СМЕРТЕЛЬНЫЕ И ТОКСИЧЕСКИЕ ДОЗЫ И КОНЦЕНТРАЦИИ ЗАЛЕПЛОНА, ЗОПИКЛОНА, КЛОБАЗАМА, ФЕНАЗЕПАМА

АННОТАЦИЯ

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов - залеплон, зопиклон, клобазам и феназепам являются лекарственными веществами, бесконтрольное или ошибочное применение которых может привести к отравлению. Смертельная доза при пероральном приеме для взрослого человека составляет для залеплона ≥ 90 мг, зопиклона ≥ 210 мг, клобазама ≥ 600 мг, феназепама ≥ 20 мг.

ABSTRACT

Benzodiazepine receptor agonists - zaleplon, zopiclone, clobazam and phenazepam are medicinal substances whose uncontrolled or erroneous use can lead to poisoning. The lethal dose for oral administration for an adult is for zaleplon ≥ 90 mg, zopiclone ≥ 210 mg, clobazam ≥ 600 mg, phenazepam ≥ 20 mg.

Ключевые слова: залеплон, зопиклон, клобазам, феназепам, терапевтическая доза, токсическая доза, смертельная доза, концентрация.

Keywords: zaleplon, zopiclone, clobazam, phenazepam, therapeutic dose, toxic dose, lethal dose, concentration.

Введение

В современной медицинской практике широко используются агонисты бензодиазепиновых рецепторов со схожими механизмами действия и побочными эффектами [1]. В России наиболее широко используемые препараты из этой группы являются - являются залеплон, зопиклон, клобазам и феназепам [2].

При проведении судебно-медицинской экспертизы на установление факта отравления отравлений у живых лиц необходимо установить по принятой дозе ил концентрации данных препаратов в биологических объектах факт отравления [3]. Это позволит сформировать план детоксикации при реанимационных мероприятиях [4,5].

Залеплон относится к фармакологической группе снотворное средство, которое избирательно связывается с бензодиазепиновыми рецепторами 1 типа (омега-1). Химическое название - N-(3-(3-(цианопиразоло[1,5-a] пиримидин-7-ил) фенил)-N-этилацетамил – N-этилацетамид), является производным пиразолпиримидина [6].

Рисунок 1. Структурная формула залеплона

Зопиклон – является снотворным средством, агонистом бензодиазепиновых рецепторов, относится к классу циклопирролонов. Химическая формула по ИЮПАК – (RS)-6-(5-хлор-2-пиридил)-7[4(4-метилпиперазин-1-ил)карбонилокси]-5,6-дигидропироло[3,4-b]пиразин-5-он [7].

Рисунок 2. Структурная формула зопиклона

Клобазам – анксиолическое средство (транквилизатор), лекарственное вещество из группы бензодиазепинов. Химическое название - 7-Хлор-1-метил-5-фенил-1H-1,5-бензодиазепин-2,4(3H,5H)-дион [8].

Рисунок 3. Структурная формула клобазама

Феназепам – анксиолитическое средство (транквилизатор), лекарственное вещество из группы бензодиазепинов. Международное непатентованное название (МНН) - бромдигидрохлорфенилбензодиазепин. Химическое название - 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он [9].

Рисунок 4. Структурная формула феназепама

Имеющиеся в современной научно-практической литературе данные о терапевтических, токсических и летальных дозах и концентрациях залеплона, зопиклона, клобазама, феназепама разрознены и в некоторых случаях могут быть противоречивы, ввиду различий и подходов к интерпретации полученных результатов [10-14].

Целью исследования явилось изучение и анализ терапевтических, токсических и летальных доз агонистов бензодиазепиновых рецепторов, которые позволят достоверно определять факт отравления ими.

Материалы и методы

В представленных данных были взяты собственные исследования, расчеты и данные научно-практической литературы.

Использованы методы статистического округления и диапазонного анализа, которые позволили систематизировать большой объем данных.

