НЕИЗВЕСТНОЕ В ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ЭПИЛЕПСИИ. ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ

АННОТАЦИЯ

В статье предлагается общий обзор причин и патогенеза эпилепсии, а также то, что сегодня неизвестно, основные направления патогенетической терапии. Особое внимание уделяется терапии антидепрессантами, наряду с другими противоэпилептическими препаратами, как возможной этиопатогенетической терапии заболевания.

ABSTRACT

The article provides a general overview of the causes and pathogenesis of epilepsy, as well as what is currently unknown, the main directions of pathogenetic therapy. Special attention is paid to antidepressant therapy, along with other antiepileptic drugs, as a possible etiopathogenetic therapy of the disease.

Ключевые слова: эпилепсия, неизвестное в этиологии, астенический синдром, ключевой момент патогенеза, базовая терапия.

Keywords: epilepsy, unknown in etiology, asthenic syndrome, key moment of pathogenesis, basic therapy.

Эпилепсия считается одним из самых распространённых и серьезных нарушений деятельности головного мозга (ГМ). Невзирая на достижения современной науки, эпилепсия среди детей и подростков остается актуальной проблемой [1].

Причин эпилепсии у детей великое множество, однако, по крайней мере, для 50% случаев детской эпилепсии причина неизвестна. Эпидемиологические данные об эпилепсии отсутствуют в большинстве стран мира, в частности, в странах СНГ. И несмотря на снижение бремени болезней, эпилепсия по-прежнему остается важной причиной инвалидности и смертности.

Все эпилептические синдромы, ранее обозначаемые как идиопатические (например, детская абсансная эпилепсия, юношеская миоклоническая), относятся к генетическим эпилепсиям, хотя мутации при многих из них на сегодняшний день еще не определены [2].

Благодаря значительному прогрессу в сфере диагностики и лечения эпилепсии в настоящее время это заболевание считается курабельным. При правильно подобранном лечении примерно у 60–70 % пациентов наступает ремиссия или наблюдается снижение частоты приступов более чем на 50 % [3, 4]. Тем не менее остается нерешенным еще целый ряд вопросов, включая достаточно высокую частоту резистентных к лечению форм заболевания (не менее 30 %) [5, 6] и проблемы, связанные со снижением качества жизни при эпилепсии.

Большое значение имеет возможность негативного влияния АЭП на когнитивную и психическую сферу у всех категорий пациентов, но особенно у детей [7, 8, 9].

Под фармакорезистентной эпилепсией (ФРЭ) понимают эпилепсию, когда невозможно достичь устойчивого отсутствия эпилептических приступов при использовании двух хорошо переносимых, правильно подобранных в адекватных дозах противосудорожных лекарственных средств в монотерапии или в комбинации [10].

Ретроспективно проанализированы истории болезни 287 пациентов с ФРЭ (139 девочек и 148 мальчиков) в возрасте от 0 до 18 лет, проходивших лечение в Республиканском научно-практическом центре неврологии и нейрохирургии (Минск) с 2014 по 2019 г. Установлены следующие причины развития ФРЭ в педиатрической популяции: 1) приобретенная структурная патология мозга (только структурная эпилепсия) – 58 (20,2%) наблюдений; 2) врожденные пороки развития мозга (структурная + генетическая) – 70 (24,4%) наблюдений; 3) структурная патология вследствие перенесенного инфекционного заболевания с поражением ЦНС (структурная + инфекционная) – 15 (5,2%); 4) врожденный порок развития мозга, сочетающийся с постинфекционными изменениями (структурная + генетическая + инфекционная) – 1 (0,3%) наблюдение; 5) кистозно-атрофические изменения мозга вследствие наследственного заболевания нарушения обмена (структурная + генетическая + метаболическая) – 1 (0,3%) наблюдение; 6) генетическая без структурного дефекта (генетическая) – 66 (22,9%); 7) генетическая и метаболическая – 5 (1,7%) наблюдений; 8) аутоиммунная – 1 (0,3%); 9) неизвестная этиология – 70 (24,4%) наблюдений. У 70 (24,4%) пациентов изучаемой выборки этиология ФРЭ осталась неизвестной (27 девочек и 43 мальчика). Средний возраст пациентов этой группы к моменту анализа данных составил 11,9±3,9 года. Возраст начала эпилепсии – 3,6±2,6 года. У 37 (52,8%) человек эпилепсия была фокальной, у 29 (41,4%) – генерализованной и у 4 (5,7%) – мультифокальной. Отягощенный перинатальный анамнез был у 4 (5,7%) пациентов этой группы. Двигательные нарушения имелись у 20 (28,6%) человек: 10 (14,3%) способны передвигаться только с поддержкой, 10 (14,3%) не ходят самостоятельно (7 (10,0%) из них не могут сидеть без поддержки). Когнитивные нарушения присутствовали у 55 (78,6%) пациентов: у 14 (20,0%) – легкие, у 14 (20,0%) – умеренные, у 27 (38,6%) – выраженные. В 15 (21,4%) случаях интеллект был не нарушен. Секвенирование нового поколения было выполнено у 12 человек в этой группе (17,1%), однако патогенных мутаций не обнаружено. У 5 (7,1%) детей этой группы заболевание протекало в виде клинического симптомокомплекса эпилептической энцефалопатии, индуцированной лихорадкой (FIRES). Осознанно поместили эту форму эпилепсии в категорию ФРЭ с неизвестной этиологией, так как на сегодняшний день отсутствуют убедительные данные в пользу какого-либо установленного этиологического фактора [11].

