ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫЙ КЕРАТОКОНУС. КАК ЛЕЧИТЬ КРОССЛИНКИНГ ИЛИ ИНТРАСТРОМАЛЬНЫЕ КОЛЬЦА

АННОТАЦИЯ

Раннее выявление кератоконуса имеет первостепенное значение для его правильного лечения, поскольку своевременное вмешательство с использованием стратегий предотвращения прогрессирования, таких как кросслинкинг коллагена роговицы, интрастромальные кольца, могут помочь избежать более инвазивных методов лечения, таких как пересадка роговицы полной или частичной толщины. Хотя распространенность кератоконуса среди населения в целом невелика, скрининг на кератоконус в группах повышенного риска может быть полезен. Однако ранняя диагностика с помощью топографии роговицы может быть затруднена, так как для постановки диагноза часто требуется несколько параметров. Таким образом, цель данной обзорной статьи в изучении современных способов лечения кератоконуса в медицине. Объектом исследования является приемы лечения, а предметом исследования - эффективность и безопасность применяемых терапевтических методов.

ABSTRACT

Early detection of keratoconus is of paramount importance for its proper treatment, as timely intervention using progression prevention strategies such as corneal collagen crosslinking, intrastromal rings, can help avoid more invasive treatments such as full or partial thickness corneal transplantation. Although the prevalence of keratoconus in the general population is low, screening for keratoconus in high-risk groups may be useful. However, early diagnosis using corneal topography can be difficult, as several parameters are often required to make a diagnosis. Thus, the purpose of this review article is to study modern methods of treating keratoconus in medicine. The object of the study is the treatment methods, and the subject of the study is the effectiveness and safety of the therapeutic methods used.

Ключевые слова: кератоконус, роговичный кросслинкинг, интрастромальные кольца, лечение, кератометрия, конфокальная микроскопия, индивидуализированный подход.

Keywords: keratoconus, corneal crosslinking, intrastromal rings, treatment, keratometry, confocal microscopy, individualized approach.

Кератоконус – это прогрессирующее, двустороннее, асимметричное, эктатическое заболевание, которое вызывает прогрессирующее истончение роговицы и ее выпячивание, приводящее к неправильному астигматизму и ухудшению зрения. Распространенность кератоконуса оценивается от 0,2 до 4790 на 100 000 человек, причем наиболее подвержены ему лица ближневосточной и азиатской национальностей [1]. Кератоконус обычно проявляется в раннем подростковом возрасте и прогрессирует во втором или третьем десятилетии жизни. К основным факторам риска кератоконуса относятся трение глаз, атопия (аллергия, астма и экзема) и семейная история кератоконуса. Остается спорным вопрос о том, связан ли кератоконус с воспалением, хотя обычно он не считается воспалительным заболеванием, некоторые недавние исследования показали повышенный уровень воспалительных цитокинов и свободных радикалов в слезах пациентов с кератоконусом [1]. Стоит отметить, что кератоконус был классифицирован под термином «первичное эктатическое заболевание» в отличие от других патологий роговицы, которые приводят к истончению роговицы без эктатического компонента. Частота кератоконус обычно начинается в период полового созревания и прогрессирует до третьего или четвертого десятилетия жизни.

Скорость прогрессирования кератоконуса варьирует у разных людей и обычно выше у молодых пациентов. Заболевание стабилизируется примерно через 20 лет после его появления. Данные о распространенности кератоконуса сильно варьируют, поскольку зависят от многих факторов, таких как выбранная когорта пациентов, географическое положение и критерии, используемые для диагностики. В частности, показатели распространенности кератоконуса варьируют по всему миру и могут составлять от 0,0003% в Казахстане до 2,3% в Индии. Широкое использование топографии роговицы и единых диагностических критериев, как ожидается, приведет к увеличению количества сообщений о распространенности и заболеваемости. Также отметим, что этиология кератоконуса многофакторна, к распространенным факторам риска кератоконуса относятся семейный анамнез, этническая принадлежность (азиаты и арабы), механические факторы (например, трение глаза, опускание века), атопия, глазная аллергия, синдром Дауна, заболевания соединительной ткани (синдром Марфана, Элерса-Данлоса) и врожденный амавроз Лебера.

