ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИЦИТОКИНОВОЙ ТЕРАПИИ БЛОКАТОРАМИ И АНТАГОНИСТАМИ ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 У ПАЦИЕНТОВ С КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

АННОТАЦИЯ

В данном систематическом обзоре оценивалась эффективность использования препаратов, блокирующих IL-1 у пациентов с COVID-19.

Проводился поиск соответствующих статей с момента их создания до 25 декабря 2023 года. В исследование были включены семь рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которых оценивалась летальность у пациентов с COVID-19, получавших блокаторы и антагонисты IL-1. Не наблюдалось существенной разницы в уровне летальности от всех причин у пациентов с COVID-19 между блокадой IL-1 и контрольными группами (7,7 против 10,5%). Применение блокаторов и антагонистов IL-1 не приводит к статистически значимому снижению летальности у пациентов с COVID-19.

ABSTRACT

This systematic review evaluated the effectiveness of the use of IL-1 blocking drugs in patients with COVID-19.

The search for relevant articles was conducted from the moment of their creation until December 25, 2023. The study included seven randomized clinical trials (RCTs) that assessed mortality in patients with COVID-19 treated with IL-1 blockers and antagonists. There was no significant difference in the mortality rate from all causes in patients with COVID-19 between IL-1 blockade and control groups (7.7 vs. 10.5%). The use of IL-1 blockers and antagonists does not lead to a statistically significant reduction in mortality in patients with COVID-19. 

Ключевые слова: COVID-19, интерлейкин-1, анакинра, канакинумаб.
Keywords: COVID-19, interleukin-1, anakinra, canakinumab.

Введение

Начиная с конца 2019 года эпидемия, а затем и пандемия COVID-19, стала главной проблемой всемирного здравоохранения. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) на ноябрь 2023 года зарегистрировала более 770 млн. случаев коронавирусной инфекции, более 7 млн. из которых закончились летальным исходом [4]. Несмотря на успехи медицины в профилактике и лечении COVID-19, ежемесячно продолжает регистрироваться около 500 тыс. новых случаев по всему миру ежемесячно. Летальность у пациентов с COVID-19 составляет примерно 2%, что в большинстве случаев с тяжелым или критическим течением заболевания объясняется развитием «цитокинового шторма» - явления, вызванного гиперактивным воспалительным и иммунным ответом на инфекцию COVID-19. Помимо этого, гиперактивность иммунного ответа приводит к цепочке процессов, включающих острое повреждение легких (ОПЛ), острый респираторный дистресс синдром (ОРДС), полиорганную недостаточность (ПОН), и смерти [1,3]. Механизм развития «цитокинового шторма» сложен и до сих пор не имеет общепринятого патофизиологического обоснования. Он включает в себя активацию вирусом SARS-CoV-2 экспрессии альвеолярными эпителиальными клетками, эндотелиальными клетками кровеносных сосудов и макрофагами рецепторов ангиотензин-превращающего фермента II типа, что приводит к пироптозу и высвобождению IL-1 и IL-18. Гиперактивация нейтрофилов, опосредованная действием провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-7, IL-8, IL-17, IFN-γ, и др.), которые являются аттрактантами нейтрофилов в очаг воспаления, в результате чего возникают «нейтрофильные ловушки» (NET), приводящие к микротромбозу, и, как следствие, ОПЛ, ОРДС, ПОН. В свою очередь NET индуцирует синтез макрофагами IL-1β. Аналогично применению блокаторов IL-6 тоцилизумаба [5], продемонстрировавшего свою эффективность при лечении пациентов с COVID-19, применение блокаторов IL-1 может быть патофизиологически обоснованным при лечении «цитокинового шторма» у пациентов с коронавирусной инфекцией, и в данный момент входят в перечень препаратов, применяемых для лечения COVID-19 [1,3].

IL-1 – семейство белков, включающих в себя IL-1α и IL-1β, синтез которых начинается в ответ на инфицирование тканей или их повреждение, и необходимых для осуществления иммунного ответа, который неконтролируемо развивается в ряде случаев COVID-19 [6, 7].