Из представленных данных видно, что наиболее часто причиной ФРЭ у детей является структурная патология мозга (как приобретенная, так и генетически обусловленная), на долю которой суммарно приходится 50,7%. Наличие структурного дефекта как лидирующего этиологического фактора диктует необходимость развития хирургических методов лечения эпилепсии. Также высока роль генетических факторов, приводящих к развитию ФРЭ и составляющих в целом по выборке 49,7%. Для некоторых врожденных пороков развития возможно применение хирургического лечения. Наиболее сложной категорией пациентов остается группа с неустановленной этиологией (24,4%).

Таким заболеванием как эпилепсия страдали многие выдающиеся личности, например, Юлий Цезарь, Петр I, Наполеон. Существуют несколько видов предрасполагающих факторов: наследственные, врожденные, приобретенные и другие. Так, больные, имеющие наследственную отягощённость, имеют более высокий риск развития припадков, чем в популяции в целом. Риск передачи заболевания от матери ребенку в несколько раз выше, чем от отца ребенку. Важно отметить, наследуется не сама болезнь, а различные особенности метаболизма – отклонения в водно-солевом балансе, кислотно-щелочном равновесии, углеводном и жировом обмене, системе белковых фракций крови и т.п. [12, 13].

В механизме возникновения эпилептических припадков ведущую роль играют следующие факторы: 1) пароксизмальная готовность; 2) эпилептический очаг; 3) внешний эпилептогенный раздражитель. Для каждого вида эпилепсии характерно различное соотношение вышеперечисленных факторов [14, 15].

В мировой статистике ежегодно регистрируемая заболеваемость эпилепсией составляет в среднем 70 на 100 000 населения. Эпилептические приступы могут начаться в любом возрасте – от периода новорожденности (первый месяц жизни) до глубокой старости. Наиболее часто судороги встречаются у детей до 15 лет, приблизительно половина всех судорог, случающихся у человека за всю его жизнь, приходится на этот возраст. Наибольший риск развития эпилептических приступов имеют дети в периоды гормональных кризов (3 года, 7 и 13 лет). Частота заболевания в детской и подростковой популяции составляет 0,5–0,75%. В настоящее время одним 191 из приоритетных направлений исследования эпилепсии является изучение клинических особенностей течения и лечения эпилепсии в пубертатном и препубертатном возрасте. При дебюте эпилепсии в подростковом периоде риск более неблагоприятного течения болезни определяется не только большей частотой таких труднокурабельных форм, как юношеская абсансная эпилепсия, юношеская миоклоническая, эпилепсия с генерализованными судорожными припадками пробуждения и другие, но и возможностями их последующего синдромокинеза. Так, общими тенденциями для ряда форм детской эпилепсии являются присоединение новых типов припадков, как генерализованных, так и парциальных [16, 17, 18].

Нейропсихологические функции и общий психический статус имеют отклонения у подавляющего числа пациентов с эпилепсией в зависимости от формы и длительности заболевания, наличия резистентности [19].

Психические нарушения, специфические для эпилепсии, включают депрессию, психозы, тревожные расстройства, расстройства личности и когнитивные нарушения. Различают интериктальные, преиктальные и постиктальные психопатологические нарушения по времени появления относительно приступа. Эти расстройства могут быть и проявлением самого приступа либо бессудорожного эпилептического статуса [20–26].

Среди многообразия психических особенностей в начальной стадии заболевания наиболее часто наблюдаются астенические состояния (44%). Именно астенические состояния выступают на передний план, а не медлительность и тугоподвижность психических процессов, которые принято считать характерными для эпилепсии. Имеются в виду не кратковременные послеприпадочные явления, продолжающиеся несколько часов или суток, а стабильные астенические состояния. В литературе им почти не уделяется внимания. Даже в специальных работах, например монографии Б. С. Бамдаса (1961) «Астенические состояния», где описаны астенические синдромы при различных заболеваниях, об эпилепсии не упоминается [27].

Что если выраженный астенический синдром есть ключевой момент в патогенезе эпилепсии вообще?

