Синтез новых производных госсипола с некоторыми аминами

АННОТАЦИЯ

В статье приводятся данные о синтезе новых производных госсипола, которые ранее не описаны и не представлены в литературе. Впервые синтезировано 6 новых диазоиминопроизводных госсипола с некоторыми аминами. Структура синтезированных соединений была изучена методами УФ- и ИК-спектроскопии.

ABSTRACT

The article provides data on the synthesis of new derivatives of gossypol, which have not been previously described or presented in the literature. For the first time, 6 new diazoimino derivatives of gossypol were synthesized with some amines. The structure of the synthesized compounds was studied by UV and IR spectroscopy.

Ключевые слова: госсипол, диазоиминопроизводное, валентные колебания, С-4 атом углерода, синтез, деформационные колебания.

Keywords: gossypol, diazoimino derivatives, valence vibrations, С-4 carbon atom, synthesis, bending vibrations.

Введение

Из литературных данных известны многие лекарственные средства, полученные из растительного сырья. Особенно интересны в этом плане вещества полифенольной природы в силу их своеобразия и широты спектра физиологического действия наряду с малой токсичностью.

Одним из таких природных полифенолов является госсипол [2,2`-ди-(1,6,7-тригидрокси-3-метил-5-изопропил-8-нафтальдегид)] - специфический пигмент растений семейства Мальвовых, в том числе и хлопчатника.

Уникальность молекулы госсипола определяется его структурой и, в первую очередь, набором и специфическим расположением протонодонорных и протоноакцепторных заместителей, делающих возможными прототропные переходы и, в силу этого, наличие его разных таутомерных форм [1]. Полифункциональность молекулы госсипола предоставляет возможность для её химической модификации как по С-4 атому углерода, так и по альдегидным группам [2-10].

С целью определения факторов, определяющих биологическую активность, а также для целенаправленного синтеза производных госсипола, необходимо было провести сравнительный анализ влияния всех функциональных групп новых производных госсипола на их свойства.

До настоящего времени путем химической модификации госсипола были получены целый ряд лекарственных соединений [2, 4]. Однако все описываемые соединения были получены путем модификации обеих альдегидных групп госсипола. Цель настоящей работы был синтез новых диазоиминопроизводных госсипола на основе его азопроизводного с сульфадимезином [19], а также изучение их свойств и особенностей строения. Учитывая специфичность и структурные свойства производных госсипола, можно ожидать появления ряда новых биологических активностей.

Госсипол - исходное соединение для синтеза диазоиминопроизводных был получен по известной методике с высокой чистотой (ВЭЖХ-98%). Синтез азопроизводного госсипола с сульфадимезином (A) осуществляли по [19].

Методы и материалы

ИК-спектры синтезированных соединений снимали в диапазоне частот колебаний 400-4000 см^–1 на спектрометре «IRTracer-100, Фурье» (Shimadzu Corp., Япония). Измерение УФ-спектров поглощения проводили на спектрофотометре Shimadzu 1280 (Япония). Температуру плавления определяли на приборе ПТП ТУ 25-11-1144. ВЭЖХ анализ проводили на приборе Agilent Тechnologies 1200 (США). Условия хроматографического анализа: колонка - Poroshell 120 EC-C18, 2.7 µm, 3.0 ×100 мм: детектор - диод матрицный детектор: элюент - ацетонитрил: 0.5% уксусная кислота (75:25, изократический метод), скорость потока - 0.75 мл/мин, детекция - 366 нм, вводимый объем - 15 мкл, температура термостата - 25 ⁰С, время анализа 15 мин.

Синтез промежуточного азопроизводного госсипола с сульфадимезином (соединение А) [19]

Диазотирование сульфадимезинa. К охлажденному до -2ºC раствору 0.556 г ( 2 ммоль) сульфадимезина в 5 мл воды и 1.2 мл конц. соляной кислоты добавляли раствор 3.5 г (0.05 М) нитрита натрия в 8.6 мл воды (30 % раствора). Реакция среды при диазотировании не должна оставться кислой (по конго). По окончании реакции содержимое перемишивали ещё 15 минут и осторожно нейтрализовали  ацетатом натрия (реакция на конго).

Азосочетание. Раствор диазониевой соли, полученной при диазотировании сульфадимезина, быстро по каплям, при перемешивании и охлаждении реакционной смеси до - 2ºC добавляли к спиртовому раствору 0.52 г ( 1 ммоль) госсипола. Окончание реакции контролировали с помощью спиртового раствора β-нафтола. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали гексаном и сушили под вакуумом при 60-65ºC. Выход 0.85 г (78.7%). Получено вещество-порошок темно-коричневого цвета. Т.пл. 217±1ºC. УФ-спектр (ацетон) нм, λ_max (lg ε), 485 (4.54). [19] (Из литературных данных: Т.пл. 216±1ºC).