Анакинра является рекомбинантными антагонистом рецептора IL-1 человека, блокируя каскад воспалительных реакций, обусловленных активацией IL-1. Несколько обсервационных исследований продемонстрировали, что применение Анакинры может снизить потребность в искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и улучшить выживаемость у пациентов с тяжелой и критической формами COVID-19 [8-10].

Канакинумаб - человеческое моноклональное антитело IgG1/каппа изотипа к IL-1β. Канакинумаб с высоким аффинитетом связывается с человеческим IL -1β, нейтрализуя, таким образом, его биологическое действие, блокируя взаимодействие IL-1β с его рецепторами, IL-1β-индуцированную активацию генов и продукцию медиаторов воспаления, таких как IL-6 и ЦОГ-2. Таким образом, канакинумаб подходит для коррекции заболеваний и состояний, характеризующихся гиперпродукцией IL-1β на местном или системном уровне. Исследование D. Generali и соавт. продемонстрировало, применение канакинумаба помогает быстро восстановить нормальный газообмен в легких, снижает потребность в ИВЛ, и приводит к более ранней выписке пациентов из стационара с благоприятным исходом [11]. Однако результаты нескольких недавно проведенных рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которых изучалась эффективность антицитокиновой терапии блокаторами IL-1 при COVID-19 [12-16], не согласуются между собой. Цель данного систематического обзора – оценка клинической эффективности применения блокаторов IL-1 у пациентов с COVID-19.

Материалы и методы

Систематический обзор проведен в соответствии с требованиями отчетности для систематических обзоров и метаанализов (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses — PRISMA). Языковое ограничение не устанавливались. Для проведения систематического обзора сформулирован вопрос: «Обеспечивает ли применение препаратов, блокирующих IL-1, увеличение выживаемости у пациентов с COVID-19?».

В базах данных PubMed, eLIBRARY проводился поиск соответствующих статей с момента их создания до 25 декабря 2023 года. Поисковый запрос в базе данных PubMed: 'COVID-19', 'coronavirus infections', 'coronavirus', 'SARS-CoV-2', 'interleukin 1 receptor antagonist', 'IL-1Ra', 'canakinumab', 'ilaris', 'anakinra'.

Поисковый запрос в базе данных eLIBRARY: 'коронавирус', 'COVID-19', 'интерлейкин', 'цитокины', 'анакинра', 'канакинумаб'. Были включены публикации соответствующие следующим критериям: I. Включали пациентов с COVID-19; II. Использовались для лечения блокаторы и антагонисты IL-1; III. Использовалось плацебо для проведения сравнительного анализа полученных результатов; IV. Включали РКИ, в которых сообщалось об уменьшении летальности в качестве клинической эффективности. К критериям невключения отнесены: публикации в формате тезисов конференций, протоколы заседаний, клинические случаи и серии случаев, технические статьи; исследования на животных.

Результаты

Согласно критериям, были отобраны 21 публикация, из которых только в 7 работах удалось извлечь данные. Суммарно в обзор включены 1650 пациентов, в том числе 884 в группе, у которых применялись блокаторы и антагонисты IL-1, и 732 в контрольной группе. Среди пациентов, получавших блокаторы и антагонисты IL-1, 628 получали Анакинру и 256 Канакинумаб. Характеристики включенных исследований и пациентов обобщены в подпункте «Характеристика исследований». Анализ полученных результатов представлен в подпункте «Анализ результатов».

За исключением одного одноцентрового [14], остальные шесть были многоцентровыми исследованиями [12-18]. Кроме того, два исследования были многонациональными [15,16]. Остальные пять были проведены в одной стране: Франции [12,18], Бельгии [13], Иране [14], США [17]. Дозировка Анакинры и продолжительность лечения варьировали в пяти исследованиях [12-15,18], Канакинумаб применялся один раз только в двух исследованиях [16,17].

Характеристика исследований.

В исследовании CORIMUNO-19, 2021 [12], являющимся открытым РКИ, проведенном в 16 французских стационарах, включающим 114 пациентов с легким и средним течением COVID-19. 59 пациентов получали Анакинру 200 мг в/в 2 р/сут 1-3 дня, затем 100 мг 2 р/сут 4 дня, затем 100 мг 1 р/сут 5 дней. 55 пациентов из контрольной группы получали лечение согласно стандартам оказания медицинской помощи.