Кроме того, заболеваемость происходит в первую очередь из-за неравномерного астигматизма и близорукости вследствие протрузии роговицы, а во вторую - из-за рубцевания роговицы. Истончение роговицы обычно происходит в центральной части роговицы, а также в инферотемпоральной части. В редких случаях прогрессирующий кератоконус может перейти в гидропс роговицы, так называемый острый кератоконус, при котором в слое Десцеме возникают разрывы, иногда связанные со стромальными расщелинами, которые приводят к попаданию водянистой влаги в строму, что приводит к отеку стромы и потенциально тяжелому рубцеванию роговицы. Пациенты обычно отмечают внезапную потерю зрения и некоторый глазной дискомфорт в пораженном глазу, сопровождающийся ограниченной болью и инъекцией конъюнктивы. Согласно З.И. Мороз, кератоконус и «прогрессирование эктазии» определяется последовательным изменением по крайней мере трех из следующих параметров:

1. Углубление передней поверхности роговицы.

2. Углубление задней поверхности роговицы.

3. Истончение или увеличение скорости изменения толщины роговицы [2].

Прогрессирование кератоконуса обычно приводит к ухудшению наилучшей остроты зрения с очковой коррекцией (BSCVA). Тем не менее, снижение как некорригированной остроты зрения, так и BSCVA не является обязательным для подтверждения прогрессирования кератоконуса. Молодых пациентов следует обследовать через более короткие промежутки времени.

В свою очередь, выявление заболевания, особенно на ранних стадиях, имеет большое значение для предотвращения ятрогенной эктазии у пациентов с субклиническими формами кератоконуса, подвергающихся рефракционной хирургии. За последнее десятилетие были отмечены значительные улучшения в диагностике и лечении кератоконуса. Топография и томография роговицы (оптическая когерентная томография переднего отрезка, ОКТ) являются одними из наиболее полезных технологий для оценки передней и задней поверхностей роговицы, поскольку они могут создавать карты толщины и высоты роговицы, а также обеспечивать визуализацию эпителия и анализ переднего отрезка. Кроме того, приборы, оценивающие биомеханику роговицы, дают полезные параметры для диагностики и мониторинга заболевания. Технологический прогресс повысил требования к новым системам классификации, поскольку старые, хотя и широко распространены, не сочетают топографические и томографические показатели или карты с биомеханическими параметрами. Ценную информацию для диагностики и мониторинга кератоконуса предоставили исследования, в которых представлены системы классификации, основанные на сочетании топографических, томографических и биомеханических параметров.

Незначительные изменения формы роговицы могут привести к клинически значимым различиям в оптических показателях глаза. Биомеханика роговицы пытается охарактеризовать и предсказать изменения в структуре роговицы с течением времени, а также то, как эти изменения могут повлиять на зрение. Биомеханика роговицы играет важную роль в понимании того, как хирургические и другие вмешательства влияют на роговицу, а также может оказаться критически важной для улучшения скрининга и диагностики кератоконуса.

Рисунок 1. Изображение со шаймпфлюг-камеры при кератоконусе

М.М. Бикбов, Г.М. Бикбова, А.Ф. Хабибуллин обнаружили, что модуль упругости роговицы, рассчитанный на основе визуализации роговицы на снимках шаймпфлюг-камеры, позволяет отличить пациентов с кератоконусом от здоровых людей [3]. В другом исследовании Г.А. Гамидов, И.А. Мушкова, С.В. Костенев было обнаружено, что биомеханические параметры, полученные с помощью снимках шаймпфлюг-камеры, способны отличить клинически откровенный кератоконус от нормальной роговицы, а последние исследования позволяют предположить, что биомеханические показатели роговицы могут помочь обнаружить кератоконус до возникновения топографических изменений [4]. Также существует острая необходимость в улучшении скрининга кератоконуса у детей и пациентов с задержкой развития. Было установлено, что интрастромальные кольца под общей анестезией эффективна и безопасна для педиатрических пациентов с задержкой развития и кератоконусом, которые не могли перенести процедуру под местной анестезией.

