СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ПАТОГЕНЕЗУ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ РОЗАЦЕА

АННОТАЦИЯ

В данной работе проведен комплексный анализ современных методов патогенеза, диагностики и лечения розацеа. Исследование направлено на выявление наиболее эффективных подходов к терапии заболевания, при этом учитывается его сосудистая и иммунная природа, а также влияние микроорганизмов, таких как Demodex folliculorum. В ходе исследования проанализированы результаты применения различных медикаментозных и аппаратных методов для управления симптомами розацеа, включая современные фармакологические средства и лазерные технологии. Несмотря на эффективность текущих методов в облегчении симптомов, они не обеспечивают полного излечения, что подчеркивает необходимость их дальнейшего совершенствования. Полученные данные подчеркивают необходимость разработки новых, патогенетически обоснованных методов лечения, направленных на устранение первопричин заболевания и улучшение диагностики.

ABSTRACT

This work provides a comprehensive analysis of modern approaches to the pathogenesis, diagnosis, and treatment of rosacea. The study aims to identify the most effective therapeutic approaches to the disease, considering its vascular and immune nature, as well as the influence of microorganisms such as Demodex folliculorum. The study examines the outcomes of various pharmacological and device-based methods for managing rosacea symptoms, including current pharmacological agents and laser technologies. While current methods are effective in alleviating symptoms, they do not offer a complete cure and highlight the need for further refinement. The findings underscore the need to develop new, pathogenetically informed treatment methods that address the root causes of the disease and enhance diagnostic accuracy.

Ключевые слова: розацеа, сосудистые нарушения, иммунная система, Demodex folliculorum, антибиотики, лазерная терапия, дерматоскопия.

Keywords: rosacea, vascular disorders, immune system, Demodex folliculorum, antibiotics, laser therapy, dermatoscopy.

Введение

Розацеа стала одним из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний кожи в современной дерматологии. Розацеа характеризуется рецидивирующими фазами и периодами ремиссий, преимущественно поражая кожу лица и сопровождаясь такими симптомами, как эритема, папулы, пустулы и телеангиэктазии. В некоторых случаях розацеа может также затрагивать глаза (офтальморозацеа) и нос (ринофима).

Общепризнанные особенности этого заболевания включают: хроническое течение, рецидивирующий характер, преимущественное поражение центральной части лица и ассоциацию с сосудистыми нарушениями. Однако эти особенности сопровождаются проблемами, такими как сложность диагностики на ранних стадиях, вариабельность клинических проявлений и отсутствие единого подхода к лечению. При правильном подходе, тем не менее, эти проблемы позволяют добиться значительного улучшения состояния пациентов.

Актуальность данной темы обусловлена широкой распространенностью заболевания среди взрослого населения и его значительным влиянием на качество жизни пациентов. По данным эпидемиологических исследований, частота встречаемости розацеа варьируется в пределах от 3% до 10% в зависимости от региона, при этом заболевание чаще диагностируется у людей в возрасте от 30 до 50 лет [1-4].

За последнее десятилетие ведущие дерматологические клиники и исследовательские центры обнаружили, что комплексный подход к лечению розацеа является наиболее эффективным, позволяя улучшить качество жизни пациентов и достичь длительной ремиссии.

Целью настоящей работы является анализ современных подходов к диагностике, патогенезу и лечению розацеа, а также выявление ключевых проблем в терапии данного заболевания для дальнейшего совершенствования существующих методов лечения.

Материалы и методы

По данным эпидемиологических исследований, распространенность розацеа варьируется в пределах от 3% до 5% от всех кожных заболеваний [1]. Чаще всего болезнь диагностируется у взрослых людей в возрасте от 30 до 50 лет, но случаи заболевания фиксируются и среди подростков и детей. В последние годы отмечается тенденция к развитию болезни у лиц моложе 30 лет.

Гендерное распределение заболеваемости розацеа показывает значительное преобладание женщин над мужчинами в соотношении 4:1. Однако стоит отметить, что тяжелые формы заболевания, такие как ринофима, наблюдаются преимущественно у мужчин. По данным исследования A. Nasir [1], ринофима диагностируется у мужчин в 20 раз чаще, чем у женщин, что может указывать на гендерные различия в патогенезе тяжелых форм розацеа.

