Реакция получения 3-винилоксиметил-хамазулена

АННОТАЦИЯ

В статье обсуждается механизм реакции винилировании 3-гидроксиметил-хамазулена с ацетиленом в супер-основной среде. Основные результаты получены на основе квантово-химических расчетов и согласуются с экспериментальными результатами. Квантово-химические расчеты молекулы выполнены в программном пакете HyperChem 8 на базисе MM+.

ABSTRACT

This article describes the mechanism of the vinylation reaction of 3-hydroxymethyl-chamazulene with acetylene in a super basic medium. The main results are obtained on the basis of quantum chemical calculations and are consistent with experimental results. Quantum-chemical calculations of the molecule were performed in the HyperChem 8 software package on the MM + basis.

Ключевые слова: ацетилен, 3-гидроксиметил-хамазулен, супер-основная среда, винилирование, квантовая химия.

Keywords: acetylene, 3-hydroxymethyl-chamazulene, super-basic medium, vinylation,  quantum chemistry.

Введение. В то время, когда использование синтетических лекарств в медицине расширяется, перед исследователями стоит ряд чрезвычайно важных задач: обеспеченность сырьем, из которого получается продукт, низкая стадия процессов синтеза и, самое главное, - продукт должен быть безвредным для человека и среды его обитания. Перспективным способом использования безопасных физиологически активных веществ экологически безопасным способом является отделение их от природного сырья и синтез аналогов и производных природных соединений. Царство растений - неиссякаемый источник высокоэффективных биологически активных веществ и превосходное сырье для фармацевтической промышленности. Недавние исследования показывают, что использование природных терпеноидов в этой области увеличивается. Многие исследователи признали, что терпеноиды, особенно хамазулен, обладают многогранной биологической активностью. В частности, были изучены сильная противовоспалительная активность веществ с углеродным скелетом, подобным хамазулену [14], ранозаживляющие свойства ациламино- и сульфонатных производных гвайазулена [5].

На основании изложенных выше соображений можно сделать вывод, что химическая модификация хамазулена и его производных необходима для получения новых потенциально биологически активных веществ [8, 9].

Следует отметить, что исследования соединений хамазулена были сосредоточены, в основном, на синтезе его сульфидных производных [10], но синтез его сложных виниловых эфиров не проводился.

В ходе этого исследования мы провели реакцию винилирования 3-гидроксиметилхамазулена на основе ацетилена [1, 11].

В качестве исходных материалов в данной работе используются следующие соединения, растворители и катализаторы, относящиеся к классу «химически чистые»: 3-гидроксиметил-хамазулен, диметилсульфоксид (ДМСО), диэтиловый эфир, гидроксид калия. Также использовался пиролизный ацетилен производства ОАО «Навоиазот».

Методика исследования. В реакции винилирования использовался «Реактор РЦГ» с высоким давлением и полуавтоматическим контролем температуры. Первоначально реакционную смесь готовили в плоскодонной колбе объёма 500 мл. Для этого в колбу наливали 250 мл диметилсульфоксида, добавляли 100 г 3-гидроксиметил-хамазулена и проводили растворение. Затем к раствору добавляют КОН в количестве 10% от молярной массы 3-гидроксиметил-хамазулена.

Приготовленную реакционную смесь вносили в реактор, герметично закрывали и температуру постепенно повышали с 25 до 60 °C. Когда температура достигала 60 ^oC, ацетилен вводили в реактор из баллона под давлением 4 атм. Подача ацетилена продолжалась до тех пор, пока манометр реактора достигнет давления 4 атм. Процесс проводили в течение 3-4 часов, пока давление в реакторе упадет и останется неизменным.

Затем процесс останавливали, реактор охлаждали и получали реакционную смесь. К реакционной смеси добавляли 1% раствор хлорида аммония и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Растворитель перегоняли из экстракта, а остаточный продукт отделяли при соответствующей температуре. Фракцию винилового эфира разделяли при T_кип = 104-110 ⁰С.

Результаты исследования. Образование винилового эфира 3-гидрокси-метил-хамазулена происходит по следующей реакции [3]:

Схема 1.

Теоретически реакция нуклеофильного присоединения ацетилена с 3-гидроксиметил-хамазуленом может быть обоснована распределением заряда в этой молекуле (рис.1):

Рисунок 1. Распределение заряда в молекуле 3-гидроксиметил-хамазулена, эВ

Из рисунка 1 видно, что наибольший отрицательный заряд находится на атоме кислорода (-0,312 эВ) в гидроксильной группе молекулы. На начальной стадии химической реакции эта гидроксильная группа координируется с ионом калия в среде с образованием комплекса. Поскольку в качестве растворителя, образующего реакционную среду, используется диметилсульфоксид в качестве полярного растворителя, он вместе со щелочью калия в несколько раз увеличивает основность среды, увеличивая полярность ацетилена и нуклеофильность кислорода в субстрате [6, 7, 12, 13]. Это приводит к нуклео-фильному присоединению ацетилена с 3-гидроксиметил-хамазуленом, что приводит к образованию эфира 3-винилоксихамазулена.