В исследовании Declercq и соавт., 2021 [13], являющимся открытым РКИ, проведенном в 16 бельгийских стационарах, включающим 342 пациента с COVID-19 с гипоксией и признаками «цитокинового шторма». 112 пациентов получали Анакинру 100 мг п/к 1р/сут 28 дней либо до выписки из стационара. 230 пациентов из контрольной группы получали лечение согласно стандартам оказания медицинской помощи.

В исследовании Kharazmi и соавт., 2022 [14], являющимся открытым РКИ, проведенном в иранском стационаре, включающим 30 пациентов с тяжелым течением COVID-19. 15 пациентов получали Анакинру 100 мг в/в 1 р/сут 14 дней либо до выписки. 15 пациентов из контрольной группы получали лечение согласно стандартам оказания медицинской помощи.

В исследовании Kyriazopoulou и соавт., 2021 [15], являющимся двойным слепым РКИ, проведенном 29 стационарах Италии и Греции, включающим 594 пациента со средним и тяжелым течением COVID-19. 405 пациентов получали Анакинру 100 мг п/к 1 р/сут 7-10 дней. 189 пациентов из контрольной группы получали лечение согласно стандартам оказания медицинской помощи.

В исследовании Clinicaltrials, 2021 [17], являющимся двойным слепым РКИ, проведенном в 45 стационарах США, включающим 45 пациентов с COVID-19 и повышенным уровнем тропонинов и СРБ. 29 пациентов получали Канакинумаб 300 мг/600 мг в/в однократно. 16 пациентов из контрольной группы получали плацебо.

В исследовании Caricchio и соавт., 2021 [16], являющимся двойным слепым РКИ, проведенном в 39 стационарах США и Европы, включающим 454 пациента с COVID-19 с пневмонией, гипоксией и системным гипервоспалением, 227 пациентов получали Канакинумаб 450 мг в/в при массе тела от 40 до <60 кг, 600 мг для 60-80 кг и 750 мг для >80 кг. 227 пациентов изв контрольной группы получали плацебо.

В исследовании Audemard-Verger и соавт., 2022 [18], являющимся открытым РКИ, проведенном в 20 французских стационарах, включающим 71 пациента с COVID-19 с пневмонией, гипоксией, системным гипервоспалением, получавших антибиотики. 37 пациентов получали Анакинру 400 мг/сут (100 мг каждые 6 ч) в течение 3 дней, затем 200 мг/сут (100 мг каждые 12 ч) в течение 7 дней. 34 пациента из контрольной группы получали лечение согласно стандартам оказания медицинской помощи.

Анализ результатов.

Объединенный анализ семи включенных исследований [12-16, 17, 18] показал, что уровень летальности от всех причин у пациентов с COVID-19 в группе, получавших блокаторы и ингибиторы IL-1 был ниже, чем в контрольной группе (7,7% против 10,5%). Однако разница не достигла статистической значимости (OR = 0,83, 95% ДИ 0,57–1,22, p = 0,34). Анализ чувствительности с использованием модели случайных эффектов выявил те же результаты. При анализе подгрупп четырех РКИ, посвященных анакинре, не было отмечено существенной разницы между исследуемой и контрольной группами (OR = 0,88, 95% ДИ 0,56–1,38, p = 0,58) [12-15, 18]. Аналогичным образом, подгрупповой анализ двух РКИ, посвященных канакинумабу, не выявил существенной разницы в летальности между двумя группами (OR = 0,73, 95% ДИ 0,36–1,47, p = 0,37) [16, 17].

Таким образом, результаты данного систематического обзора показывают, что применение блокаторов и антагонистов IL-1 не приводит к значительному повышению выживаемости пациентов с COVID-19.