Результаты и обсуждение

Диапазон доз принятой пациентов (потерпевшим) позволяет предположить и установить факт отравления. Согласно Клиническим рекомендациям РФ 2018-2020 (Россия) «Отравление противосудорожными, седативными, снотворными и противопаркинсоническими средствами» при приёме дозы, превышающей терапевтическую в 3-4 раза, развивается интоксикация, что является отравлением. Поскольку даже разница в терапевтических концентрациях индивидуума может разниться в несколько раз, то часто происходит пересечение между терапевтической и токсической, а также между токсической и смертельной дозами, поэтому мы приводим в таблице 1 данные по промежуточным дозам для специалистов токсикологов и судебно-медицинских экспертов.

Дозы залеплона, зопиклона, клобазама, феназепама, приведённые в таблице 1, среднестатистические при пероральном приеме для взрослого человека [15-18]. Однако данная группа лекарственных препаратов имеет много лекарственных взаимодействий с другими лекарственными препаратами и может привести к эффекту потенцирования эффектов и как следствие понижение доз для интоксикации и проявление более выраженных токсических эффектов и побочную симптоматику.

Таблица 1.

Терапевтические, токсические и смертельные дозы залеплона, зопиклона, клобазама, феназепама при пероральном приеме в мг

Не всегда представляется возможным утверждать по количеству дозы факт острого или летального отравления, так как имеются и промежуточные дозы ввиду индивидуальности, то есть для некоторых индивидумов это может быт терапевтической дозой, а для некоторых – токсической. Тоже самое наблюдается и в промежутке между токсической и летальной. На это влияет разные факторы – вес, возраст и сопутствующие заболевания. Согласно данным Хироюки Утида с соавторами [19] возраст оказывает значительное влияние на назначенную дозу психотропных препаратов. Доза увеличивается с возрастом до 30 лет, впоследствии стабилизируется и снижается после 50 лет. Также, например, некоторые авторы утверждают [20], что для индивидуального подбора дозы рекомендуется использовать сухую массу тела, так как расчет дозы, основанный на фактической массе тела, может привести к передозировке лекарственных средств.

Когда не известна доза приема сильнодействующих веществ (или токсиканта), то по результатам судебно-химических и химико-токсикологических исследований устанавливается концентрация их в биологических жидкостях, что позволит определить отравление ими. Основные две биологические жидкости, по концентрации в которых можно ставить диагноз отравления являются моча и кровь. На основании соотношений в них у потерпевшего (пациента) можно предположить стадию наличия сильнодействующего вещества в организме человека или всасывания или выведения, что позволит определить влияния на факт отравления. В таблице 2 приведены диапазоны терапевтических, токсических и летальных концентраций в биологических жидкостях при судебно-химическом и химико-токсикологическом исследовании.

Таблица 2.

Терапевтические, токсические и летальные концентрации в моче и крови залеплона, зопиклона, клобазама, феназепама в мг/л

Из таблицы 2 видно, что концентрации изучаемых лекарственных веществ в случае летального исхода между кровью и мочой не имеют четкой корреляции, поэтому при постановке диагноза необходимо также учитывать симптоматику отравления.

Заключение. Представленные данные по терапевтическим, токсическим, летальным дозам и концентрациям в биологических жидкостях залеплона, зопиклона, клобазама, феназепама позволят устанавливать степень токсического воздействия их на организм человека и устанавливать причинно-следственную связь между концентрацией и наступлением смерти.

Список литературы:

1. Токсическое воздействие агонистов бензодиазепиновых рецепторов / Р. А. Калекин, А. А. Волкова, А. З. Павлова [и др.] // Теоретические основы и практическое применение инновационных исследований: сборник статей международной научной конференции, Москва, 11 ноября 2022 года. – Санкт-Петербург: Частное научно-образовательное учреждение дополнительного профессионального образования Гуманитарный национальный исследовательский институт «НАЦРАЗВИТИЕ», 2022. – С. 48-51. – DOI 10.37539/221111.2022.42.92.006. – EDN EVBLGH.
2. Изучение риска непреднамеренного отравления при медицинском применении агонистов бензодиазепиновых рецепторов / А. А. Волкова, Р. А. Калекин, А. М. Орлова, А. З. Павлова // Судебно-медицинская наука и экспертная практика: задачи, пути совершенствования на современном этапе : Труды IX Всероссийского съезда судебных медиков с международным участием, Москва, 22–24 ноября 2023 года. – Череповец: ИП Мочалов С.В., 2023. – С. 459-463. – EDN BRJCQE.
3. Профессиональные знания экспертов для проведения судебно-химических и химико-токсикологических исследований / А. М. Орлова, Р. А. Калекин, А. З. Павлова, А. А. Волкова // Вестник последипломного медицинского образования. – 2019. – № 4. – С. 58-59. – EDN JBUUBL.
4. Проблемы и ошибки в судебно-химических исследованиях на наркотические и психотропные вещества / Р. А. Калекин, Е. М. Саломатин, В. А. Калекина, А. Волкова // О проблемных вопросах в организации производства судебно-медицинских экспертиз: Материалы Всероссийской научно-практической конференции, Москва, 05–06 ноября 2009 года / Общая редакция Заслуженного врача Российской Федерации доктора медицинских наук, профессора В.В. Колкутина. – Москва: Российский центр судебно-медицинской экспертизы, 2009. – С. 313-317. – EDN XSEJNH.
5. Токсическое воздействие агонистов бензодиазепиновых рецепторов / Р. А. Калекин, А. А. Волкова, А. З. Павлова [и др.] // Теоретические основы и практическое применение инновационных исследований: сборник статей международной научной конференции, Москва, 11 ноября 2022 года. – Санкт-Петербург: Частное научно-образовательное учреждение дополнительного профессионального образования Гуманитарный национальный исследовательский институт «НАЦРАЗВИТИЕ», 2022. – С. 48-51. – DOI 10.37539/221111.2022.42.92.006. – EDN EVBLGH.
6. Определение залеплона и клобазама методом высокоэффективной жидкостной хроматографии - тандемной масс-спектрометрии с высоким разрешением с использованием технологии Orbitrap / Р. А. Калекин, Н. Е. Москалева, А. А. Волкова [и др.] // Судебно-медицинская экспертиза. – 2022. – Т. 65, № 2. – С. 24-28. – DOI 10.17116/sudmed20226502124. – EDN VDZNPF.
7. Определение метаболитов зопиклона методом высокоэффективной жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии высокого разрешения с технологией орбитальной ловушки / А. А. Волкова, Р. А. Калекин, А. М. Орлова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2022. – Т. 85, № 11. – С. 32-36. – DOI 10.30906/0869-2092-2022-85-11-32-36. – EDN IHNJNV.
8. Обнаружение клобазама в моче методом тонкослойной хроматографии / А. М. Орлова, Р. А. Калекин, А. А. Волкова [и др.] // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. – 2021. – № 3. – С. 106-113. – EDN BRSXAU.
9. Волкова, А. А., Калёкин, Р. А., Москалева, Н. Е., Асташкина, О. Г., Орлова, А. М., Маркин, П. А. Обнаружение бромдигидрохлорфенилбензодиазепина (феназепама) и его метаболита в биологическом объекте при сверхнизких концентрациях // Медицина экстремальных ситуаций. 2022. №1. С. 56–61. DOI: 10.47183/mes.2022.007
