ИЗУЧЕНИЕ НЕЙРОПРОТЕКТИВНЫХ СВОЙСТВ СЕВОФЛУРАНА У ПАЦИЕНТОВ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ, ПРООПЕРИРОВАННЫХ В УСЛОВИЯХ ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

АННОТАЦИЯ

Мнения исследователей относительно эффективности анестезиологического прекондиционирования миокарда и головного мозга до сих пор противоречивы. В данной работе будет предпринята попытка изучить нейропротекторные свойства ингаляционной индукции и поддержания анестезии (ИПА) на основе “импульсного” введения севофлурана и исключения применения пропофола для защиты миокарда и центральной нервной системы (ЦНС) во время операций на открытом сердце в условиях искусственного кровообращения. кровообращение (ИК)

ABSTRACT

Opinions of researchers regarding the effectiveness of anesthetic preconditioning of the myocardium and the brain are still controversial. In this work, an attempt will be made to study the neuroprotective properties of inhalation induction and maintenance of anesthesia (IPA) on the basis of “impulse” dosing of sevoflurane and precluding the use of propofol to protect the myocardium and central nervous system (CNS) during open-heart surgery under conditions of artificial blood circulation (IR).

Ключевые слова: кардиопротекция, нейропротекция, прекондиционирование анестетиками, севофлуран, сердечно-легочное кровообращение.

Keywords: cardioprotection, neuroprotection, anesthetic preconditioning, sevoflurane, cardiopulmonary circulation.

Введение

Делирий является распространенным неврологическим осложнением после операции на сердце. До 52 % у  пациентов после операции на сердце возникает делирий [8]. Возникновение послеоперационного делирия с осложнениями, включает в себя длительную продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии, повышенную заболеваемость и смертность [2; 3]. Когнитивные дисфункции головного мозга  и делирий  в большинстве случаев развиваются у пациентов в возрастной группе старше 60 лет [7]. К осложнениям в послеоперационный период  относят: эмболию, системный воспалительный ответ, электролитные и метаболические нарушения  изменения гемодинамики, способствующие развитию послеоперационной неврологической дисфункции и делирия. Проведенные исследования показали, что у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями ингаляционная анестезия и полная внутривенная анестезия (TIVA) могут вызывать реакцию защиты головного мозга от реперфузионного повреждения, тем самым снижая степень повреждающих факторов во время кардиохирургических вмешательств. Также обнаружено, что летучие анестетики инициируют раннее ишемическое предварительное кондиционирование в нейронах, однако модели фокальной ишемии головного мозга предполагают, что для полного развития предварительного кондиционирования может потребоваться 24 часа [7]. Церебральная ауторегуляция зависит от доз соответствующих препаратов [10]. Пропофол, например, снижает цереброваскулярное сопротивление, а также доставку кислорода в мозг во время сердечно-легочного шунтирования. Результатами исследования показано, что нейропротекторный эффект пропофола присутствует во многих экспериментальных моделях легкой или умеренной степени при острой церебральной ишемии in vitro и in vivo [10]. Согласно данным международных статистических исследований, от 1 до 9 % кардиохирургических операций с применением аппарата искусственного кровообращения (АИК) осложняются инсультом, 6 % оперативных вмешательств осложняются развитием у больных в послеоперационном периоде персистирующего вегетативного состояния. Важным аспектом кардиохиургического вмешательства является гипотермия. Она снижает метаболические потребности головного мозга во время операции. На клеточном уровне гипотермия ингибирует образование свободных радикалов, провоспалительных медиаторов, апоптоз. Таким образом, гипотермия может оказывать нейропротективное действие. Например, при изучении интраоперационной гипотермии [7; 10; 17] в первую очередь связывали с более высокими результатами выполнения теста «Запоминание чисел» по сравнению с нормотермией [13]. Выраженная гемодилюция (снижение гематокрита более, чем на 12 %) во время операции также связана с неблагоприятным психоневрологическим исходом [9]. Активно исследуется проблема нейротоксичности ингаляционных анестетиков. Авторами отмечалось снижение уровня синаптических белков, гибель нейронов в таламических ядрах, коре и гиппокампе, долговременное развивающееся нарушение функций головного мозга через месяц и через 4,5 месяца после наркоза [9; 13; 17]. Однако в клинике эти данные подтверждения не находят. Нет различий между группами пациентов, в которых анестезия обеспечивалась севофлураном, десфлураном, изофлураном либо ксеноном. Например, [9] в исследовании когнитивного статуса пациентов, оперированных в условиях анестезии с пропофолом и севофлураном, было обнаружено существенное снижение баллов по шкале Mini-Mental State Examination (MMSE). Именно неврологические осложнения являются ведущей причиной инвалидизации и ухудшения качества жизни после кардиохирургических операций [12].