Розацеа чаще встречается у людей с I и II фототипами по классификации Фитцпатрика, что объясняет высокую распространенность заболевания среди лиц со светлой кожей. Тем не менее, оно также наблюдается у лиц с более темными фототипами, хотя и с меньшей частотой. Заболеваемость среди населения Латинской Америки, Африки и Азии ниже, что может быть связано как с генетическими факторами, так и с особенностями диагностики в этих регионах.

Розацеа относится к хроническим воспалительным заболеваниям, характеризующимся рецидивирующим течением с чередованием периодов обострения и ремиссии. Первичные симптомы заболевания включают эритему, телеангиэктазии, папулы и пустулы на коже лица. В некоторых случаях также могут наблюдаться такие симптомы, как зуд, жжение, отеки, а также поражение глаз в виде конъюнктивита.

Существуют различные классификации розацеа, основанные на клинических проявлениях [5]. В таблице 1 представлены пять основных подтипов розацеа, каждый из которых характеризуется своими особенностями.

Таблица 1.

Пять подтипов розацеа [6]

Клинические проявления различных подтипов розацеа проиллюстрированы на рисунках 1-3. На рисунке 1 представлен пример папуло-пустулезной розацеа, характеризующейся наличием воспалительных элементов на фоне эритемы. Рисунок 2 демонстрирует эритематозно-телеангиэктатическую форму заболевания с выраженным расширением поверхностных сосудов. Рисунок 3 иллюстрирует тяжелую форму розацеа - ринофиму, характеризующуюся гипертрофией тканей носа.

В патогенезе розацеа ключевую роль играют нарушения иммунной системы и сосудистые реакции. Заболевание связано с полиморфизмами генов, отвечающих за иммунный ответ, а также с воздействием различных микроорганизмов, таких как Bacillus oleronius и Demodex. Иммунные и нейрокожные механизмы при розацеа приводят к активации воспалительных реакций, в том числе через активацию TLR2 и PAR2, что усиливает воспаление и развитие сосудистых нарушений [2].

Нейроваскулярные нарушения, активация иммунных реакций и инфицирование клещами Demodex рассматриваются в качестве основных патофизиологических механизмов, связанных с развитием розацеа. При воздействии экстремально высоких или низких температур, употреблении острых блюд или алкоголя наблюдается расширение кровеносных и лимфатических сосудов, что характерно для пациентов с розацеа. Кроме того, повышенная активность неспецифических ионных каналов, таких как транзиторный рецепторный потенциал ваниллоидного типа 1 (TRPV-1) и анкирин 1, обнаруживаемых на сенсорных нейронах и клетках кератиноцитов, а также высвобождение вазоактивных пептидов после действия триггеров может объяснять развитие эритемы и внезапных приливов [7].

Микробные агенты также рассматриваются как потенциальные триггеры иммунной активности при розацеа. В качестве доказательства этой гипотезы отмечается увеличение численности клещей Demodex folliculorum на коже, а также наличие инфекции Helicobacter Pylori в желудочно-кишечном тракте у пациентов, страдающих данным заболеванием [8].

К факторам, способствующим развитию розацеа, относятся:

1. Генетическая предрасположенность (15-40% пациентов сообщают о наличии аналогичных симптомов у членов их семей);
2. Нарушение регуляции сосудов, приводящее к временной или стойкой гиперемии лица и приступам мигрени;
3. Лимфатический застой в области лица;
4. Гормональные изменения, связанные с менструацией, беременностью, климаксом или эндокринными заболеваниями;
5. Активность клещей рода Demodex, обитающих в сальных железах;
6. Проблемы пищеварительной системы, наличие бактерии Helicobacter pylori, а также неправильное питание;
7. Снижение иммунитета;
8. Повреждение кожи ультрафиолетовым излучением;
9. Стрессовые и психоэмоциональные состояния;
10. Вредные привычки, такие как курение и злоупотребление алкоголем;
11. Влияние неблагоприятных условий труда, воздействие химических веществ и резких климатических факторов;
12. Побочные эффекты от некоторых лекарств, в том числе неконтролируемое использование гормональных препаратов;
13. Использование косметических средств с раздражающими компонентами.