3-винилокси-хамазулен. Выход: 62%. Т_плав.= 61–63 °С. ИК-спектр, см^-1: 1644 (-CH=CH₂), 1261 (C-O-C). ¹Н-ЯМР (400 MГц, CD₃OD, δ, м.д.): 4.15 d.d (1H, =CH_cis), 4.03 d.d (1H, =CH_trans), 6.45 d.d (1H, =CHO). ¹³C-ЯМР: (400 MГц, CD₃OD, δ, м.д.): 152.4 (ОСН=); 87.1 (СН=); 124.5, 138.5, 141.4, 133.4, 145.6, 133.9, 126.5, 129.8 (azulen); 64.5, 28.0  (-СН₂-); 10.3, 12.7, 25.9 (-СН₃).

Выводы

Проведенные исследования позволяют сделать следующие выводы:

Осуществлен синтез винилового эфира 3-гидроксиметил-хамазулена на основе ацетилена. Обнаружено нуклеофильное присоединение 3-гидрокси-метил-хамазулена с гидроксильной группой в среде на основе ацетилена. Строение синтезированного эфира 3-винилоксихамазулена подтверждено результатами ИК, ¹Н-ЯМР и ¹³С-ЯМР спектроскопии.

Список литературы:

1. Parmanov A.B., Nurmonov S.E., Abdugafurov I.A., Ziyadullaev O.E., Mirkhamitova D.X. Synthesis of vinyl ester of lactic acid // Евразийский союз ученых. Россия. -2019. -  № 7 (64). - P. 51-56.
2. Tomasi J.  Quantum  Mechanical  Continuum  Solvation  Models. // Chem. Rev. – 2005. – V. 105, No. 8.– P. 2999–3094.
3. Trofimov B.A.,  Schmidt E.Yu.,  Skital’tseva E.V.,  et  al. Base-Catalyzed Vinylation of Tertiary Propargylic Alcohols with Acetylene: a First Examples // Mendeleev Commun. – 2012. – V. 22, No. 2. – P. 62–63.
4. Vreven T. et al. Geometry optimization with QM/MM, ONIOM and other combined methods. I. Microiterations  and  constraints. // J. Comput. Chem.– 2003.– V. 24, No. 6.– P. 760–769.
5. Yanagisawa Т., Wakabayashi S., Tomiyama Т., Yasunami М., Takase К. Synthesis and Antiulcer Activities of Sodium Azulene Sulfonates //Chem.Pharm.Bull. -1988. -Vol. 36. -N 6. -P. 641-647.
6. Витковская Н.М.,  Ларионова Е.Ю.,  Скитневская А.Д.    и  др. Квантово-химическая  модель  реакции  нуклеофильного  присоединения метанола и метантиола к ацетилену в суперосновной системе  KOH—DMSO // Изв.  АН.  Сер. Хим. -  2013, № 1. – С. 27–34.
7. Витковская Н.М., Кобычев В.Б., Ларионова Е.Ю.  и др. Теоретическая  оценка  некоторых  взаимодействий  в  системе  ацетилен–гидроксид щелочного металла–ДМСО// Журн. струк. хим.– 2009.– Т.50, №1.– С.24–32.
8. Коновалов Д.А. Природные азулены // Раст. Ресурсы. - 1995. - Т. 31. - Вып. 1. - С. 101-132.
9. Коновалов Д.А.,Коновалова O.A., Челомбитько В.А. Биологически активные вещества Achillea millefolium L.s.l. //Раст, ресурсы. - 1990. - Т. 26. Вып. 4.-  С.598-607.
10. Палей P.B., Племенков B.B., Лодочникова О.А., Катаева О.Н., Литвинов И.А. Синтез сульфидов азуленового ряда реакциями хамазулена с сульфенилхлоридами.//ЖОрХ. - 2000. - Т.36. - Вып.12. - С.1772-1775.
11. Солиев М.И., Охундадаев А.К. Теоретическое расчёты электронных строении молекулы ментола и тимола // Журнал «Вопросы науки и образование». №8 (20), 2018 год. Россия. Код доступа: https://scientificpublication.ru.
12. Трофимов Б.А. От химии ацетилена – к химии пиррола. //Химия в интересах устойчивого развития. – 2008. – № 16. – С. 105–118.
13. Чуев Г.Н. Молекулярные модели сольватации в полярных жидкостях. // Успехи химии. – 2003. – Т. 72, № 9. – С. 827–851.
14. Яцюк В.Я. Фармакогностическое исследование растений родов горицвет и тысячелистник - как источников биологически активных веществ //Автореф… дисс. докт. фарм. наук.-  М.: 1996. - 39с.