Точный механизм возникновения припадка неизвестен. Может быть либо дефицит нейронального торможения, либо избыток возбуждающих стимулов. Большинство авторов предполагают, что начало судорог зависит от дефицита нейронального ингибирования, в частности от дефицита гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), наиболее важного нейромедиатора ЦНС или же это зависит от изменения функции ГАМК, которая определяет длительную и высокоинтенсивную стимуляцию. Другие исследования на экспериментальных моделях животных продемонстрировали, что N-метил-D-аспартат (NMDA), альфа-амино-3- гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота, оба рецептора глутамата и наиболее важные возбуждающие рецепторы ЦНС вовлечены в судорожную физиопатологию. Лихорадочные припадки возникают у маленьких детей, у которых судорожный порог ниже. Дети более подвержены частым инфекциям, таким как: инфекции дыхательных путей, средний отит, вирусные инфекции, при которых у детей наблюдается высокая температура. Модели на животных предполагают центральную роль медиаторов воспаления, таких как IL-1, которые могут вызывать усиление нейрональной стимуляции и начало фебрильных припадков. Предварительные исследования на детях, кажется, подтверждают эту гипотезу, но ее клиническое и патологическое значение до сих пор неизвестно. Лихорадочные припадки могут указывать на тяжелый патологический процесс, такой как менингит, энцефалит и церебральный абсцесс. Вирусные инфекции, по-видимому, участвуют в патогенезе припадков. Недавние исследования показывают, что HHSV-6 (вирус простого герпеса человека-6) и рубивирус могут быть обнаружены у 20% пациентов, впервые страдающих фебрильными припадками. Наконец, другие сообщения также предполагают, что гастроэнтерит, связанный с Shigella, был связан с фебрильными судорогами. В то время как все пациенты с эпилепсией испытывают припадки, не все люди с судорогами страдают эпилепсией. Судороги могут быть острыми симптоматическими или неспровоцированными. Острые симптоматические припадки — это припадки, возникающие во время системного инсульта или в тесной временной ассоциации с задокументированным инсультом мозга. Неспровоцированные припадки — это припадки, возникающие в отсутствии провоцирующих факторов, и могут быть вызваны статической травмой (отдаленные симптоматические припадки) или прогрессирующей травмой (прогрессирующие симптоматические припадки). Неспровоцированные припадки могут быть единичными или рецидивирующими (эпилепсия). Частота острых симптоматических судорог составляет 29–39 случаев на 100 тыс. в год. Они преобладают у мужчин, в самом младшем возрастном классе и у пожилых людей. Чаще всего причиной являются черепно-мозговые травмы, цереброваскулярные заболевания, отмена лекарств, инфаркт и метаболические нарушения. Частота единичных неспровоцированных приступов составляет 23–61 на 100 тыс. человек в год. Как и при эпилепсии, одиночные неспровоцированные припадки преобладают у мужчин и у пациентов младше 12 месяцев и старше 65 лет. Исследования смертности от острых симптоматических приступов отсутствуют. Стандартизированный коэффициент смертности (СКС) 2,3 был зарегистрирован у пациентов, перенесших один неспровоцированный приступ. СКС у пациентов с впервые диагностированным неспровоцированным приступом колеблется от 2,5 до 4,1 в зависимости от исследуемой популяции и дизайна. СКС более высок у самых молодых пациентов и у пациентов с симптоматическими судорогами. Таким образом, причин эпилепсии у детей великое множество, однако, по крайней мере, для 50% случаев детской эпилепсии причина неизвестна. Эпидемиологические данные об эпилепсии отсутствуют в большинстве стран мира, в частности, в странах СНГ. И несмотря на снижение бремени болезней, эпилепсия по-прежнему остается важной причиной инвалидности и смертности. Значительных успехов в снижении бремени эпилепсии можно ожидать от улучшения доступа к существующим методам диагностики, лечения и от разработки новых эффективных лекарств во всем мире [28].

Наиболее распространеннымы противоэпилептическими препаратами являются вальпроаты и карбамазепины. Клиницистами отмечено, что наибольшие трудности возникают у практического врача при определении типа эпилептических припадков и формы эпилепсии. Здесь свою роль играют ряд факторов: недостаточная квалификация врача, отсутствие возможности проведения качественных инструментальных и лабораторных исследований, недостаток информации о припадках и анамнезе заболевания и др. По оценкам британских экспертов, до 35% высококвалифицированных специалистов расходятся во мнениях при оценке типа приступов. Однако, если врач уверен в том, что у больного имеются, несомненно, эпилептические припадки, и не имеет возможности уточнить их тип, общей рекомендацией может быть назначение препарата наиболее широкого спектра действия. Самым распространенным и хорошо изученным препаратом широкого спектра действия является вальпроевая кислота (оригинальный препарат Депакин). Однако даже при коррекции субъективных причин медикаментозной резистентности, назначении максимально правильного лечения с использованием современных препаратов до 30% больных остаются резистентными к терапии [29].

Депрессия, тревога с суицидальными мыслями и тенденциями, дисфорические состояния, бессонница являются частыми симптомами эпилепсии; подобные расстройства могут быть проявлениями припадка и отмечаться в межприпадочном периоде [30–38]. У больных эпилепсией в интериктальном периоде нередко выявляются стойкие психические нарушения в виде аффективных расстройств, преимущественно депрессивного и тревожного спектра [39]. Связь между депрессией и эпилепсией была известна врачам еще в период Античности. В трудах Гиппократа за 400 лет до нашей эры утверждалось, что «меланхолики обычно становятся эпилептиками, а эпилептики меланхоликами; все зависит от того, какое направление примет болезнь: воздействие на тело ведет к эпилепсии, воздействие на разум вызывает меланхолию». В. П. Сербский (1906) отмечал, что расстройства настроения являются одним из самых характерных свойств «психической эпилепсии» [40]. G. Aschaffenburg (1906) описывал периодические аффективные нарушения при эпилепсии у 64–70% больных, находившихся в психиатрических стационарах, и определял расстройства настроения как диагностический признак для распознавания генуинной (истинной) эпилепсии при возможном отсутствии других проявлений заболевания (судорожных припадков и др.) [41]. Современные авторы указывают на преобладание при эпилепсии депрессивных нарушений [32, 42–44]. A. Kanner (2013) подчеркивает, что каждый третий пациент с эпилепсией в процессе жизни испытывает депрессивные расстройства [35]. Отмечается, что в течение первого года после установления диагноза эпилепсии среди коморбидных заболеваний или состояний наиболее часто наблюдаются депрессивные расстройства [45]. По разным данным, распространенность депрессии у больных эпилепсией составляет от 11,2% до 60%, что значительно выше, чем в общей популяции (2–4%) [30, 46–51]. У пациентов с медикаментозной ремиссией этот показатель колеблется от 3% до 9% [52, 53].