Важно отметить, что симптоматика розацеа может варьироваться. Клинические проявления зависят от формы, продолжительности заболевания, а также от индивидуальных характеристик пациента и выбранной терапии [9].

Таким образом, розацеа представляет собой многофакторное заболевание кожи лица, чаще всего встречающееся у женщин, которое проявляется в результате сложного взаимодействия нарушений иммунной системы, сосудистых реакций, влияния микроорганизмов, а также различных внешних и внутренних факторов. Генетическая предрасположенность, образ жизни и окружающая среда играют существенную роль в развитии и прогрессировании заболевания. В следующем разделе будут подробно рассмотрены современные подходы к диагностике и методы лечения розацеа, учитывающие многообразие клинических проявлений и индивидуальные особенности пациентов.

Результаты и обсуждения

Несмотря на то, что розацеа характеризуется явными и легко распознаваемыми симптомами, её диагностика остается сложной задачей из-за отсутствия достоверных лабораторных методов. Современная медицина активно внедряет неинвазивные методы исследования, которые значительно облегчают диагностику и сокращают время выявления причинного фактора [10]. Эти методы отличаются быстротой, безопасностью, эффективностью и безболезненностью, что существенно повышает комфорт пациента. К наиболее распространённым методам диагностики розацеа относятся: дерматоскопия, ультразвуковое исследование кожи, конфокальная лазерная сканирующая микроскопия (КЛСМ), лазерная доплеровская флоуметрия (ЛДФ) и допплерография.

Каждый из этих методов имеет свои особенности и преимущества в диагностике розацеа:

1. Дерматоскопия позволяет обнаружить аномальный сосудистый рисунок, являющийся главным диагностическим признаком розацеа. Для эритематозно-телеангиэктатического подтипа характерно наличие большого количества расширенных сосудов полигональной формы.
2. Ультразвуковое исследование кожи с проникновением ультразвуковой волны на глубину 3–10 мм обеспечивает визуализацию эпидермиса, волосяных фолликулов, желез, дермы и подкожно-жировой клетчатки. Этот метод помогает определить глубину поражения и оценить эффективность терапии [10].
3. Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия (КЛСМ) является инновационным неинвазивным методом диагностики розацеа. В данном методе используется лазер с длиной волны до 1064 нм, способный достигать сетчатого слоя дермы. В сосочковом слое дермы визуализируются полигональные сосуды. КЛСМ также позволяет определить количество клещей рода Demodex и оценить функцию мейбомиевых желез.
4. Лазерная доплеровская флоуметрия (ЛДФ) является специфичным и патогенетически обоснованным методом диагностики розацеа. Метод основан на анализе отражённых от подвижных компонентов крови частот монохроматического сигнала при оптическом зондировании тканей, что позволяет оценить микроциркуляцию кожи.
5. Допплерография также применяется для оценки состояния кровотока в коже при розацеа, дополняя информацию, полученную другими методами.

Если же говорить о терапии, то основной при розацеа является минимизация воздействия провоцирующих факторов. Для устранения стойкой эритемы может применяться наружный гель с бримонидином (0,33%) один раз в день. Также возможно использование крема с оксиметазолином (1%) один раз в день. Пероральные бета-блокаторы рассматриваются в качестве терапии, если другие методы неэффективны. Лазерная терапия и электрокоагуляция эффективно применяются для лечения телеангиэктазий [11]. Оптимальное медикаментозное лечение розацеа включает оценку уникальных симптомов у каждого пациента для подбора нескольких методов терапии [12].

В настоящее время терапия розацеа основывается на комплексном подходе, включающем как традиционные методы лечения, так и инновационные терапевтические стратегии. Основной целью лечения является уменьшение клинических проявлений заболевания, достижение длительной ремиссии и улучшение качества жизни пациентов. На рисунке 4 представлены как применяемые в настоящее время терапевтические препараты (обозначены желтым цветом), так и перспективные лекарственные решения (обозначены красным цветом).

Рисунок 4. Роль и механизм действия фармакологических средств, соотносящихся с патофизиологией [13]

Современные методы лечения розацеа направлены на несколько основных патогенетических механизмов: регуляцию врожденного иммунитета, воздействие на нейроваскулярные компоненты, модуляцию активности тучных клеток и восстановление барьерной функции кожи. FDA одобрило девять препаратов для лечения розацеа, которые включают как топические, так и системные средства [14,15].

