ТОКСИКОКИНЕТИКА ЗАЛЕПЛОНА

АННОТАЦИЯ

Залеплон относится к агонистам бензодиазепиновых рецепторов небензодиазапинового ряда. Принадлежность к этой группе предполагает его низкую токсичность, однако случаи острого и летального отравления встречаются. Этот факт делает его объектом исследования в области токсикологии, судебно-химического и химико-токсикологического анализа. В статье представлены важные данные для специалистов по токсическим и летальным концентрациям и дозам при анализе литературных данных и рассчитанные с учетом фармакокинетики и фармакодинамики залеплона и приведены к единой системе измерения. Терапевтическая доза залеплона при пероральном приеме составляет 5-20 мг, токсическая доза 20-105 мг, а смертельная доза – 200 мг. В случае летального исхода при отравлении залеплоном смертельные концентрации в биологических объектах составят для крови ≥ 0,25 мг/л, желчи ≥ 0,1 мг/л, селезенки ≥ 1,0 мг/л, печени ≥ 0,34 мг/кг, моче ≥ 0,1 мг/л.

ABSTRACT

Zaleplon belongs to the benzodiazepine receptor agonists of the non-benzodiazapine series. Belonging to this group implies its low toxicity, but cases of acute and fatal poisoning occur. This fact makes it an object of research in the field of toxicology, forensic chemistry and chemical toxicological analysis. The article presents important data for specialists on toxic and lethal concentrations and doses in the analysis of literature data and calculated taking into account the pharmacokinetics and pharmacodynamics of zaleplon and brought to a unified measurement system. The therapeutic dose of zaleplon with oral administration is 5-20 mg, the toxic dose is 20-105 mg, and the lethal dose is 200 mg. In case of fatal outcome in case of zaleplon poisoning, lethal concentrations in biological objects will be for blood ≥ 0.25 mg/l, bile ≥ 0.1 mg/l, spleen ≥ 1.0 mg/l, liver ≥ 0.34 mg/kg, urine ≥ 0.1 mg/l.

Ключевые слова: залеплон, соната, токсикокинетика, терапевтическая доза, токсическая доза, смертельная доза.

Keywords: zaleplon, sonata, toxicokinetics, therapeutic dose, toxic dose, lethal dose.

Введение

Залеплон - N-(3-(3-(цианопиразоло[1,5-a] пиримидин-7-ил) фенил)-N-этилацетамил – N-этилацетамид), является лекарственным препаратом группы агонистов бензодиазепиных рецепторов небензодиазепинового ряда, относится к снотворным средствам [1-3]. Залеплон относится к рецептурным лекарственным средствам, выписывается на рецептурных бланках формы 107-1/у [4]. Другие меры контроля за оборотом залеплона нормативными документами не предусмотрены [5], что обуславливает злоупотребление им в немедицинских целях и неконтролируемое применение при самолечении, что приводит к отравлению им. Залеплон способен спровоцировать суицидальные попытки, когда принимается длительно вне показаний, например для лечения депрессии и сопутствующих состояний повышенной тревожности. Поэтому данные о токсикокинетике залеплона для специалистов в части установления факта отравления имеется научно-прикладной характер. Имеющиеся в доступной литературе данные разрознены о токсикокинетики и в некоторых случаях противоречивы.

Целью исследования явилось изучение и анализ токсикокинетических параметров залеплона, которые позволят достоверно определять факт отравления им.

Материалы и методы

В представленных данных были взяты собственные исследования, расчеты и данные научно-практической литературы.

При пероральном приеме в результате метаболизма первого прохождения (пресистемного метаболизма) абсолютная биодоступность составляет около 30% от принятой дозы залеплона и быстро почти полностью всасывается (до 71%), достигая максимальной концентрации в крови через один час. Поскольку залеплон является жирорастворимым соединением, поэтому примерно 60 % связывается с белками плазмы [6]. Период полувыведения залеплона (Т_1/2) составляет один час.

Залеплон в организме метаболизируется изоферментом CYP3A4 и альдегидоксидазой, до 2-х основных метаболитов 5-оксозалеплона и 5-оксо-дезэтилзалеплона, далее подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой [7]. Все метаболиты залеплона не являются активными, поэтому не представляют интерес в плане фармакологического влияния на организм.