Большинство исследователей ведущую роль в развитии депрессивных расстройств отводят нейробиологическим факторам [54, 55, 56]. Выявлен целый ряд патогенетических механизмов, общих для эпилепсии и депрессии: • нарушения метаболизма ряда нейротрансмиттеров в ЦНС, в особенности серотонина, допамина, ГАМК и глутамата; • структурные изменения, представленные атрофией височных и лобных областей, а также изменения в амигдале, гиппокампе, латеральной височной коре; • нарушение функционирования гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы [57].

К основным причинам развития депрессий у больных эпилепсией относят психосоциальные факторы (жизненные проблемы, финансовые трудности, сложности адаптации на работе). В качестве фактора риска развития депрессии и тревоги может рассматриваться низкий уровень физической активности больных эпилепсией [58]. Более того, существует мнение, что не только наличие эпилепсии повышает риск развития депрессии, но и депрессия и суицидальные мысли являются факторами риска развития в дальнейшем неспровоцированных эпилептических приступов. Показано, что риск заболеть эпилепсией у пациента с депрессией в 4–7 раз выше, чем в популяции, а наличие попытки суицида в анамнезе повышает его в 5 раз [57]. Таким образом, имеющиеся наблюдения подтверждают наличие общих биологических механизмов развития депрессии и эпилепсии [59].

Описана связь развития депрессивных расстройств с побочными действиями ряда противоэпилептических препаратов (ПЭП) [60]. Длительное применение фенобарбитала и других барбитуратов наиболее часто приводит к мнестико-интеллектуальному снижению, депрессии и даже к суицидальной готовности у больных эпилепсией, что показано и российскими, и зарубежными исследователями [61]. По мнению ряда авторов, назначение ПЭП с ГАМКергическими свойствами (вигабатрина, тиагабина, габапентина) чревато седацией и чаще вызывает депрессию [52]. Топирамат оказывает тимолептическое действие, но вместе с тем может вызывать тревожность, раздражительность и беспокойство, а в отдельных случаях (в основном при быстрой титрации или начале приема с высоких доз) — психозы [52]. Наличие расстройств настроения у пациента в прошлом или у его кровных родственников является важным фактором риска развития ПЭП-индуцированных депрессивных расстройств и всегда должно быть учтено при выборе ПЭП [62].

С. Д. Озерецковский (1998), изучая разновидности депрессивных состояний при эпилепсии, пришел к выводу, что они обусловлены как самой болезнью, так и психической травматизацией. Автор выделил тревожную, дисфорическую, простую (меланхолическую) и вялую депрессии [63].

Из-за стигматизации больных эпилепсией, а также из-за того, что и врачи, и сами пациенты убеждены в «естественности» депрессии при эпилепсии, около 2 /3 больных депрессией не получают адекватной помощи, в том числе лечения антидепрессантами [64]. В то же время при лечении депрессивных расстройств преимущества, безусловно, имеют антидепрессанты: 1) трициклические (классические): амитриптилин, пипофезин и др.; 2) тетрациклические: селективные блокаторы обратного захвата норадреналина (миансерин), норадренергические селективные серотонинергические антидепрессанты (миртазапин); 3) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам, эсциталопрам; 4) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина: венлафаксин, милнаципран, дулоксетин; 5) обратимые ингибиторы моноаминоксидазы типа А: моклобемид, пирлиндол. Согласно утверждениям A. M. Kanner (2013), использование антидепрессантов в терапевтических дозах является безопасным для пациентов с эпилепсией [35].

Депрессивные расстройства являются ведущими психопатологическими расстройствами при эпилепсии и тесно связаны практически со всеми компонентами эпилептического припадка. Наиболее часто они отмечаются в интериктальном периоде. Адекватная комплексная терапия с применением противосудорожных препаратов, обладающих нормотимическим эффектом, антидепрессантов и, при необходимости, нейролептиков позволяет купировать данные расстройства, добиться улучшения качества жизни пациентов, страдающих эпилепсией [65].

Если предположить, что на фоне выраженного астенического синдрома высшие отделы ЦНС дают произвольную работу, то целесообразно для более эффективного лечения добавить антидепрессанты в стандарты базовой терапии заболевания!

Используются антидепрессанты в низких дозах при расстройствах сна без депрессии. У пациентов с депрессией и бессонницей, по данным исследований, седативные антидепрессанты улучшают сон [66, 67]. Вместе с тем достаточно часто антидепрессанты, применяемые в низких дозах, используются как снотворные у пациентов с бессонницей без клинически выраженной депрессии. Выгода такого подхода заключается в том, что при использовании этих препаратов не развивается привыкания и физической зависимости.