Общая методика синтеза новых диазоиминопроизводных госсипола с некоторыми аминами.

1.097 г (1 ммоль) 25 мл этанолном раствору ди-{сульфадимезин}-4`-азо-[2`8`-формил-1,6,7-тригидрокси-3-метил-5-изопропил]-нафталина (A) добавляли раствор, полученный при нагревании 0.168 (2 ммоль) 4-амино-1,2,4-триазол 25 мл в этаноле, цвет реакционной массы изменился с светло коричневого до темно-коричневого. Нагревание продолжали 20-25 минут. Реакционнуню массу охлаждали льдом. После охлаждения раствора (через 15-20 мин.) начал выпадать осадок темно-коричневого цвета. Выпавший осадок от фильтровывали, промывали гексаном, сушили. Выход 0.56 г (44.3%). Получено вещество-порошок темно-коричневого цвета. Т.пл. 291±1ºC. УФ-спектр (ацетон:вода 3:1) нм, λ_max (lg ε), 392.8 (4.39), 364.2 (4.34).

Аналогично были синтезированы азопроизводные ди- {сульфадимезин}-4'-азо-[2'8'-формил-1,6,7-тригидрокси-3-метил-5-изопропил]- нафталина (A) с о-аминофенолом, 2-аминотиазолом, п-аминобензойной кислотой, 4-аминоантипирином и п-аминодифенилом.

Результаты и их обсуждение

Синтезированы новые диазоиминопроизводные госсипола с различными аминами. Определены некоторые физико-химические параметры синтезированных веществ и проанализированы их предполагаемые структуры на основе методов оптической спектроскопии (УФ-, ИК).

На следующем рисунке приведены схемы синтеза новых диазоиминопроизводных госсипола:

Общая схема синтеза диазоиминопроизводных госсипола

Физико-химические и спектральные параметры синтезированных соединений приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Физико-химические и спектралные (УФ-, ИК-) параметры диазоиминопроизводных госсипола

В ИК-спектре диазопроизводного госсипола (А), полученного с сульфадимезином имеются следующие характерные полосы поглощений: частоты валентных колебаний OН-групп в области 3242 см^-1 в виде широкого плеча; валентные колебания СН₃, СН₂ групп - 2966, 2930 и 2876 см^-1; С=О - 1732 см^-1, SO₂ - 1298, 1151 см^-1; -С=C, С=N связей - 1595 см^-1, деформационные колебания С-Н связей при 1433, 1379, 1344 см^-1, а С-N связей ароматического кольца -845, 785, 715 и 687 см^-1. Следует отметить, что появление частот колебаний N=N связи при 1553 см^-1, указывает на то, что это соединение является азопроизводным госсипола.

Рисунок 1. ИК-спектр диазопроизводного (А) и диазоиминопроизводного (I) госсипола

Основные частоты колебаний, наблюдаемые в ИК-спектре диазопроизводного госсипола (А) с 4-амино-1,2,4-триазолом (I, рис.1): валентные колебания OН-групп с низкой интенсивностью в области 3641, 3250 см^-1, валентные колебание СН₃, СН₂ ,СН-групп наблюдается в области 2964 см^-1, а связей С=C, С=N - 1593 см^-1, N = N связи - 1506 см^-1, С-Н связей - в областях 1433, 1381, 1344, 1300 см^-1. Полоса поглощения валентных колебаний SO₂  групп - 1263, 1149 см^-1. Деформационные колебания С-N связей ароматического кольца наблюдается при 841, 786 см^-1. Отсутствие в ИК-спектре вещества (I) частот колебаний С=О альдегидной группы подтверждает, что продукт этой реакции является диазо иминопроизводным госсипола.

Известно, что в электронных спектрах для Шиффовых оснований госсипола наиболее характерно поглощение в области 395-455нм [11-12]. Положение и интенсивность максимума поглощения не зависят от полярности растворителя, что свидетельствует о существовании их практически в одной таутомерной форме [13-19]. Сопоставление УФ-спектров вновь синтезированных соединений со спектрами ранее полученных производных госсипола позволяет отнести поглощение в области 325-445нм к хиноидной форме.

Рисунок 2. УФ спектр вещества I

УФ-спектроскопическое изучение соединений I-VI, показало что наиболее характерным для них является максимум поглощения в области 350-450нм. В УФ-спектре вещества I наблюдались 2 максимума поглощения (393, 443 нм) (рис. 2).

