9] заявили, что при большинстве форм АРМ свищ может представлять собой «эктопическое» анальное отверстие. На основании этих наблюдений они пришли к выводу, что прямая кишка действительно «мигрирует» во время нормального развития из довольно высокого положения в нормальную область анального отверстия. Если этот «процесс миграции» остановится до того, как анус достигнет своего окончательного положения в области промежности, это может привести к эктопии анального канала. Хотя это предположение довольно привлекательно, ни эти, ни другие исследователи не смогли показать никаких эмбриологических свидетельств этой «миграции».

 В 1986 году van der Putte [31] модифицировал теорию «ректальной» или «анальной» миграции. Изучая нормальные и аномальные эмбрионы свиней, он предположил, что происходит «сдвиг» дорсальной клоаки. Этот сдвиг должен опустить спинную клоаку к области хвостовой борозды, создавая здесь будущее анальное отверстие.

До недавнего времени [29] эмбриология аномального развития задней кишки в основном была предметом предположений. Прогрессу в этой области препятствует отсутствие соответствующих моделей на животных, которые позволили бы проводить систематические эмбриологические исследования на достаточном количестве уродливых эмбрионов. В 1940 году мутант нормальной домашней мыши, SD-мутант, был описан Dunn et al. [8]. Эти мыши, впервые выведенные Danforth C.H. [6], заметно отличаются коротким хвостом и поэтому также известны как «…мыши с коротким хвостом Данфорта» [10]. Однако ген SD влияет не только на осевой скелет, но также на прямую кишку и мочеполовую систему, вызывая спектр аноректальных и урогенитальных аномалий [10]. Был проанализирован спектр аноректальных аномалий в этой модели [14]. Патологоанатомические данные в группе гетерозиготных мышей SD были идентичны описанным ранее у свиней [31] и людей [12; 24].

Другая генетическая модель ARM была представлена Mo et al. [3]. Они изучали мутантных мышей с различными дефектами сигнального пути sonic hedgehog (shh). Были изучены три мутанта: Shh-нуль-мутантные мыши с «стойкими клоаками», мутантные Gli2 мыши с «классической» формой ARM и мутанты Gli3 с анальным стенозом. На основании своих наблюдений они пришли к выводу, что передача сигналов Shh важна для нормального развития задней кишки. Интересно, что морфология эмбрионов мутантных Gli2 мышей напоминает морфологию эмбрионов гетерозиготных мышей SD, тогда как эмбрионы Shh-нулевых мутантных мышей имели морфологическое сходство с эмбрионами гомозиготных мышей SD.

Описательные аспекты и временные рамки эмбриологии человека были широко задокументированы как относящиеся к здоровому и ненормальному развитию. Также растет число анимированных ресурсов, которые обеспечивают имитацию трехмерного динамического изображения различных аспектов человеческого развития, включая заднюю кишку / аноректальную кишку. Ранние теории, объясняющие врожденные аберрации аноректальной анатомии [24], предполагали, что два независимых механизма подразделяют энтодермальную клоаку на передний мочеполовой синус и заднюю прямую кишку, один краниокаудальный и один латеромедиальный. Первый процесс отрезает клоаку сверху от соединения аллантоиса и задней кишки и вызывается процессами роста, вращения и складывания, заканчивающимися на уровне холма Мюллера. Второй процесс завершает подразделение от этой точки до клоакальной мембраны и происходит за счет бокового роста. Было высказано предположение, что относительное отсутствие тех или иных механизмов также объясняет уровень дефекта. Аномалии прямой кишки возникают из-за нарушения разделения клоаки на мочевыводящие и пищеварительные каналы, тогда как анальные деформации возникают после завершения этого подразделения и вызваны дефектами анальной ямки и промежности [1; 18; 24]. У эмбрионов женского пола паттерны аномалий также зависят от наложения развивающихся мюллеровских протоков на неразделенную клоаку. Вот почему первоначально считалось, что настоящий ректовезикальный свищ не может возникнуть у женщин, это было продемонстрировано при наличии дидельфической матки.