Инсомния — общий симптом депрессии, поэтому применение антидепрессантов является эффективным методом лечения бессонницы не зависимо от того, связана ли болезнь с депрессией. В то время, как все антидепрессанты помогают регулировать сон, некоторые из них (такие как амитриптилин, доксепин, миртазапин, тразодон) назначаются именно для лечения бессонницы, так как они способны оказать немедленное успокаивающее действие [68]. Амитриптилин и доксепин обладают антигистаминными, антихолинергическими и антиадренергическими свойствами, которые способствуют как их терапевтическому воздействию, так и защите от побочных эффектов. Миртазапин уменьшает латентность сна (время, необходимое для того, чтобы заснуть), повышает эффективность сна и увеличивает общий объём времени, отведённый на сон у людей с депрессией и бессонницей [69, 70].

В настоящее время АЭП (антиэпилептические препараты) I поколения (старые АЭП) (барбитураты, фенитоин) применяются ограниченно – при тяжелых резистентных формах эпилепсии и только в качестве дополнительного препарата (не в монотерапии). Карбамазепин и препараты вальпроевой кислоты сохраняют позицию базовых препаратов для лечения эпилепсии (их называют традиционными, или стандартными, или антиконвульсантами первой очереди выбора) [4, 71]. В последние годы создан ряд новых АЭП: ламотриджин, окскарбазепин, леветирацетам, бриварацетам, лакосамид, топирамат, фелбамат, вигабатрин, габапентин, тиагабин, руфинамид, зонисамид, эсликарбазепин, прегабалин, перампанел и др. И хотя их число на настоящий момент превышает 15, препараты вальпроевой кислоты и карбамазепин до настоящего времени сохраняют позицию «золотого стандарта» в лечении эпилепсии [72, 73]. Несмотря на то что новые АЭП создавались с учетом прошлого опыта и их конкурентоспособность должна базироваться на принципах высоких стандартов эффективности и безопасности (не меньшая эффективность по сравнению с традиционными АЭП и более благоприятные параметры безопасности), в настоящее время ни один из АЭП (включая препараты последнего поколения) нельзя назвать абсолютно безопасным [3, 71]. Более того, сравнительные исследования эффективности новых и традиционных АЭП нередко показывают лучшую эффективность и переносимость базовой терапии [74]. Поэтому идеального антиконвульсанта пока не существует.

Выводы:

Эпилепсия по своей природе имеет множество этиологических причин. Причины и патогенез этого заболевания до конца сегодня остаются не изучены. Основываясь на клинических наблюдениях, можно предположить, что выраженный астенический синдром есть ключевой синдром в патогенезе эпилепсии вообще, а также идиопатической эпилепсии. Таким образом, антидепрессанты, эффективные в лечении бессонницы и депрессии, стоит рассматривать в перспективе для лечения эпилепсии. В дальнейшей исследовательской деятельности с антидепрессантами, при получении положительных результатов, их следует добавить в стандарты базовой терапии заболевания.

Список литературы:

1. Рахмонов Р.А. Особенности реабилитации детей, страдающих детским церебральным параличом с эпилептическими приступами / Р.А. Рахмонов, М.Д. Исокова, М.Т. Ганиева, Г.К. Холматова // Вестник последипломного образования в сфере здравоохранения. 2018. № 2. С. 91-94.
2. Ingrid E. Scheffer, Samuel Berkovic, Giuseppe Capovilla, Mary B. Connolly, Jacqueline French, Laura Guilhoto, Edouard Hirsch, Satish Jain, Gary W. Mathern, Solomon L. Moshe, Douglas R. Nordli, Emilio Perucca, Torbjorn Tomson, Samuel Wiebe, Yue-Hua Zhang, and Sameer M. Zuberi. (2017) ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia, vol. 58(4), pp. 512–521.
3. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. М.: Медицина, 2010. 720 с. [Karlov V.A. Epilepsy in children and adults, men and women. Moscow: Med.
4. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Благосклонова Н.К., Алиханов А.А. Эпилептология детского возраста. М.: Медицина, 2000. C. 547–618. [Petrukhin A.S., Mukhin K.Yu., Blagosklonova N.K., Alihanov A.A. Childhood epileptology. Moscow: Meditsina, 2000. Pp. 547–618. (In Russ.)].
5. Kwan P., Brodie M.J. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000;342(5):314–9.
6. Kwan P., Brodie M.J. Refractory epilepsy: mechanisms and solutions. Expert Rev Neurother 2006;6(3):397–406.
7. Dussaule C., Bouilleret V. Psychiatric effects of antiepileptic drugs in adults. Geriatr Psychol Neuropsychiatr Vieil 2018;16(2):181–8. DOI: 10.1684/ pnv.2018.0733.
8. Josephson C.B., Engbers J.D.T., Jette N. et al. Prescription trends and psychiatric symptoms following first receipt of one of seven common antiepileptic drugs in general practice. Epilepsy Behav 2018;84:49–55. DOI: 10.1016/j. yebeh.2018.04.012.
9. Mula M., Sander J.W. Negative effects of antiepileptic drugs on mood in patients with epilepsy. Drug Saf 2007;30:555–67.
10. Patrick Kwan, Alexis Arzimanoglou, Anne T. Berg, Martin J. Brodie, W. Allen Hauser, Gary Mathern, Solomon L. Moshe´, Emilio Perucca, Samuel Wiebe. (2010) Definition of drug resistant epilepsy: Consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies and Jacqueline French. Epilepsia, vol. 51(6), pp. 1069–1077.
11. Likhachev S.A., Zaitsev I.I., Kulikova S.L., Kozyreva I.V., Belaja S.A. (2019) Epilepticheskij syndrome, inducirovanij lychoradkoj (FIRES): opredelenie, sovremennaja concepcia etiopatogeneza, klinicheskaja kartina, differencialnaja diagnostica, podchody k therapii [Epilepsy syndrome induced by fever (FIRES): determination, modern concept of etiopathogenesis, clinical picture, differential diagnosis, therapy approaches]. Pediatria. Vostochnaja Evropa, vol. 7, no 1, pp. 86–98.
12. Воронкова К.В., Ермоленко Н.А., Лебедева Д.И., Петрухин А.С. Лечение эпилепсии «Уязвимых» возрастов – у подростков и пожилых пациентов. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2017. №3. С. 32–38.
13. Ishii A., Hirose S. Genetic Aberrations and Epilepsy. Nihon Rinsho. 2014. Vol. 72. No 5: P. 796–802.
14. Belousova E.D., Zavadenko N.N., Kholin A.A., Sharkov A.A. New classifications of epilepsies and seizure types created by the International League against Epilepsy (2017). Nevrol Psikhiatr Im S.S. Korsakova. 2017. Vol. 117. No 7. P. 99–106. DOI: 10.17116/jnevro20171177199-106.
15. Громов С.А. Пароксизмальный мозг: периоды эпилептизации, контроля припадков и компенсации болезненного процесса. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2012. №1. С. 18–20.
16. Петрухин, А. С. Основные принципы диагностики и лечения эпилепсии у детей и подростков / А. С. Петрухин, К. Ю. Мухин, М. И. Медведев // РМЖ. Современная психиатрия. – 1998. – № 5. – С. 12–16.
17. Ламиктал в лечении детей с фармакорезистентной эпилепсией // Детская эпилепсия, диагностика и лечение (Ламиктал) / В. М. Трошин, В. Д. Трошин, Ю. И. Кравцов, Э. Л. Максутова. – Н. Новгород, 1997. – С. 110–133
18. Glauser, Т. Integrating advances in pediatric Epilepsy treatment optious into clinical practice / Т. Glauser // Neurology. – 2002. – Vol. 58, № 12, suppl. 7. – Р. 6–11
19. Анализ эмоционально-волевой сферы у пациентов с эпилепсией и психогенными неэпилептическими приступами «Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа», 2020, том 10, № 1 89 к терапии, воздействия антиэпилептических препаратов (АЭП).
20. Kalinin V.V., Zheleznova E.V., Zemlyanaya A.A. (2006) Kognitivnye narusheniya pri epilepsii [Cognitive impairment in epilepsy]. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova, vol. 1(106 Prilozhenie Epilepsiya), pp. 64–70.
21. Karlov V.A. (2010) Epilepsiya u detej i vzroslyh, zhenshchin i muzhchin. Rukovodstvo dlya vrachej [Epilepsy in children and adults, women and men. Manual for doctors]. Moskva: Medicina, 717 p. (in Russian)
22. Kostylev A.A., Pizova N.V., Pizov N.A. (2013) Kognitivnye narusheniya pri epilepsii [Cognitive impairment in epilepsy]. Nevrologiya, nejropsihiatriya, psihosomatika, vol. 4, pp. 66–70.