Заключение

Таким образом, впервые синтезированы диазоиминопроизводные госсипола с различными аминами (о-аминофенолом, 2-аминотиазолом, п-аминобензойной кислотой, 4-аминоантипирином и п-аминодифенилом). Предполагаемые структуры синтезированных веществ подтверждены методами УФ-, ИК-спектроскопии.

Список литературы:

1. Макарова, Н.С. Илькевич, А.М. Дикун, К.Ю. Чотий, В.И. Рыбаченко. Изучение таутомерии имино-производных госсипола. Научные труды ДонНТУ. Серия: Химия и химическая технология Выпуск 1 (22), 2014. С. 119-Р.А.
2. N.I.Baram, A. I.Ismailov. Chemistry of Natural Compounds. 29, 275 (1993).
3. N.I.Baram, F.G.Kamaev, Kh.L.Ziyaev, A.I.Ismailov, and K.Zh.Rezhepov. Chemistry of Natural Compounds. 36, 2 (2000).
4. N.I.Baram, A.I.Ismailov, Kh.L.Ziyaev, and K.Zh.Rezhepov. Chemistry of Natural Compounds. 40, 3 (2004).
5. M.Ionov, N.V.Gordiyenko, I.Zukowska, E.Tokhtaeva, O.A.Mareninova, N.Baram, Kh.Ziyaev, K.Zh.Rezhepov, M.Zamaraeva. International Journal of Biological Macromolecules, 51, 908 (2012).
6. K.Zh.Rezhepov, Kh.L.Ziyaev, N.I.Baram, A.I.Ismailov, F.G.Kamaev, and A.M.Saiitkulov. Chemistry of Natural Compounds, 38, 4 (2002).
7. K.Zh.Rezhepov, Kh.L.Ziyaev, N.I.Baram, F.G.Kamaev, M.G.Levkovich, A. M. Saiitkulov, and A.I.Ismailov. Chemistry of Natural Compounds, 39, 4 (2003).
8. К.Ж.Режепов. Азосоединения на основе производных госсипола: синтез, структура и биологическая активность. //Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук. Ташкент, с.23 (2006).
9. К.Ж.Режепов. Х.Л.Зияев. Контроль качества и стандартизации комплекса батридена с N-поливинилпирролидоном. //Химия природ. соедин. Спец. выпуск 2002, с. 80-81.
10. Н.И.Барам, А.И.Исмаилов, Х.Л.Зияев, К.Ж.Режепов. Иммуномодуляторы и индукторы интерферона растительного происхождения. //Журнал Теоретической и клинической медицины. 2005, №4, с. 80-81.
11. Adams R., Geismann T.A., Edwards I.D. The structure of Gossypol.  //Chem. Revs. 1960.- V.60. - P.555.
12. Маркман А.Л., Ржехин В.П. Госсипол и его производные. //Л.: Пищевая пром-сть. 1985.- 245с.
13. Биктимиров Л., Барам Н.И., Исмаилов А.И., Камаев Ф.Г., Леонтьев В.Г. Состояние иминосоединений госсипола в растворах. //Химия природ. соедин. 1975.- C. 286.
14. Симкин Б.Я., Брень В.А., Минкин В.И. Бензоидно-хиноидная таутомерия и ароматичность окси- и меркаптоазометинов азотистых гетероциклов. //Ж. орган. химии. – 1974. - Т. XIII. вып. 8. - С. 1710-1722.
15. Рыбалкин В.П., Бушков А.Я., Брень В.А. Обратимая термическая и фотоиндуцируемая Е-Z-изомеризации бензо-/в/аннелированных пятичленных гетероциклических аминовинилкетонов. //Ж. орган. химии. – 1990. - Т. 26. В. 11. - С. 2389-2394.
16. Минкин В.И., Осипов О.А., Шейнкер В.Н. Исследование строения и таутомерии анилов о-оксиальдегидов методом инфракрасной спектроскопии. //Ж. физ. химии. – 1970. - №1. - С. 23-28.
17. Минкин В.И., Осипов О.А., Коган Б.А. и др. Электронные и колебательные спектры анилов и о-оксиальдегидов. //Ж. физ. химии. – 1964. - №7. - С. 1718-1727.
18. Шейнкер В.Н., Минкин В.И., Осипов О.А. Исследование бензоидно-хиноидной таутомерии в ряду анилов оксинафтальдегидов. //Ж. физ. химии. – 1970. - №10. - С. 2438-2444.
19. К.Ж.Режепов. Азосоединения на основе производных госсипола: синтез, структура и биологическая активность. //Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Ташкент, С.114 (2006).