Очки могут использоваться в ранних случаях кератоконуса. Часто бывает трудно достичь удовлетворительного очкового зрения из-за различных факторов заболевания, таких как высокий неправильный астигматизм и значительная анизометропия. С другой стороны, контактные линзы могут обеспечить удовлетворительное зрение, устраняя аномалии рефракции и неровности передней поверхности роговицы у пациентов с кератоконусом. Мягкие торические или индивидуальные мягкие торические контактные линзы могут быть достаточными на ранних стадиях заболевания для коррекции близорукости, регулярного астигматизма и слабого нерегулярного астигматизма. По мере прогрессирования заболевания могут потребоваться жесткие газопроницаемые линзы или различные специализированные линзы, такие как гибридные, склеральные. Мягкие роговичные контактные линзы обеспечивают адекватное зрение, хороший слезообмен, оксигенацию роговицы, а также простоту в обращении и низкий уровень инфекции при правильном обращении. Например, мягкая линза с высокой положительной силой (4D) улучшает центрирование жесткой линзы в случае провисания конуса. Гибридные линзы состоят из центральной RGP-линзы и мягкой периферической юбочной линзы, сочетая в себе визуальные характеристики жесткой линзы с комфортом и стабильностью мягкой линзы. Склеральные линзы часто предназначены для продвинутых случаев. Современные склеральные линзы обеспечивают хорошие визуальные характеристики и комфорт. 

Таким образом, современные материалы линз с высокой кислородопроницаемостью и уникальный дизайн обеспечивают более высокий уровень кислородоснабжения и слезообмена в роговице. Интрастромальные кольцевые сегменты роговицы (ICRS) - это медицинские устройства из синтетического материала, предназначенные для изменения морфологии и преломляющей силы роговицы. Имплантация ICRS - это безопасная и обратимая методика, которая позволяет добиться коррекции роговицы и улучшения зрения. Несколько факторов, таких как тип ICRS, техника установки и выбор пациента, влияют на конечный результат. В настоящее время доступны различные типы ICRS, отличающиеся толщиной, диаметром и профилем. Правильный выбор ICRS в основном зависит от ошибки рефракции, толщины роговицы и показаний кератометрии пациента с кератоконической болезнью.

Отметим также, что сшивание роговицы (СР) известно как основной подход, препятствующий прогрессированию кератоконуса. Однако споры о процедурах «ускоренной», «импульсной», «индивидуальной» СР, растворах рибофлавина продолжаются, и уточнение «золотого стандарта» в терапии СР требует дополнительного изучения. Пациенты с кератоконусом могут иметь высокую анизометропию, поэтому достижение наилучшей двусторонней остроты зрения с помощью различных конструкций контактных линз (склеральных, гибридных) без необходимости инвазивной хирургии, или использования оправ может быть затруднено. В таких случаях комбинированные процедуры могут стать вариантом, обеспечивающим этим пациентам наибольший зрительный потенциал в двустороннем режиме. Сочетание кросслинкинга с рефракционной операцией (две или три процедуры, такие как фоторефракционная кератэктомия, с применением митомицина-С, факичные интраокулярные линзы или имплантация внутрироговичного кольцевого сегмента) под названием «кросслинкинг роговицы плюс» останавливает развитие кератоконуса и одновременно исправляет аномалии рефракции. Неинвазивные методы кератопластики, такие как пересадка слоя Боумена, аддитивная кератопластика (т.е. имплантация аллогенного интрастромального кольца роговицы или индивидуализированной лентикулы) и клеточная терапия, постепенно открывают все более доступные пути в этой области. Однако существуют противоречивые сведения об их эффективности. Проблемы, связанные с достижением консенсуса в отношении техники, материалов и методов кросслинкинга, лазерных операций, имплантации колец, и подходов к кератопластике, требуют создания надежной номограммы.