Таблица 2.

Современные рекомендуемые методы лечения розацеа [13 - 27]

Особого внимания заслуживает применение интенсивного импульсного света (IPL) в терапии розацеа. IPL-терапия характеризуется высокой эффективностью, минимальными побочными эффектами и способностью обеспечивать длительную ремиссию. IPL-системы испускают полихроматический некогерентный свет спектра 515–640 нм, который воздействует на хромофоры кожи, такие как гемоглобин и меланин. Это приводит к уменьшению выраженности эритемы, сокращению количества телеангиэктазий и улучшению общего состояния кожи [16].

Однако на этом методы лечения не ограничиваются и в последние годы активно исследуются новые терапевтические подходы, направленные на ключевые звенья патогенеза розацеа:

1. Модуляция кателицидинового пути:

Изучается применение рапамицина (сиролимуса) как модулятора mTORC1, контролирующего экспрессию кателицидина. Местное применение рапамицина показало значительное снижение симптоматики розацеа за счет его антиангиогенных и антипролиферативных эффектов [27]. Также исследуется эффективность эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG) и талидомида в лечении воспалительных проявлений розацеа [28].

2. Таргетная терапия, направленная на тучные клетки:

Исследуется роль рецептора MRGPRX2, экспрессируемого на поверхности тучных клеток. Данный GPCR участвует в не-IgE-зависимой дегрануляции тучных клеток и активируется LL-37, что указывает на его потенциальную роль в развитии заболевания [29].

3. Влияние на микробиом кожи:

Активно изучается роль микробиома в патогенезе розацеа. Исследования показывают, что дисбаланс микробиома кожи может играть значительную роль в развитии и прогрессировании розацеа. Разрабатываются пробиотические и пребиотические подходы для нормализации микробного баланса кожи при розацеа. Особое внимание уделяется изучению роли Demodex folliculorum и Bacillus oleronius в патогенезе заболевания.

4. Применение биологических препаратов:

Ведутся исследования по использованию моноклональных антител и других биологических агентов для таргетного воздействия на ключевые медиаторы воспаления при розацеа. В частности, изучается эффективность ингибиторов IL-1β, IL-17 и TNF-α в лечении тяжелых форм розацеа.

5. Инновационные лазерные технологии:

Разрабатываются новые лазерные системы с более точным воздействием на сосуды и минимальным повреждением окружающих тканей. Например, исследуется применение фракционных лазеров для улучшения текстуры кожи и уменьшения фиброза при фиматозных формах розацеа.

6. Ингибирование инфламмасомы NLRP3:

Изучается потенциал супрамолекулярной салициловой кислоты (SSA) в ингибировании сборки инфламмасомы NLRP3, что может оказывать лечебный эффект при розацеа [13].

7. Модуляция β-аррестина:

Исследуется роль β-аррестина-2 как модуля MRGPRX2 в патогенезе розацеа. Модуляция β-аррестинов может стать новым подходом в терапии розацеа, потенциально уменьшая патологическую активацию тучных клеток [30].

Важным аспектом лечения розацеа является также поддержание барьерной функции кожи. Это включает использование мягких очищающих средств, поддерживающих физиологический уровень pH кожи, применение увлажняющих средств с эмолентами и гидратантами, а также обязательную фотопротекцию для минимизации повреждающего воздействия ультрафиолетового излучения [17-19].

Таким образом, современная стратегия лечения розацеа основывается на комплексном подходе с учетом индивидуальных особенностей течения заболевания у каждого пациента. Перспективные направления терапии фокусируются на более глубоком понимании патогенетических механизмов розацеа и разработке таргетных методов лечения, способных обеспечить длительный контроль над заболеванием и улучшение качества жизни пациентов.

Заключение

Проведенное исследование современных подходов к диагностике и лечению розацеа позволяет сделать ряд важных выводов. Розацеа представляет собой многофакторное хроническое воспалительное заболевание кожи, патогенез которого связан с комплексным взаимодействием генетических, иммунологических, сосудистых и микробных факторов.