Недавние исследования на животных и появление сканирующей электронной микроскопии пролили больше света и, наконец, прояснили большинство эмбриологических событий, которые приводят к аномальному развитию задней кишки. Ранее существовавшие «теории сегментации» были оспорены Kluth D. [14], который предполагает, что, хотя процесс действительно начинается на ранних эмбриональных стадиях, развитие перегородки происходит скорее пассивно, чем активно. Клоакальная мембрана слишком коротка / недостаточна дорсально, что приводит к частичному отсутствию дорсальной клоаки, в результате возникает ректоуретральная фистула из-за постоянного упора / сообщения задней кишки с мочеполовым синусом. Обнаружение того, что эмбриональная клоака не проявляет сходства ни с одной формой аноректальных пороков развития у новорожденных (даже с «клоаками» у женщин) [14], предполагает, что данная область еще требует углубленного изучения. Дальнейшие ответы будут лежать в сфере молекулярной биологии, молекулярной генетики и эпигенетики.

Таким образом, этиология аноректальных пороков остается неизвестной, но, по-видимому, в этом участвуют как тератогенные, так и генетические факторы, а также факторы окружающей среды, и наши представления о них постоянно развиваются. Большинство случаев соответствуют хорошо известным паттернам и ассоциациям с участием дистального отдела промежности, спинного мозга, желудочно-кишечного тракта и других, главным образом мезодермальных структур. Совсем недавно были обнаружены новые ассоциации, свидетельствующие о вовлечении до сих пор неизвестных патогенетических факторов. Понимание патогенеза АРП тесно взаимосвязано не только при выборе наиболее подходящего лечения, но и при разработке новых методов лечения.

 

Список литературы: 