При таком терапевтическом подходе на роговицу наносятся глазные капли, содержащие синтетические биомолекулы, которые активируют физиологические пути, участвующие в целостности и заживлении роговицы. Одним из перспективных препаратов, использующих эту идею, является IVMED-80 - препарат, активным компонентом которого является сульфат меди, являющийся необходимым кофактором для лизилоксидазы. Лизилоксидаза - важный фермент для эпистаза внеклеточного матрикса, который преобразует лизин в реактивные альдегиды. Реактивные альдегиды, в свою очередь, вызывают образование поперечных связей между внеклеточными белками, такими как коллаген или эластин. Хотя механические детали до конца не изучены, есть основания полагать, что потеря целостности роговицы и аномальные стромальные коллагеновые структуры, наблюдаемые при кератоконусе, могут быть вызваны дисрегуляцией путей, участвующих в созревании роговичного коллагена. Например, в эпителии роговицы пациентов с кератоконусом снижены уровни мРНК лизилоксидазы, а также нескольких генов коллагена (коллагена I и IV).

Кроме того, было обнаружено, что активность лизилоксидазы, измеренная непосредственно с помощью флуорометрического анализа образцов слезы, обратно коррелирует с тяжестью заболевания у пациентов с кератоконусом [5]. Таким образом, повышение уровня лизилоксидазы потенциально может вызвать естественное сшивание коллагеновых волокон роговицы и улучшить ее целостность. Первые результаты этого исследования показали, что по сравнению с группой плацебо прием препарата IVMED-80 дважды в день в группе пациентов с кератоконусом значительно снизил среднее максимальное значение центральной кератометрии, скорректированное с учетом исходных данных. IVMED-80 - относительно новый препарат для лечения кератоконуса, и для полного понимания его долгосрочных эффектов и безопасности необходимы дальнейшие исследования. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что он может стать перспективным нехирургическим методом лечения пациентов с кератоконусом и альтернативой эпи- и эпи-онной светоиндуцированной CXL с лучшей переносимостью и меньшим количеством побочных эффектов.

Поскольку выбор между различными методами лечения кератоконуса во многом зависит от степени тяжести заболевания, предпочтительной стратегией лечения является профилактика прогрессирования кератоконуса. Сшивание эпителия с роговицей и эпителия с роговицей - это минимально инвазивная процедура, при которой рибофлавин, фотосенсибилизатор, и «ультрафиолетовый свет А» используются для образования прочных химических связей между фибриллами коллагена в роговице, что делает ее более жесткой и менее восприимчивой к эктатическим изменениям. В этой процедуре, первоначально разработанной в 1990 году как «Дрезденский протокол», раствор рибофлавина наносится на роговицу после удаления центрального эпителия (диаметром 7-9 мм). Затем роговица облучается ультрафиолетовым светом А в течение 30 минут с расстояния 1 см. А.Х. Исхакова продемонстрировал, что с помощью этой процедуры можно замедлить прогрессирование кератоконуса, а именно уменьшить показатели крутой кератометрии и астигматизма [6]. Таким образом, эта оригинальная процедура «снятия эпителия» стала основной в лечении кератоконуса. С момента ее создания были разработаны дальнейшие инновации в области эпи-офф кросслинкинга роговицы, включая ускоренный протокол кросслинкинга роговицы, в котором используется свет более высокой интенсивности для сокращения времени процедуры. Хотя традиционный «Дрезденский протокол» предусматривает УФ-А облучение 3 мВт/см2 в течение 30 минут, исследования на роговицах свиней показали, что более высокоинтенсивный свет 10 мВт/см2 в течение 9 минут может дать аналогичные результаты в плане жесткости роговицы [7].