10. Применение ИК-спектроскопии в ближней области при дифференциации нейролептиков, производных бензамидов / Р. А. Калекин, Е. М. Саломатин, В. А. Калекина [и др.] // Судебно-медицинская экспертиза. – 2010. – Т. 53, № 3. – С. 33-35. – EDN PWXQUD.
11. Калекин, Р. А. Анализ тиаприда в трупном материале / Р. А. Калекин, Д. С. Лазарян, М. Г. Цыбулина // Судебно-медицинская экспертиза. – 2007. – Т. 50, № 1. – С. 24-26. – EDN HYJIBF.
12. Калекин, Р. А. Перспективы разработки судебно-химического и химико-токсикологического анализа нейролептиков. замещенных бензамидов / Р. А. Калекин, Е. М. Саломатин, В. А. Калекина // Современные проблемы медико-криминалистических, судебно-химических и химико-токсикологических экспертных исследований : Сборник материалов Всесоюзной научно-практической конференции, посвященной памяти профессора Ю.М. Кубицкого, Москва, 31 октября – 01  2007 года / Редактор: В.А. Клевно. – Москва: Российский центр судебно-медицинской экспертизы, 2007. – С. 212-218. – EDN XWHAXJ.
13. Изучение фармакокинетических параметров этанола 40% с газацией для целей и задач судебной химии и судебно-медицинской экспертизы / А. А. Мартемьянова, А. М. Орлова, А. Л. Кочоян, Р. А. Калекин // Судебно-медицинская экспертиза. – 2020. – Т. 63, № 3. – С. 30-34. – DOI 10.17116/sudmed20206303130. – EDN MMRDFU.
14. К вопросу установления факта отравления психотропными и сильнодействующими веществами в биологических объектах неинвазивного способа отбора / Р. А. Калекин, А. З. Павлова, А. М. Орлова, И. Е. Булыгина // Декабрьские чтения по судебной медицине в РУДН: актуальные вопросы судебной медицины и общей патологии : сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, Москва, 21 декабря 2018 года / Российский университет дружбы народов. – Москва: Российский университет дружбы народов (РУДН), 2019. – С. 89-93. – EDN LIMQQT.
15. Токсикокинетика залеплона / А. А. Волкова, А. М. Орлова, Р. А. Калекин [и др.] // Universum: медицина и фармакология. – 2024. – № 7(112). – С. 13-17. – DOI 10.32743/UniMed.2024.112.7.17794. – EDN MWMDDI.
16. Токсикокинетика клобазама / А.А. Вoлкoва, А.З. Павлова, Р.А. Кaлeкин, А.М. Орлова, С.Б. Лисовская, А.Л. Павлов // Актуальные вопросы судебной медицины и экспертной практики – 2024: тезисы ХI Международного конгресса, посвященного памяти профессора Владимира Александровича Клевно / под ред. проф. А.В. Максимова. – М.: Ассоциация СМЭ, 2024. – С. 34-36.
17. Значимость и достоверность количественного определения при судебно-химическом исследовании / Р. А. Кaлeкин, А. М. Орлова, А. А. Вoлкoва, А. З. Павлова, С. Б. Лисовская, А. Л. Павлов // Актуальные вопросы судебной медицины и экспертной практики – 2024: тезисы ХI Международного конгресса, посвященного памяти профессора Владимира Александровича Клевно / под ред. проф. А.В. Максимова. – М.: Ассоциация СМЭ, 2024. – С. 84-85.
18. Влияние токсичных доз залеплона на концентрацию дофамина / А. М. Орлова, А. А. Вoлкoва, Р. А. Кaлeкин, А. З. Павлова, С. Б. Лисовская, А. Л. Павлов // Актуальные вопросы судебной медицины и экспертной практики – 2024: тезисы ХI Международного конгресса, посвященного памяти профессора Владимира Александровича Клевно / под ред. проф. А.В. Максимова. – М.: Ассоциация СМЭ, 2024. – С. 164-165.
19. Uchida H, Suzuki T, Mamo DC. et al. Effects of age and age of onset on prescribed antipsychotic dose in schizophrenia spectrum disorders: A survey of 1,418 patients in Japan. Am J Geriatr Psychiatry 2008; 16: 584-593.
20. Переверзев, А. П. Изменения фармакокинетики лекарственных средств у пациентов с ожирением / А. П. Переверзев, О. Д. Остроумова // Клиническая фармакология и терапия. – 2022. – Т. 31, № 1. – С. 83-90. – DOI 10.32756/0869-5490-2022-1-83-90. – EDN EMXEIZ.