Современные методы диагностики розацеа, включающие неинвазивные технологии визуализации, позволяют более точно оценивать состояние кожи и сосудистого русла. Это способствует ранней диагностике и более эффективному мониторингу течения заболевания. Однако отсутствие специфических лабораторных маркеров розацеа остается актуальной проблемой, требующей дальнейших исследований.

Терапевтические подходы к лечению розацеа за последние годы значительно расширились, включая как традиционные фармакологические средства, так и инновационные физические методы воздействия. Тем не менее, несмотря на разнообразие терапевтических опций, лечение розацеа по-прежнему носит преимущественно симптоматический характер. Это указывает на необходимость разработки новых таргетных методов терапии, направленных на ключевые звенья патогенеза заболевания.

Перспективные направления исследований в области лечения розацеа, такие как модуляция кателицидинового пути, таргетная терапия тучных клеток и изучение роли микробиома кожи, открывают новые возможности для создания более эффективных методов лечения. Особый интерес представляет разработка биологических препаратов и инновационных лазерных технологий, способных обеспечить длительную ремиссию и минимизировать побочные эффекты.

Важно отметить, что комплексный подход к лечению розацеа, учитывающий индивидуальные особенности течения заболевания и включающий не только медикаментозную терапию, но и коррекцию образа жизни, остается ключевым фактором в достижении стойкой ремиссии.

В целом, результаты проведенного исследования подчеркивают необходимость дальнейшего углубленного изучения патофизиологических механизмов розацеа и разработки новых диагностических и терапевтических стратегий. Это позволит не только повысить эффективность лечения, но и существенно улучшить качество жизни пациентов, страдающих от этого хронического заболевания.

Список литературы:

1. Митрошина В. П. и др. Современные аспекты патофизиологии и лечения розацеа //Современные проблемы науки и образования. – 2022. – Т. 4.
2. Rosacea: How common is it? [Электронный ресурс] Режим доступа: https://cks.nice.org.uk/topics/rosacea/background-information/prevalence/ (дата обращения 4.10.2024).
3. Global study on rosacea: 5% of the population affected, according to Pierre Fabre Laboratories. [Электронный ресурс] Режим доступа: https://www.pierre-fabre.com/en/press_release/global-study-on-rosacea-5-of-the-population-affected-according-to-pierre-fabre (дата обращения 4.10.2024).
4. New Study Estimates Rosacea’s Worldwide Prevalence. [Электронный ресурс] Режим доступа:https://www.rosacea.org/blog/2024/may/new-study-estimat es-rosaceas-worldwide-prevalence (дата обращения 4.10.2024).
5. Кубанов А. А. и др. Патогенетическое обоснование комбинированной терапии розацеа //Вестник дерматологии и венерологии. – 2023. – Т. 99. – №. 5. – С. 13-21.
6. Мустафина Г.Р., Хисматуллина З.Р., Хузина А.О., Фарваева В.В. Инструментальные методы диагностики розацеа // Современные проблемы науки и образования. – 2024. – № 1. [Электронный ресурс] Режим доступа: Fisher https://science-education.ru/ru/article/view?id=33184 (дата обращения 4.10.2024).
7. Marson JW, Baldwin HE. Rosacea: a wholistic review and update from pathogenesis to diagnosis and therapy. Int J Dermatol. 2020;59(6):e175-e182.
8. Карлова В. В. Эрадикация Helicobacter pylori как патогенетически обоснованный метод в терапии розацеа //Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2008. – Т. 9. – №. 1. – С. 23-25.
9. Хамидова М. З. Розовые угри. Актуальность диагностики и лечения //Экономика и социум. – 2022. – №. 11-1 (102). – С. 975-978.
10. Снарская Е. С., Русина Т. С. Современные представления о патогенезе и лечении эритематозно-телеангиэктатического субтипа розацеа //Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2021. – Т. 24. – №. 4. – С. 367-374.
11. Ростовых А. В. и др. Ранняя диагностика гранулематозной Розацеа в косметологической и дерматологической практике //Кремлевская медицина. Клинический вестник. – 2024. – №. 2. – С. 121-124.
12. Chen C. et al. Exploring the pathogenesis and mechanism-targeted treatments of rosacea: previous understanding and updates //Biomedicines. – 2023. – Т. 11. – №. 8. – С. 2153.
13. Fisher G. W., Travers J. B., Rohan C. A. Rosacea pathogenesis and therapeutics: current treatments and a look at future targets //Frontiers in Medicine. – 2023. – Т. 10. – С. 1292722.
14. Del Rosso J. Q. et al. Nonantibiotic properties of tetracyclines in rosacea and their clinical implications //The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology. – 2021. – Т. 14. – №. 8. – С. 14.
15. Del Rosso J. Q. et al. Update on the management of rosacea from the American Acne & Rosacea Society (AARS) //The Journal of clinical and aesthetic dermatology. – 2020. – Т. 13. – №. 6 Suppl. – С. S17.
16. Жильцова Е. Е. и др. Опыт применения интенсивного импульсного света у пациента с розацеа //Лечащий врач. – 2019. – №. 11. – С. 12-15.
17. Hawkins S., Dasgupta B. R., Ananthapadmanabhan K. P. Role of pH in skin cleansing //International Journal of Cosmetic Science. – 2021. – Т. 43. – №. 4. – С. 474-483.
18. Morgado‐Carrasco D. et al. Impact of ultraviolet radiation and exposome on rosacea: Key role of photoprotection in optimizing treatment //Journal of Cosmetic Dermatology. – 2021. – Т. 20. – №. 11. – С. 3415-3421.
19. Baldwin H. et al. A novel moisturizer with high sun protection factor improves cutaneous barrier function and the visible appearance of rosacea‐prone skin //Journal of cosmetic dermatology. – 2019. – Т. 18. – №. 6. – С. 1686-1692.
20. Thiboutot D. et al. Standard management options for rosacea: The 2019 update by the National Rosacea Society Expert Committee //Journal of the American Academy of Dermatology. – 2020. – Т. 82. – №. 6. – С. 1501-1510.
21. Dall’Oglio F. et al. A novel azelaic acid formulation for the topical treatment of inflammatory rosacea: A multicentre, prospective clinical trial //Journal of Cosmetic Dermatology. – 2021. – Т. 20. – С. 28-31.
22. Green L. J. et al. Enhancing topical pharmacotherapy for acne and rosacea: vehicle choices and outcomes //The Journal of clinical and aesthetic dermatology. – 2022. – Т. 15. – №. 5. – С. 36.
23. Xiao W. et al. Efficacy and safety of antibiotic agents in the treatment of rosacea: a systemic network meta-analysis //Frontiers in Pharmacology. – 2023. – Т. 14. – С. 1169916.
24. Zhang J. et al. A novel mechanism of carvedilol efficacy for rosacea treatment: Toll-like receptor 2 inhibition in macrophages //Frontiers in Immunology. – 2021. – Т. 12. – С. 609615.
25. Scala J. et al. Botulin toxin use in rosacea and facial flushing treatment //Open access Macedonian journal of medical sciences. – 2019. – Т. 7. – №. 18. – С. 2985.
26. Hu X. M. et al. Current research and clinical trends in rosacea pathogenesis //Heliyon. – 2022. – Т. 8. – №. 10.
27. Sun Y. et al. Tofacitinib for the treatment of erythematotelangiectatic and papulopustular rosacea: a retrospective case series //Dermatologic Therapy. – 2022. – Т. 35. – №. 11. – С. e15848.
28. Zeng Q. et al. Celastrol inhibits LL37-induced rosacea by inhibiting Ca2+/CaMKII-mTOR-NF-κB activation //Biomedicine & Pharmacotherapy. – 2022. – Т. 153. – С. 113292.
29. Habas A. et al. NPT1220‐312, a TLR2/TLR9 Small Molecule Antagonist, Inhibits Pro‐Inflammatory Signaling, Cytokine Release, and NLRP3 Inflammasome Activation //International Journal of Inflammation. – 2022. – Т. 2022. – №. 1. – С. 2337363.
30. Roy S. et al. Role of MrgprB2 in Rosacea-Like Inflammation in Mice: Modulation by β-Arrestin 2 //Journal of Investigative Dermatology. – 2022. – Т. 142. – №. 11. – С. 2988-2997. e3.