Задачи кардиоанестезиологии в настоящее время также расширяются и включают в себя не только собственно анестезиологическое обеспечение оперативных вмешательств, но и более широкий спектр лечебных и профилактических мер, направленных на периоперационную органопротекцию и снижение количества послеоперационных осложнений [12; 19]. Независимо от спектра симптомов и степени их выраженности, послеоперационные осложнения в дальнейшем могут становиться не только медицинской, но и социальной проблемой [11]. Все больше внимания в последние годы ученые-медики уделяют изучению послеоперационных когнитивных и психических дисфункций, развивающихся после операций на сердце. Данные о том, что послеоперационная когнитивная дисфункция может служить пусковым моментом дальнейшего прогрессирующего ухудшения состояния головного мозга (ГМ), за счет развития нейродегенеративных заболеваний в более отдаленном послеоперационном периоде, способствуют тому, что дальнейшее изучение данного вопроса еще более актуальным [5]. В настоящее время целевыми задачами специалистов является уже не только улучшение ранних результатов и минимизация тяжелых осложнений, но и оптимизация отдаленных результатов и качества жизни пациента в целом. Этиология и патогенез неврологических нарушений головного мозга зависит от вида НО. При этом нужно отметить, что часто причины и особенно течение патологического процесса являются сходными для НО различной степени тяжести. Такие процессы как воздушная и материальная эмболии, нарушение метаболизма и кровообращения, отек ГМ, ишемические и гипоксические нарушения, нейротоксические воздействия в той или иной степени вызывают НО [20]. Нужно отметить, что в отличие от внутривенных препаратов, угнетение ЭЭГ активности ИА не сопровождается каким-либо снижением мозгового кровотока [14]. В рекомендациях Американской Кардиологической Ассоциации (АНА), Американской Коллегии Кардиологов (АСС), Американской Ассоциации Инсульта (ASA) [21] НО при кардиохирургических вмешательствах предложено разделять на 2 типа. К 1-му относят инсульты, преходящие ишемические атаки и фатальные церебральные нарушения, ко 2-му – спутанность сознания, возбуждение, дезориентацию или судорожные припадки без признаков локального повреждения ГМ, а также диффузные повреждения ГМ, сопровождающиеся кратковременной дезориентацией или обратимым снижением интеллекта и памяти, что часто требует специальных методов диагностики. Последние также называют послеоперационной когнитивной дисфункцией (ПОКД). Другие авторы [2; 14; 21] предлагают несколько другую терминологию, которая при этом не меняет сути классификации. Они разделяют НО на неврологическую и нейрокогнитивную дисфункции, первая из которых является клинически очевидным центральным нарушением (инсульт, гипоксическая энцефалопатия), а вторая – нарушением когнитивных функций, зачастую, трудно определяемым и диагностируемым аспектом. Анестетическое пре- и посткондиционирование ИА защищает миокард от ишемического и реперфузионного повреждений, способствует уменьшению высвобождения тропонина в послеоперационном периоде и снижению показателей летальности после кардиохирургических операций [2] Одновременно с этим существует ряд исследований, в которых перечисленные положительные эффекты ИА не подтверждены [6]. При проведении ингаляционной анестезии во время ИК факторы последнего влияют на фармакокинетику ИА, конкретно – на коэффициент распределения кровь/газ для анестетика и на растворимость анестетика в тканях. Также имеют значение – величина потока свежей газовой смеси, строение оксигенатора [6; 15] поглощение анестетика контуром АИК. Коэффициент распределения кровь/газ определяет растворимость вещества в крови (прямая зависимость), также он влияет на скорость накопления в крови / вымывания из крови ИА (обратная зависимость): препараты с более низким коэффициентом накапливаются и вымываются быстрее [15]. Например, в ряде исследований показано, что в период гипотермии действия этих факторов могут уравновешивать друг друга, поэтому коэффициент распределения был подобен таковому у данных пациентов в условиях нормотермии и без гемодилюции. Другие авторы в фазу согревания пациентов (из-за сохранявшейся гемодилюции) отмечали, что коэффициент распределения кровь/газ понижался [18].