Результаты и обсуждение

Поскольку метаболиты залеплона выводятся в значительных количествах, то имеют значение для судебно-химического и химико-токсикологического анализа (см. таблица 1) [8].

Таблица 1.

Особенности метаболизама залеплона

Рекомендуемая доза для взрослых 10 мг. Максимальная суточная доза 10 мг (следует предупреждать больных о недопустимости приема повторной дозы в течение одной ночи). При суточных дозах до 30 мг кумуляции не наблюдается.

В таблице 2 приведены дозы залеплона при пероральном приеме для взрослого человека.

Таблица 2.

Дозы залеплона при пероральном приеме

Побочные эффекты включают боль в животе, амнезию, головокружение, сонливость, боль в глазах, головную боль, потерю памяти, менструальные боли, тошноту, сонливость, покалывание, слабость.

Залеплон демонстрирует кинетику, пропорциональную дозе, как по пиковой концентрации в плазме (С), так и по площади под кривой зависимости концентрации от времени [12].

При проведении судебно-химических и химико-токсикологических исследований, когда не известна доза приема залеплона, то возможно ориентироваться на концентрации залеплона в биологических объектах (см. таблица 3). Литературные данные были систематизированы, консолидированы в диапазоны и переведены в единую систему измерений мг/л или мг/кг, а данные без ссылок в таблице рассчитаны исходя из фармакокинетики и фармакодинамики залеплона. Эти данные упростят интерпретацию данных, полученных при судебно-химическом или химико-токсикологическом исследовании.

Таблица 3.

Терапевтические, токсические и смертельные концентрации залеплона в биологических объектах

Ввиду большого разброса представленных литературно-практических данных смертельных концентраций залеплона в биологических объектах, то можно обобщить данные исходя из представленных ситуаций отравлений, по которым можно предполагать моноотравление с летальным исходом, следующие смертельные концентрации:

- кровь ≥ 0,25 мг/л;

- желчь ≥ 0,1 мг/л;

- селезенка ≥ 1,0 мг/л;

- печень ≥ 0,34 мг/кг;

- моча ≥ 0,1 мг/л.

Поскольку залеплон имеет короткий период полувыведение, то максимальная концентрации в крови будет через час, поэтому острое моноотравление возможно в течение периода 5-60 минут. Однако если с момента приема залеплона и факта наступления смерти (без учета реанимационных мероприятий) прошло более часа, то возможно предполагать стадию выведения и косвенное влияние на факт смерти либо проявление токсических эффектов, либо вероятность комбинированного отравления [15].

Заключение. В зависимости от дозы приема залеплона или его концентрации в биологических объектах можно установить факт моноотравления им. Однако в случае предполагаемого комбинированного приема залеплона с веществами необходимо учитывать как потенцирование токсического воздействия и исходя из этого также формировать интерпретацию результатов судебно-химического или химико-токсикологического исследования.

Список литературы:

1. Перспективы химико-токсикологического и судебно-химического исследования залеплона как препарата небензодиазепинового ряда, но с клиническими симптомами отравления бензодиазепинов / А. А. Вoлкoвa, Р. A. Кaлeкин, А. М. Орлова, Н. В. Полушкина // Вехи истории Российского Центра судебно-медицинской экспертизы. К 90-летию со дня образования : Труды Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. К 90-летию со дня образования, Москва, 21–22 октября 2021 года. Том 2. – Москва: ООО фирма "Юлис", 2021. – С. 22-26. – EDN JQXSXX.
2. Определение залеплона и клобазама методом высокоэффективной жидкостной хроматографии - тандемной масс-спектрометрии с высоким разрешением с использованием технологии Orbitrap / Р. А. Кaлeкин, Н. Е. Москалева, А. А. Волкова [и др.] // Судебно-медицинская экспертиза. – 2022. – Т. 65, № 2. – С. 24-28. – DOI 10.17116/sudmed20226502124. – EDN VDZNPF.
3. Разработка метода тонкослойной хроматографии для одновременного определения клобазама и залеплона в смеси / П. А. Маркин, Н. Е. Москалева, С. А. Апполонова [и др.] // Актуальные вопросы судебной медицины и права : Сборник научно-практических статей. Том Выпуск 12. – Казань : Государственное автономное учреждение здравоохранения "Республиканское бюро судебно-медицинской экспертизы министерства здравоохранения Республики Татарстан", 2021. – С. 158-161. – EDN MPBOGR.
4. Токсическое воздействие агонистов бензодиазепиновых рецепторов / Р. А. Кaлeкин, А. А. Вoлкoвa, А. З. Павлова [и др.] // Теоретические основы и практическое применение инновационных исследований: сборник статей международной научной конференции, Москва, 11 ноября 2022 года. – Санкт-Петербург: Частное научно-образовательное учреждение дополнительного профессионального образования Гуманитарный национальный исследовательский институт «НАЦРАЗВИТИЕ», 2022. – С. 48-51. – DOI 10.37539/221111.2022.42.92.006. – EDN EVBLGH.
5. Порсева Н.Ю., Дворская О.Н. Правовые аспекты оборота снотворных препаратов, способных вызывать лекарственную зависимость // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 3.; URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=20191 (дата обращения: 30.05.2024)
6. Влияние залеплона на метаболические изменения нейротрансмиттеров и токсические эффекты у рыбок Данио / А. А. Вoлкoвa, Р. А. Кaлeкин, А. М. Орлова [и др.] // Токсикологический вестник. – 2023. – Т. 31, № 3. – С. 192-203. – DOI 10.47470/0869-7922-2023-31-3-192-203. – EDN VRPFBV.
7. Химико-токсикологическое исследование залеплона и его метаболитов в биологическом объекте моче / А. А. Вoлкoвa, Р. А. Кaлeкин, А. М. Орлова [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. – 2022. – Т. 25, № 4. – С. 15-22. – DOI 10.29296/25877313-2022-04-03. – EDN LBQUKI.
8. Высокотехнологичные методики обнаружение агонистов бензодиазепиновых рецепторов при отравлении / А. А. Вoлкoвa, Р. А. Кaлeкин, А. М. Орлова [и др.] // Высокие технологии и инновации в науке: сборник статей международной научной конференции, Санкт-Петербург, 16 ноября 2022 года. – Санкт-Петербург: Частное научно-образовательное учреждение дополнительного профессионального образования Гуманитарный национальный исследовательский институт «НАЦРАЗВИТИЕ», 2022. – С. 36-39. – DOI 10.37539/221116.2022.22.27.007. – EDN UJJBSP.
9. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Соната (Залеплон) ЛП-004877-040620.
10. Jacek Sein Anand 1, Zygmunt Chodorowski, Adam Hajduk /Acute intoxication with zaleplon--a case report/ Przegl Lek. 2007;64(4-5):310-1.
11. Мусина, М. Г. Смертельное отравление залеплоном / М. Г. Мусина, В. В. Килин, А. А. Мингазов // Проблемы экспертизы в медицине. – 2010. – Т. 10, № 1-2(37-38). – С. 45-46. – EDN OJULYB.
12. Ebbens MM, Verster JC. Clinical evaluation of zaleplon in the treatment of insomnia. Nat Sci Sleep. 2010 Jul 20;2:115-26. doi: 10.2147/nss.s6853. PMID: 23616704; PMCID: PMC3630939.
13. Moore KA, Zemrus TL, Ramcharitar V, Levine B, Fowler DR. Mixed drug intoxication involving zaleplon ("Sonata"). Forensic Sci Int. 2003 Jul 8;134(2-3):120-2. doi: 10.1016/s0379-0738(03)00130-0. PMID: 12850405.
14. Anderson DT, Budd RD. Zaleplon (Sonata) analysis in postmortem specimens by gas chromatography-electron capture detection. J Anal Toxicol. 2009 Oct;33(8):481-5. doi: 10.1093/jat/33.8.481. PMID: 19874656.
15. Изучение риска непреднамеренного отравления при медицинском применении агонистов бензодиазепиновых рецепторов / А. А. Вoлкoвa, Р. А. Кaлeкин, А. М. Орлова, А. З. Павлова // Судебно-медицинская наука и экспертная практика: задачи, пути совершенствования на современном этапе : Труды IX Всероссийского съезда судебных медиков с международным участием, Москва, 22–24 ноября 2023 года. – Череповец: ИП Мочалов С.В., 2023. – С. 459-463. – EDN BRJCQE.