23. Kutashov V.A., Kutashova L.A. (2014) Izmenenie psihicheskogo statusa u bol’nyh epilepsiej [Change in mental status in patients with epilepsy]. RMZH, no 16, pp. 1153.
24. Cavanna A.E., Ali F., Rickards H.E., McCorry D. (2010) Behavioral and cognitive effects of antiepileptic drugs. Discov Med. Feb., vol. 9(45), pp. 138–44.
25. Perrine K., Kiolbasa T. (1999) Cognitive deficit in epilepsy and contribution in psychopathology. Neurology, vol. 53, suppl. 2, pp. 39–48.
26. Vingerhoets G. (2006) Cognitive effects of seizures. Seizure, vol. 15, pp. 221–226.
27. MedicalPlanet Электронный ресурс/ режим доступа -https://medicalplanet.su/neurology/652.html 
28. Здравоохранение Таджикистана, №4 (351), 2021
29. Мирзаахмедова К.Т. ассистент кафедры Фармакологии и нормальной физиологии. Ташкентский Педиатрический Медицинский Институт . г. Ташкент.
30. Phabphal K., Sattawatcharawanich S., Sathirapunya P., Limapichart K. Anxiety and depression in Thai epileptic patients. J. Med. Assoc. Thai. 2007; 90(10): 2010–5.
31. Mazarati A., Siddarth P., Baldwin R.A., Shin D., Caplan R., Sankar R. Depression after status epilepticus: behavioural and biochemical deficits and effects of fluoxetine. Brain. 2008; 131(8): 2071–83. DOI: 10.1093/brain/awn117.
32. Thapar A., Kerr M., Harold G. Stress, anxiety, depression, and epilepsy: investigating the relationship between psychological factors and seizures. Epilepsy Behav. 2009; 14(1): 134–40. DOI: 10.1016/ j.yebeh.2008.09.004.
33. Mehndiratta P., Sajatovic M. Treatments for patients with comorbid epilepsy and depression: a systematic literature review. Epilepsy Behav. 2013; 28(1): 36–40. DOI: 10.1016/j.yebeh. 2013.03.029.
34. Mula M. Treatment of anxiety disorders in epilepsy: an evidencebased approach. Epilepsia. 2013; 54 (Suppl. 1): S13–8. DOI: 10.1111/epi.12101.
35. Kanner A.M. The treatment of depressive disorders in epilepsy: what all neurologists should know. Epilepsia. 2013; 54 (Suppl. 1): S3–12. DOI: 10.1111/epi.12100.
36. Kanner A.M. Corrigendum to "Depression and epilepsy: epidemiologic and neurobiologic perspectives that may explain their high comorbid occurrence" [Epilepsy Behav. 24/2 (2012), 156–168]. Epilepsy Behav. 2014; 32: 170.
37. Kanner A.M. Psychiatric comorbidities in new onset epilepsy: Should they be always investigated? Seizure. 2017; 49: 79–82. DOI: 10.1016/j.seizure.2017.04.007.
38. Fisher P.L., Noble A.J. Anxiety and depression in people with epilepsy: The contribution of metacognitive beliefs. Seizure. 2017; 50: 153–9. DOI: 10.1016/j.seizure.2017.06.012.
39. Сивакова Н. А., Колюбицкий А. П., Липатова Л. В. Структура непсихотических психических расстройств у больных эпилепсией в зависимости от наличия или отсутствия фармакорезистентности. Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2017; 2: 10–4. [Sivakova N.A., Kolyubitskiy A.P., Lipatova L.V. Struktura nepsikhoticheskikh psikhicheskikh rasstroistv u bol’nykh epilepsiei v zavisimosti ot nalichiya ili otsutstviya farmakorezistentnosti. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2017; 2: 10–4. (in Russian)]
40. Сербский В. П. Продолжительность, течение и исходы душевных болезней. Журн. невропатологии и психиатрии. 1906; 6 (3): 339–58. [Serbskii V.P. Prodolzhitel'nost', techenie i iskhody dushevnykh boleznei. Zhurn. nevropatologii i psikhiatrii. 1906; 6(3): 339–58. (in Russian)]
41. Aschaffenburg G. Ueber die Stimmungsschwankungen bei Epileptiner. Holle; 1906.
42. Kanemoto K. Postictal psychoses, revised. In: Trimble M., Schmitz B., eds. The neuropsychiatry of epilepsy. Cambridge; 2002: 117–31.
43. Woif P. Praxisbuch Epilepsien. Diagnostik, Behandlung, Rehabilitation. Kohlhammer, Stuttgart; 2003. 394 p.
44. D’Alessio L. Etiology and pathogenesis of anxiety and depression in epilepsy. Abstracts from the 27th International Epilepsy Congress. Singapore, 2007.
45. Gandey A. Patients with epilepsy have high comorbidity rates. AES 2008: American Epilepsy Society and Annual Meeting: Platform session C.01. 2008, December 8.
46. LaFrance W.C.Jr., Kanner A.M., Hermann B. Psychiatric comorbidities in epilepsy. Int. Rev. Neurobiol. 2008; 83: 347–83. DOI: 10.1016/ S0074-7742(08)00020-2.
47. Mehmedika-Suljić E. Presence of depressive disorder among patients with epilepsy in relation to the duration of illness and type of antiepileptic therapy. Med. Arh. 2008; 62(3): 156–8.
48. Johannessen S.I., Ben-Menachem E. Management of focal-onset seizures: an update on drug treatment. Drugs. 2006; 66(13): 1701–25.
49. Akanuma N., Hara E., Adachi N., Hara K., Koutroumanidis M. Psychiatric comorbidity in adult patients with idiopathic generalized epilepsy. Epilepsy Behav. 2008; 13(1): 248–51. DOI: 10.1016/ j.yebeh.2008.01.006.
50.  Filho G.M., Rosa V.P., Lin K., Caboclo L.O., Sakamoto A.C., Yacubian E.M. Psychiatric comorbidity in epilepsy: a study comparing patients with mesial temporal sclerosisand juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsy Behav. 2008; 13(1): 196–201. DOI: 10.1016/ j.yebeh.2008.01.008.