Список литературы:

1. Авдеев С.Н., Адамян Л.В., Баранов А.А. и др. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). М., 2023.
2. Анестезиолого-реанимационное обеспечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Методические рекомендации Общероссийской общественной организации "Федерация анестезиологов и реаниматологов" / И. Б. Заболотских, М. Ю. Киров, К. М. Лебединский [и др.] // Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. – 2022. – № 1. – С. 5-140. – DOI 10.21320/1818-474X-2022-1-5-140. – EDN HSUQFO.
3. Инфекция, вызванная SARS-CoV-2 / А. А. Андреенко, Ю. В. Андрейчук, В. Г. Арсентьев [и др.] ; Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова. – Санкт-Петербург : Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова, 2023. – 260 с. – ISBN 978-5-94277-103-4. – EDN QFKFPF.
4. COVID-19 Epidemiological Update / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: URL: https://www.who.int/publications/m/item/covid-19-epidemiological-update---24-november-2023 (дата обращения: 28.11.2023).
5. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Shankar-Hari M, Vale CL, et al. Association Between Administration of IL-6 Antagonists and Mortality Among Patients Hospitalized for COVID-19: A Meta-analysis. JAMA. 2021;326(6):499-518. doi:10.1001/jama.2021.11330
6. Mardi A, Meidaninikjeh S, Nikfarjam S, Majidi Zolbanin N, Jafari R. Interleukin-1 in COVID-19 Infection: Immunopathogenesis and Possible Therapeutic Perspective. Viral Immunol. 2021;34(10):679-688. doi:10.1089/vim.2021.0071
7. Declercq J, De Leeuw E, Lambrecht BN. Inflammasomes and IL-1 family cytokines in SARS-CoV-2 infection: from prognostic marker to therapeutic agent. Cytokine. 2022;157:155934. doi:10.1016/j.cyto.2022.155934
8. Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, et al. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyperinflammation: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):e325-e331. doi:10.1016/S2665-9913(20)30127-2
9. Franzetti M, Forastieri A, Borsa N, et al. IL-1 Receptor Antagonist Anakinra in the Treatment of COVID-19 Acute Respiratory Distress Syndrome: A Retrospective, Observational Study. J Immunol. 2021;206(7):1569-1575. doi:10.4049/jimmunol.2001126
10. Bozzi G, Mangioni D, Minoia F, et al. Anakinra combined with methylprednisolone in patients with severe COVID-19 pneumonia and hyperinflammation: An observational cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2021;147(2):561-566.e4. doi:10.1016/j.jaci.2020.11.006
11. Generali D, Bosio G, Malberti F, et al. Canakinumab as treatment for COVID-19-related pneumonia: A prospective case-control study. Int J Infect Dis. 2021;104:433-440. doi:10.1016/j.ijid.2020.12.073
12. CORIMUNO-19 Collaborative group. Effect of anakinra versus usual care in adults in hospital with COVID-19 and mild-to-moderate pneumonia (CORIMUNO-ANA-1): a randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2021;9(3):295-304. doi:10.1016/S2213-2600(20)30556-7
13. Declercq J, Van Damme KFA, De Leeuw E, et al. Effect of anti-interleukin drugs in patients with COVID-19 and signs of cytokine release syndrome (COV-AID): a factorial, randomised, controlled trial. Lancet Respir Med. 2021;9(12):1427-1438. doi:10.1016/S2213-2600(21)00377-5
14. Kharazmi AB, Moradi O, Haghighi M, et al. A randomized controlled clinical trial on efficacy and safety of anakinra in patients with severe COVID-19. Immun Inflamm Dis. 2022;10(2):201-208. doi:10.1002/iid3.563
15. Kyriazopoulou E, Poulakou G, Milionis H, et al. Early treatment of COVID-19 with anakinra guided by soluble urokinase plasminogen receptor plasma levels: a double-blind, randomized controlled phase 3 trial [published correction appears in Nat Med. 2021 Oct 8;:]. Nat Med. 2021;27(10):1752-1760. doi:10.1038/s41591-021-01499-z
16. Caricchio R, Abbate A, Gordeev I, et al. Effect of Canakinumab vs Placebo on Survival Without Invasive Mechanical Ventilation in Patients Hospitalized With Severe COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;326(3):230-239. doi:10.1001/jama.2021.9508
17. Canakinumab in Covid-19 Cardiac Injury / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: URL: https://clinicaltrials.Gov/ct2/show/nct04365153 (дата обращения 20.12.2023).
18. Audemard-Verger A, Le Gouge A, Pestre V, et al. Efficacy and safety of anakinra in adults presenting deteriorating respiratory symptoms from COVID-19: A randomized controlled trial. PLoS One. 2022;17(8):e0269065. Published 2022 Aug 4. doi:10.1371/journal.pone.0269065