КЛЮЧЕВЫЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ АНКИЛОЗИРУЮЩЕГО СПОНДИЛИТА ФАКТОРАМИ НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-АЛЬФА: ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ

АННОТАЦИЯ

Анкилозирующий спондилит (АС) — хроническое воспалительное заболевание, в различной степени поражающее осевой скелет, а также периферические суставы и внесуставные структуры.  Основными целями терапии АС являются уменьшение симптомов, а также отсрочка или предотвращение структурных повреждений, приводящих к физическим повреждениям и деформации. Достижение указанных целей реализуется в рамках мультидисциплинарного подхода, включающего физические упражнения, физиотерапию и медикаментозную терапию. Управление течением болезни возможно при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов и биологических препаратов (ингибиторы ФНО-α). Основой терапии анкилозирующего спондилита являются НПВП, уменьшающие скованность и боль при воспалении. Ингибиторы ФНО-α более эффективны в уменьшении воспалительных симптомов АС, влияют на периферический синовит, энтезит и увеит при одновременном повышении качества жизни. Несмотря на то, что данная группа препаратов является многообещающим методом лечения АС, при их применении повышается восприимчивость к новым инфекциям или происходит реактивация сопутствующих инфекций. Результаты оценки профиля безопасности ингибиторов ФНО-α в настоящий момент собраны не в полном объеме, следовательно,  в данном направлении должны проводиться дальнейшие исследования по изучению вышеупомянутого класса препаратов.

ABSTRACT

Ankylosing spondylitis (AS) is a chronic inflammatory disease that affects the axial skeleton to varying degrees, as well as peripheral joints and extra—articular structures. The main goals of AS therapy are to reduce symptoms, as well as to delay or prevent structural damage leading to physical damage and deformation. The achievement of these goals is realized within the framework of a multidisciplinary approach, including physical exercises, physiotherapy and drug therapy. Management of the course of the disease is possible with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and biological drugs (TNF-α inhibitors). The basis of ankylosing spondylitis therapy is NSAIDs that reduce stiffness and pain during inflammation. TNF-α inhibitors are more effective in reducing the inflammatory symptoms of AS, affect peripheral synovitis, enteritis and uveitis while improving the quality of life. Despite the fact that this group of drugs is a promising method of treating AS, their use increases susceptibility to new infections or reactivation of concomitant infections occurs. The results of the assessment of the safety profile of TNF-α inhibitors are currently not fully collected, therefore, further studies should be conducted in this direction to study the above-mentioned class of drugs.

Ключевые слова: анкилозирующий спондилит, ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа

Keywords: ankylosing spondylitis, tumor necrosis factor-alpha inhibitors

Анкилозирующий спондилит (АС) — хроническое воспалительное заболевание, в различной степени поражающее осевой скелет, а также периферические суставы и внесуставные структуры [13, с.18]. Главным отличительным признаком АС является рентгенологически подтвержденный сакроилиит. Варианты дебюта данного заболевания многообразны (можно утверждать, что АС характеризуется выраженной гетерогенностью), однако во всех случаях наблюдается прогрессирующее поражение осевого скелета с нарастающим ограничением подвижности позвоночника и его деформацией за счет анкилозирования илеоскаральных и межпозвонковых суставов, обызвествления спинальных связок, клинически проявляющееся воспалительной болью в спине (согласно критериям ASAS, 2009).

Основными целями терапии АС являются уменьшение симптомов, а также отсрочка или предотвращение структурных повреждений, приводящих к физическим повреждениям и деформации. Достижение указанных целей реализуется в рамках мультидисциплинарного подхода, включающего физические упражнения, физиотерапию и медикаментозную терапию. Методов полного излечения АС не существует, однако управление течением болезни возможно при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС), базисных противовоспалительных препаратов (сульфасалазин, метотрексат), биологических препаратов (ингибиторы фактора некроза опухоли-α).

Основой терапии АС являются НПВП, уменьшающие скованность и боль при воспалении. Однако, согласно исследованиям, у трети пациентов эффект данной группы препаратов оказывается недостаточным, либо проявляются побочные эффекты, перевешивающие пользу препарата, что противоречит требованиям  FDA [14, с.65].

Данные многих исследований указывают на то, что ФНО-α является важнейшим цитокином, который участвует в ключевых нисходящих эффекторных путях и способствует развитию воспалительной реакции и последующей боли, отечности и лихорадке при различных воспалительных состояниях, в том числе, при анкилозирующем спондилите [5, с.31]. С целью воздействия на указанный выше цитокин и уменьшения отечности и болей в суставах были разработаны 5 ингибиторов ФНО-α (адалимумаб, этанерцепт, цертолизумаб, голимумаб, инфликсимаб), которые впоследствии доказали высокую эффективность в лечении АС [8, с.213; 12, с.7]. Представители данной группы несколько отличаются по механизму действия, однако в конечном счете все они влияют на функцию ФНО-α [6, с.96; 9, с.9; 11, с.32; 15, с.45; 16, с.9] (Таблица 1).