С другой стороны, А.В. Пенкина обнаружила, что послеоперационные показатели боли между двумя процедурами (кросслинкинг и интрастромальные кольца) существенно не различаются через несколько дней после операции [8]. Что касается клинической эффективности, то другие исследования, оценивающие послеоперационные результаты, показали, что прогрессирование кератоконуса в педиатрической популяции было остановлено через пять лет наблюдения у 90% пациентов [9]. Важно отметить, что протоколы проведения эпи-онной техники роговицы значительно различаются в разных медицинских центрах и исследовательских центрах. Для вызывания проницаемости эпителия использовались различные методы, включая применение бензалкония хлорида с тетракаином, бензалкония хлорида и гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,1% рибофлавина в 20% декстране, пропитывание рибофлавином с помощью ионтофореза и только с помощью устройства для ионтофореза [9]. 

Таким образом, несмотря на наличие доказательств того, что ускоренный кросслинкинг роговицы безопасен и эффективен в человеческих глазах, сразу после процедуры в эндотелиальных клетках могут происходить изменения, и для лучшего понимания долгосрочных последствий этих изменений необходимы дальнейшие исследования. Кроме того, знания об ускоренном кросслинкинге роговицы ограничены из-за использования различных протоколов в разных медицинских центрах, а также из-за относительной малочисленности крупных рандомизированных клинических исследований, в которых изучалась эта методика. Несмотря на широко известную эффективность процедуры, эпи-офф кросслинкинг роговицы также ассоциируется с различными побочными эффектами, включая глазную боль, риск реактивации вирусного кератита, расплавление роговицы, помутнение роговицы, инфекционные язвы и стромальное рубцевание - все предположительно вторично в результате удаления эпителия роговицы. Результаты исследования показывают, что оба метода способствуют стабилизации прогрессирования кератоконуса и улучшению зрительных функций, однако имеют различные профили эффективности и побочных эффектов. В заключение делается вывод о необходимости индивидуализированного подхода при выборе терапевтической стратегии, учитывающего степень выраженности кератоконуса и особенности зрительной нагрузки пациента.

Список литературы:

1. Аветисов С.Э. Кератоконус: современные подходы к изучению патогенеза, диагностике, коррекции и лечению // Вестник офтальмологии. – 2023. – 130(6). – 37-43.
2. Мороз З.И. Кросслинкинг как метод лечения, прогрессирующего кератоконуса // Практическая медицина. – 2012. – 4 (59). – 104-106.
3. Бикбов М.М., Бикбова Г.М., Хабибуллин А.Ф. «Кросслинкинг» роговичного коллагена в лечении кератоконуса // Вестник офтальмологии. – 2011. – 127(5). – 21-25.
4. Гамидов Г.А., Мушкова И.А., Костенев С.В. Модификации кросслинкинга роговичного коллагена в лечении кератоконуса. Обзор литературы // Практическая медицина. – 2018. – 6(3). – 52-56.
5. Фейнбаум К. Современные аспекты этиопатогенеза и лечения кератоконуса // Офтальмохирургия. – 2011. – 3. – 80-83.
6. Исхакова А.Х. Результаты лечения кератоконуса методом имплантации интрастромальных роговичных колец MyoRing в сочетании с кросслинкингом роговичного коллагена // Офтальмохирургия. – 2012. – 4(4). – 6-9.
7. Ермолюк Ф.О. Клинические проявления и диагностика кератоконуса. Лечение ятрогенного кератоконуса // Справочник врача общей практики. – 2020. – 7. – 37-42.
8. Пенкина А.В. Фемтолазерная имплантация интрастромальных роговичных сегментов в сочетании с кросслинкингом роговичного коллагена в лечении кератоконуса // Практическая медицина. – 2022. – 4 (59). – 111-114.
9. Фабрикантов О.Л., Манаенкова Г.Е. Этиология, патогенез, клиника, классификация, лечение кератоконуса (обзор литературы) // Сибирский научный медицинский журнал. – 2017. – 37(4). – 64-72.