51.  Hećimović H., Bosnjak J., Demarin V. Prevalence of mood dysfunction in epilepsy patients in Croatia. Coll. Antropol. 2008; 32 (Suppl. 1): S65–8.
52. Dudra-Jastrzebska M., Andres-Mach M.M., Łuszczki J.J., Czuczwar S.J. Mood disorders in patients with epilepsy. Pharmacol. Rep. 2007; 59(4): 369–78.
53. Kimiskidis V.K., Triantafyllou N.I., Kararizou E., Gatzonis S.S., Fountoulakis K.N., Siatouni A. et al. Depression and anxiety in epilepsy: the association with demographic and seizure-related variables. Ann. Gen. Psychiatry. 2007; 6: 28. DOI: 10.1186/1744- 859X-6-28.
54. Mazarati A., Siddarth P., Baldwin R.A., Shin D., Caplan R., Sankar R. Depression after status epilepticus: behavioural and biochemical deficits and effects of fluoxetine. Brain. 2008; 131(8): 2071–83. DOI: 10.1093/brain/awn117.
55.  Kanner A.M. Corrigendum to "Depression and epilepsy: epidemiologic and neurobiologic perspectives that may explain their high comorbid occurrence" [Epilepsy Behav. 24/2 (2012), 156–168]. Epilepsy Behav. 2014; 32: 170.
56. Kanner A.M. Mood disorder and epilepsy: a neurobiologic perspective of their relationship. Dialogues Clin. Neurosci. 2008; 10(1): 39–45.
57.  Kanner A.M. Depression and epilepsy: a new perspective on two closely related disorders. Epilepsy Curr. 2006; 6(5): 141–6.
58. De Lima C., de Lira C.A., Arida R.M., Andersen M.L., Matos G., de Figueiredo Ferreira Guilhoto L.M. et al. Association between leisure time, physical activity, and mood disorder levels in individuals with epilepsy. Epilepsy Behav. 2013; 28(1): 47–51. DOI: 10.1016/ j.yebeh.2013.03.016.
59. Koh S., Magid R., Chung H., Stine C.D., Wilson D.N. Depressive behavior and selective down-regulation of serotonin receptor expression after early-life seizures: reversal by environmental enrichment. Epilepsy Behav. 2007; 10(1): 26–31.
60. Blumer D. Dysphoric disorders and paroxysmal affects: recognition and treatment of epilepsy-related psychiatric disorders. Harv. Rev. Psychiatry. 2000; 8(1): 8–17.
61. Полянский Д. А. Клинико-терапевтические факторы риска суицидального поведения у больных эпилепсией: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М.; 2003. 30 с. [Polyanskii D.A. Klinikoterapevticheskie faktory riska suitsidal'nogo povedeniya u bol'nykh epilepsiei: Avtoref. diss. … kand. med. nauk. M.; 2003. 30 s. (in Russian)]
62. Mula М. Депрессия и эпилепсия: эпидемиологические и нейробиологические аспекты. В кн.: Современная эпилептология: проблемы и решения. Под ред. Е. И. Гусева, А. Б. Гехт. М.: Буки-Веди; 2015: 117–22. [Mula M. Depressiya i epilepsiya: epidemiologicheskie i neirobiologicheskie aspekty. V kn.: Sovremennaya epileptologiya: problemy i resheniya. Pod red. E.I. Guseva, A.B. Gekht. M.: Buki-Vedi; 2015: 117–22. (in Russian)]
63. Озерецковский С. Д. Депрессивные состояния при эпилепсии у подростков. Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1998; 98 (4): 37–40. [Ozeretskovskii S.D. Depressivnye sostoyaniya pri epilepsii u podrostkov. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 1998; 98(4): 37–40. (in Russian)]
64. Loring D.W., Meador K.J. Cognitive and behavioral effects of epilepsy treatment. Epilepsia. 2001; 42 (Suppl. 8): S24–32
65. Неврология Психиатрия № 8 (137) / 2017
66. Mendelson WB. A review of the evidence for the efficacy and safety of trazodone in insomnia. J Clin Psychiatry, 2005. 66: 469-476.
67. Roth T, Zorick F, Wittig R, McLenaghan A, Roehrs T. The effects of doxepin HCl on sleep and depression. J Clin Psychiatry, 1982. 43: 366-368.
68. American Psychiatric Association. Practice guideline for depressive disorder in adults // Am. J. Psychiatry. 1993. — Vol. 150, Suppl. 4. — P. 1-26.
69. Anderson I.M., Edwards J.G. Guidelines for choice of selective serotonin reuptake inhibitor in depressive illness // Adv. Psychiatr. Treatment. 2001. — Vol. 7. — P. 170-180.
70. Andlin-Sobocki P., Olesen J., Wittchen H.U. et al. Cost of disorders of the brain in Europe // Eur. J. Neurol. 2005. — Vol. 12. — P. 1-27
71. Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю., Бобылова М.Ю. и др. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. 4-е изд-е. М.: ООО «Системные решения», 2018. 608 с. [Mukhin K.Yu., Glukhova L.Yu., Bobylova M.Yu. et al. Epileptic syndromes. Diagnosis and treatment. 4th edn. Moscow: “Sistemnye resheniya” LLC, 2018. 608 p. (In Russ.)].
72. Panayiotopoulos C.P. A сlinical guide to epileptic syndromes and their treatment. Springer, 2007. Pp. 155–184.
73. Perucca E. Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience. CNS Drugs 2002;16:695–724
74. Chadwick D., Marson T. Choosing a first drug treatment for epilepsy after SANAD: randomized controlled trials, systematic reviews, guidelines and treating patients. Epilepsia 2007;48(7):1259–63.