Таблица 1.

Механизмы действия ингибиторов ФНО-α

Подавление иммунной системы, происходящее в результате воздействия на  ФНО-α, проявляется в возникновении инфекционных осложнений. Так, введение этанерцепта сопровождалось реакцией в месте инъекции, инфекцией верхних дыхательных путей [1, с.6]. У пациентов, получавших инфликсимаб, возникали такие осложнения, как холецистит, пневмония, артрит; в общем анализе крови отмечался лейкоцитоз [2, с.91]. Среди побочных эффектов голимумаба можно указать головную боль, повышенную утомляемость, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, диарею и повышение уровней печеночных трансаминаз [4, с.12]. Возникновение вирусного гепатита, туберкулеза брюшины, туберкулеза легких, осложненного плевритом, отмечалось при введении адалимумаба [3, с.94]. Наиболее частыми инфекционными заболеваниями при использовании цертолизумаба стали назофарингит и прочие инфекции верхних дыхательных путей [7, с.45].

Таким образом, при применении ингибиторов ФНО-α повышается восприимчивость к новым инфекциям или происходит реактивация сопутствующих инфекций. Перед началом лечения рекомендуется провести скрининг на туберкулез и некоторые вирусные инфекции (вирус гепатита В, вирус герпеса и цитомегаловирус) [10, с.71].

В заключение можно отметить, что ингибиторы ФНО-α являются многообещающим методом лечения АС, однако их применение ассоциировано с повышенным риском развития инфекционных осложнений. Результаты оценки профиля безопасности ингибиторов ФНО-α в настоящий момент собраны не в полном объеме, следовательно,  в данном направлении должны проводиться дальнейшие исследования по изучению вышеупомянутого класса препаратов.

Список литературы:

1. Davis JC, Heijde DVD, Braun J, et al. Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: A randomized, controlled trial. Arthritis Rheumatol 2003;48:3230–6.
2. Désirée van der Heijde, Ben Dijkmans, Piet Geusens, et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheumatol 2005;52:582–91.
3. Huang F. Efficacy and safety of adalimumab in Chinese adults with active ankylosing spondylitis: results of a randomised, controlled trial. Ann Rheum Dis 2014;73:587–94.
4. Inman RD, Davis JC, Jr, Heijde Dv, et al. Efficacy and safety of golimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Arthritis Rheumatol 2008;58:3402–12.
5. Keffer J, Probert L, Cazlaris H, et al. Transgenic mice expressing human tumour necrosis factor: a predictive genetic model of arthritis. Embo j 1991;10:4025–31.
6. Keystone EC, Genovese ML, Golimumab, et al. A human antibody to tumour necrosis factor α given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: The GO-FORWARD Study. Ann Rheum Dis 2009;68:789–96.
7. Landewé R, Braun J, Deodhar A, et al. Efficacy of certolizumab pegol on signs and symptoms of axial spondyloarthritis including ankylosing spondylitis: 24-week results of a double-blind randomised placebo-controlled Phase 3 study. Ann Rheum Dis 2014;73:39–47.
8. Machado MADÁ, Barbosa MM, Almeida AM, et al. Treatment of ankylosing spondylitis with TNF blockers: a meta-analysis. Rheumatol Int 2013;33:2199–213.
9. Maini R, St Clair EW, Breedveld F, et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet 1999;354:1932–9.
10. Nathan DM, Angus PW, Gibson PR. Hepatitis B and C virus infections and anti-tumor necrosis factor-alpha therapy: guidelines for clinical approach. J Gastroenterol Hepatol 2006;21:1366–71.
11. Nesbitt A, Fossati G, Bergin M, et al. Mechanism of action of certolizumab pegol (CDP870): In vitro comparison with other anti-tumor necrosis factor α agents. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1323–32.
12. Osman MS, Maksymowych WP. An update on the use of tumor necrosis factor alpha inhibitors in the treatment of ankylosing spondylitis. Expert Rev Clin Immunol 2016;10:1–7.
13. Sieper J, Braun J, Rudwaleit M, et al. Ankylosing spondylitis: an overview. Ann Rheum Dis 2002;61suppl 3:iii8–18.
14. Wanders A, Heijde DVD, Landewé R, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial. Arthritis Rheumatol 2005;52:1756–65.
15. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, et al. Adalimumab, a fully human anti–tumor necrosis factor α monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: The ARMADA trial. Arthritis Rheum 2003;48:35–45.
16. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. New Engl J Med 1999;340:253–9.