Диагностика

Современные критерии диагностики делирия основаны на принципах, изложенных в DSM-IV-TR [5]. Для контроля используется шкала RASS. Пациент должен иметь оценку от -3 до +4 для достижения адекватности контроля по шкале RASS. Также необходимо повторять диагностику по шкале в динамике. В случае оценки 0 отсутствие делирия у пациента по-прежнему не исключается (если в динамике у него присутствовали признаки нарушенного сознания – имелись оценки ниже или выше 0). Таким образом, если пациент оценен по шкале RASS в ноль баллов и у него был стабильный неврологический статус в течение предшествующих осмотру 24 ч., делирий отсутствует; если пациент имеет оценку по RASS -4/-5, требуется повторная оценка в динамике; 5) для диагностики делирия необходимо исследовать внимание. Сниженное внимание – это одна из основных проблем делирия [1]. При отсутствии снижения внимания делирия нет. Можно выделить 2 основных вида нарушений внимания: трудность привлечения и невозможностью его удержать. Для диагностики делирия в настоящее время рекомендована только шкала CAM-ICU (уровень доказательности А) [1; 5].

Профилактика делирия

В соответствие с Практическими рекомендациями [16].

При применении фармакологических протоколов профилактики делирия у взрослых пациентов отсутствуют веские данные, показывающие снижение частоты делирия в этой популяции (уровень доказательности – 0,С). При применении комбинированных фармакологических и нефармакологических протоколов профилактики делирия у взрослых пациентов ОИТ отсутствуют веские данные, показывающие на снижение частоты делирия в данной популяции (уровень доказательности – 0,С).

Заключение

С появлением новых ингаляционных анестетиков появилась возможность их использования при операциях на открытом сердце в условиях ИК, так как эти препараты обладают прямым кардиопротективным действием через механизмы, связанные с АТФ-зависимыми калиевыми каналами [7; 9; 14]. Ингаляционные анестетики улучшают функциональное восстановление оглушенного миокарда, когда они применяются на интактном или изолированном сердце, до, в процессе и после миокардиальной ишемии [4; 10–13; 17]. Выбор севофлурана в настоящей работе связан с тем, что он снижает общее периферическое сопротивление сосудов и артериальное давление в меньшей степени, чем изофлуран и десфлуран. Севофлуран является наиболее безопасным анестетиком в кардиохирургии, поскольку он благоприятно изменяет соотношение потребности и доставки миокарду кислорода, снижая вероятность инфаркта миокарда при кардиохирургических вмешательствах в эксперименте [19; 20].

Конфликт интересов. Авторы отрицают конфликт интересов. Работа была выполнена по одной из тем, актуальных для анестезиологии и реаниматологии. В данной работе была дана попытка изучить проблему развития когнитивных дисфункций у пациентов кардиохирургического профиля в послеоперационный период.

Благодарности: авторы хотят выразить свою признательность профессору А.Г. Яворовскому, заведующему кафедрой анестезиологии и реаниматологии лечебного факультета ПМГМУ им. И.М. Сеченова, при написании работы.

Список литературы:

1. Billig N., Stockton P., Cohen-Mansfield J. Cognitive and affective changes after cataract surgery in an elderly population // American Journal of Geriatric Psychiatry. – 2015. – Vol. 4 (1). – P.29–38. doi:10.1097/00019442–199624410–00004
2. Brambrink A. M., Evers A. S., Avidan M. S. Isoflurane-induced Neuroapoptosis in the Neonatal Rhesus Macaque Brain // Anesthesiology. – 2016. Vol. 112 (4). P. 834–841. doi:10.1097/aln.0b013e3181d049cd
3. Chigareva I. The effect of sevoflurane on cognitive dysfunctions in patients operated under cardiopulmonary bypass. DOI: 10.13140/RG.2.2.20523.69928[Электронный ресурс]. – Режим доступа:
   https://www.researchgate.net/publication/331629894_THE_EFFECT_OF_SEVOFLURANE_ON_CONSERVATIVE_DYSFUNCTIONS_IN_PATIENTS_OPERATED_UNDER_CARDIOPULMONARY_BYPASS (дата обращения: 22.05.2024).
4. Cibelli M., Fidalgo A.R., Terrando N. Role of interleukin-lbeta in postoperative cognitive dysfunction // Annals of Neurology. – 2016. – Vol. 68 (3). – P. 360–368. doi:10.1002/ana.22082
5. Euliano Т. Effects of General Anesthesia During Pregnancy on the Child’s Ability to Learn // Anesthesiology Clinical.  – 2016. – Vol. 31 (3).
6. Fredriksson A., Ponten E., Gordh T., Eriksson P. Neonatal exposure to a combination of N-methyl-D-aspartate and gamma-aminobutyric acid type A receptor anesthetic agents potentiates apoptotic neurodegeneration and persistent behavioral deficits // Anesthesiology. – 2016. – Vol. 107. – P. 427–436. doi:10.1097/01.anes.0000278892.62305.9c
7. Hansen T.G. Anesthesia-related neurotoxicity and the developing animal brain is not a significant problem in children // Pediatric Anesthesia. – 2015. – Vol. 25 (1). –P. 65–72. doi:10.1111/pan.12548
8. Hudson A.E., Hemmings H.C. Jr. Are anaesthetics toxic to the brain? // British Journal of Anaesthesia. – 2015. – Vol. 107 (1). – P. 30–37. doi: 10.1093/bja/aer122
9. Ikonomidou C., Bosch F., Miksa M. Blockade of NMDA receptors and apoptotic neurodegeneration in the developing brain // Science. – 2016. – Vol. 283 (5398). P.70–74. doi: 10.1126/science.283.5398.70
10. Jevtovic-Todorovic V. General Anesthetics and Neurotoxicity. How Much Do We Know? // Anesthesiology Clinical. – 2016. – Vol. 34 (3). – P.439–451. doi: 10.1016/j.anclin.2016.04.001
11. Jevtovic-Todorovic V., Hartman R.E., Izumi Y. Early exposure to common anesthetic agents causes widespread neurodegeneration in the developing ratbrain and persistent learning deficits // Journal of Neurosurgical Anesthesiology. – 2015. – Vol. 15 (3). – P. 295–296. doi:10.1097/00008506–200307000–00029
12. Ji M.H., Wang Z.Y., Sun X.R. Repeated Neonatal Sevoflurane Exposure-Induced Developmental Delays of Parvalbumin Interneurons and Cognitive Impairments Are Reversed by Environmental Enrichment // Molecular Neurobiology. – 2016. – Vol. 54 (5). – P.628–637. doi: 10.1007/s12035–016–9943-x
13. Levin E.D., Uemura E., Bowman R.E. Neurobehavioral toxicology of halothane in rats // Neurotoxicology and Teratology. – 2015. – Vol. 13 (4). – P. 461–470.  doi:10.1016/0892–0362(91) 90096-f.
14. Montana M., Evers A.S. Anesthetic Neurotoxicity: New Findings and Future Directions // Journal of Pediatrics. – 2017. – Vol. 181. – P.79–285. doi:10.1016/j.jpeds.2016.10.049
15. Noguchi K.K., Johnson S.A., Kristich L.E. Lithium protects against anaesthesia neurotoxicity in the infant primate brain // Scientific Reports. – 2017. – Vol. 6 (1). – P. 24–27. doi:10.1038/srep22427
16. Perouansky M., Pearce R.A., Hemmingset H.C. Inhaled anesthetics: Mechanisms of Action // Miller’s Anesthesia. – 2016. – Vol. 3. – P. 515–538.
17. Sarnat H.B., Flores-Sarnat L. Developmental disorders of the nervous system // Neurology in Clinical Practice. – 2015. – P.1711–1737. doi:10.1016/b978–0–7506–7525–3.50102–3
18. Slikker W., Zou X., Hotchkiss C. E. et al. Ketamine induced neuronal cell death in the perinatal rhesus monkey // Journal of Toxicological Sciences. – 2016. – Vol. 98 (1). – P. 45–58. doi:10.1093/toxsci/kfm084
19. Yonamine R., Satoh Y., Kodama M. Coadministration of hydrogen gas as part of the carrier gas mixture suppresses neuronal apoptosis and subsequent behavioral deficits caused by neonatal exposure to sevoflurane in mice // Anesthesiology. – 2016. – Vol. 118 (1). – P.105–113. doi:10.1097/aln.0b013e318275146d
20. Zhenga B., Laia R., Lia J. Zuoa Z. Critical role of P2X7 receptors in the neuroinflammation and cognitive dysfunction after surgery // Brain, Behavior, and Immunity. – 2017. – Vol. 61. – P. 65–374. doi:10.1016/j.bbi.2017.01.005
21. Zou X., Liu F, Zhang X. et al. Inhalation anesthetic-induced neuronal damage in the developing rhesus monkey // Neurotoxicology and Teratology. – 2017. – Vol. 33 (5). – P. 592–597. doi:10.1016/j.ntt.2011.06.003