  1. Эпидемиологические и клинико-генетические характеристики пороков развития аноректального отдела / Ю.В. Выдрыч, Н.С. Демикова, Ю.Н. Филюшкин [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2016. – № 5 (129). – С. 58–64.
  2. A new rodent experimental model of esophageal atresia and tracheoesophageal fistula. Р. Preliminary report / J.A. Diez-Pardo, Q. Baoquan, C. Navarro [et al.] // J Pediatr Surg. – 1996. – № 31. – Р. 498–502.
  3. Anorectal malformations caused by defects in sonic hedgehog signaling / R. Mo, J.H. Kim, J. Zhang [et al.] // Am J Pathol. – 2001. – № 159. – Р. 765–774.
  4. Bill A.H., Johnson R.J. Failure of migration of the rectal opening as the cause for most cases of imperforate anus // Surg Gynecol Obstet. – 1958. – № 106. – Р. 643–651.
  5. Costa J. Anorectal atresia with rectovaginal fistula: case report and review of literature // Pediatr Prat. – 1950. – № 21. – Р. 117–136.
  6. Danforth C.H. Developmental anomalies in a special strain of mice. // Am J Anat. – 1930. – № 45. – Р. 275–287.
  7. Dujovny N., Quiros R.M., Saclarides T.J. Anorectal anatomy and embryology // Surg Oncol Clin N Am. – 2004. – № 13. – Р. 277–293.
  8. Dunn L.C., Gluecksohn-Schoenheimer S., Bryson V. A new mutation in the mouse affecting spinal column and urogenital system // J Hered. – 1940. – № 31. – Р. 343–348.
  9. Gans S.L., Friedman N.B. Some new concepts in the embryology, anatomy, physiology, and surgical correction of imperforate anus // West J Surg Obstet Gynecol. – 1961. – № 63. – Р. 34–37.
  10. Gluecksohn-Schoenheimer S. The morphological manifestation of a dominant mutation in mice affecting tail and urogenital system // Genetics. – 1943. – № 28. – Р. 341–348.
  11. Gonzalez Utrilla J., Martinez Urrutia M.J. Surgical treatment of anorectal atresia. New contributions // Cir Pediatr. – 1988. – № 1. – Р. 66–68.
  12. Gray S.W., Skandalakis J.E. Embryology for Surgeons. Philadelphia, PA. – Р. W. B. Saunders, 1972. – Р. 187–216.
  13. Ikebukuro K.-I., Ohkawa H. Three-dimensional analysis of anorectal embryology. A new technique for microscopic study using computer graphics // Pediatr Surg Int. – 1994. – № 9. – Р. 2–7.
  14. Kluth D., Fiegel H.C., Metzger R. Embryology of the hindgut // Semin Pediatr Surg. – 2011. – № 20. – Р. 152–160.
  15. Lambrecht W., Lierse W. The internal sphincter in anorectal malformations. Р. Investigations in newborn pigs // J Pediatr Surg. – 1987. – № 22. – Р. 1160–1165.
  16. Mechanisms for the development of esophageal atresia / J. Orford, P. Manglick, D.T. Cass [et al.] // J Pediatr Surg. – 2001. – № 36. – Р. 985–994.
  17. Midgut atresias result from abnormal development of the notochord in an Adriamycin rat model / J. Gillick, S. Giles, S. Bannigan [et al.] // J Pediatr Surg. – 2002. – № 37. – Р. 719–722.
  18. N'guessan G., Stephens F.D. Covered anus with anocutaneous fistula. Р. the muscular sphincters // J Pediatr Surg. – 1986. – № 21. – Р. 33–35.
  19. Nunn I.N., Stephens F.D. The triad syndrome. Р. a composite anomaly of the abdominal wall, urinary system and testes // J Urol. – 1961. – № 86. – Р. 782–794.
  20. Parental risk factors of anorectal malformations. Р. analysis with a regional population-based control group / N. Zwink, A. Rissmann, S. Potzsch, H. Reutter [et al.] // Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. – 2016. – № 106 (2). – Р. 133–141.
  21. Pinsky L. The syndromology of anorectal malformation (atresia, stenosis, ectopia) // Am J Med Genet. – 1978. – № 1. – Р. 461–474.
  22. Retterer E. Sur 1’origin et de 1’evolution de la region Ano-genitale des mammiferes // J Anat Physiol. – 1890. – № 26. – Р. 126–210.
  23. Smith E.D., Stephens F.D. High, intermediate, and low anomalies in the male // Birth Defects Orig Artic Ser. – 1988. – № 24. – Р. 17–72.
  24. Stephens F.D. Embryology of the cloaca and embryogenesis of anorectal malformations // Birth Defects Orig Artic Ser. – 1988. – № 24. – Р.177–209.
  25. Stephens F.D.S, Smith E.D. Classification, identification, and assessment of surgical treatment of anorectal anomalies // Pediatr Surg Int. – 1986. – № 1. – Р. 200–205.
  26. Tarry W.F., Duckett J.W., Stephens F.D. The Mayer-Rokitansky syndrome. Р. pathogenesis, classification and management // J Urol. – 1986. – № 136. – Р. 648–652.
  27. Teratogenicity of Adriamycin and daunomycin in the rat and rabbit / D.J. Thompson, J.A. Molello, R.J. Strebing [et al.] // Teratology. – 1978. – № 17. – Р. 151–158.
  28. The contribution of the Adriamycin-induced rat model of the VATER association to our understanding of congenital abnormalities and their embryogenesis / S.W. Beasley, Pardo J. Diez, B.Q. Qi [et al.] // Pediatr Surg Int. – 2000. – № 16. – Р. 465–472.
  29. The embryology of anorectal malformations // Holschneider A.M., Hutson J.M., eds. Anorectal Malformations in Children / J.M. Hutson, S.C.J. van der Putte, E. Penington [et al.]. – Berlin, Heidelberg. – Р. Springer, 2006. – Р. 49–63.
  30. Tourneux F. On the early development of the cloaca, the genital tubercles and the anus in sheep embryos, including some remarks on the development of the prostatic glands // J Anat Physiol. – 1888. – № 24. – Р. 503–517.
  31. Van der Putte S.C.J. Normal and abnormal development of the anorectum // J Pediatr Surg. – 1986. – № 21. – Р. 434–440.
Информация об авторах

соискатель кафедры детской хирургии, Андижанский государственный медицинский институт (АГМИ), Республика Узбекистан, г. Андижан

Researcher, Department of Pediatric surgery, Andizhan state medical institute (ASMI), Republic of Uzbekistan, Andizhan

соискатель кафедры детской хирургии, Андижанский государственный медицинский институт (АГМИ), Республика Узбекистан, г. Андижан

Researcher, Department of Pediatric surgery, Andizhan state medical institute (ASMI), Republic of Uzbekistan, Andizhan

канд. мед. наук, заведующий кафедрой анестезиологии-реаниматологии, детской анестезиологии и реаниматологии АГМИ, Узбекистан, г. Андижан

PhD, Head of Department of Anaesthesiology, Reanimatology and Emergency Pediatrics, ASMI, Uzbekistan, Andizhan

Журнал зарегистрирован Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор), регистрационный номер ЭЛ №ФС77-55878 от 17.06.2013
Учредитель журнала - ООО «МЦНО»
Главный редактор - Ларионов Максим Викторович.
Top