ИССЛЕДОВАНИЕ ЦИКЛИЗАЦИИ N-ОКСИДОВ НЕКОТОРЫХ AРИЛМЕТИЛИДЕНАМИНОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

АННОТАЦИЯ

В данной статье рассматриваетсявозможность образования тетрагидро-1,3-оксазин-6-оновых и 1,3-оксазол-5-оновых фрагментов за счет циклизации (R-метилиденамино)уксусной и 3-(R-метилиденамино) пропионовой кислот N-оксидов. Кроме того, предложены механизмы, которые предполагают образование циклических форм соответствующих N-оксидов.

ABSTRACT

This article discusses the possibility of the formation of tetrahydro-1,3-oxazin-6-one and 1,3-oxazol-5-one fragments due to the cyclization of N-oxides of (R-methylidenamino)acetic and 3-(R-methylidenamino)propionic acids, respectively. In addition, the mechanismsinvolving the formation of cyclic forms of the corresponding N-oxides have also been proposed.

Ключевые слова: Циклизация, оксазолоны, оксазиноны, азлактоны, оксимы, N-оксиды.

Keywords: Cyclization, oxazolones, oxazinones, azlactones, oximes, N-oxides.

Введение. Тетрагидро-1,3-оксазин-6-оновые и 1,3-оксазол-5-оновые фрагменты являются важными фармакофорными группами, которые входят в структуру биологически активных соединений, в том числе природных, проявляющих антивирусные, антибактериальные и противоопухолевые свойства [1-3]. С другой стороны, гидролиз этих соединений лежит в основе синтеза непротеиногенных энантиомерно чистых аминокислот, производные которых используются в качестве химиотерапевтических средств при лечении онкологических заболеваний [4-6].  Свойства и синтетические возможности этих классов соединений и их производных хорошо изучены. Однако этого нельзя сказать об N-оксидах этих соединениях, их химические превращения изучены недостаточно, хотя потенциально эти соединения могут стать основой для синтеза широкого спектра классов соединений, в том числе нитроксильных радикалов.

Цель исследования. Синтез N–оксидов 2-(R-метилиденамино) уксусной, (R-метилиденамино)пропионовой кислот и изучение их циклизации для получения замещенных N-окси-1,4-оксазин- и 1,4-оксазолидин-2-онов.

Методика и обсуждение результатов. Для решения поставленной задачи был синтезирован Z-изомер 2-фуральдегидоксима (1) из коммерчески доступного фурфурола. Реакцию проводили с использованием гидроксиламина солянокислого, поскольку известно, что замена его на гидроксиламин сернокислый в тех же условиях (так же как повышение температуры) приводит к образованию Е-изомера [7].

Из оксима1 под действием этилата натрия была получена соль, которую далее (без выделения) вводили в реакцию с бромацетатом натрия, образующимся в реакции insitu (Схема 1).  Реакционную смесь выдерживали при температуре  40 °С в течение 2 часов согласно методике [7].

           1                                                                                 2

Схема 1.

После удаления растворителя остаток был проанализирован методом спектроскопии ЯМР ¹Н. Из данных спектра следует, что реакция протекает селективно, поскольку образование продукта О-алкилирования не обнаружено. Более того, сигнал протона в спектре ЯМР ¹Н при 7.98 м.д. (НС=N) свидетельствует о том, что в ДМСО-d₆ N-оксид 2-(1-фурилметилиденамино)ацетат натрия (2) в циклической форме не существует. На основании литературных данных [8], соответствующий сигнал для циклической формы следует ожидать  в области 6-6.5 м.д.

По методике [7] из соли 2 был получен N-оксид 2-(1-фурилметилиденамино)уксусной кислоты (3), однако выход продукта составил 30%, что значительно ниже литературного. Одной из возможных причин снижения выхода соединения 3 является его гидролиз с образованием фурфурола и N-гидроксиглицина в процессе выделения [7].

Следует отметить, что методом ЯМР ¹Н циклическая форма кислоты 3 в ДМСО-d₆ также не обнаружена, что согласуется с литературными данными [7].

Для синтеза N-оксида 3-(1-фурилметилиденамино)-3-фенил- пропионовой кислоты была использована реакция оксима1 с 3-бром-3-фенилпропионовой кислотой в присутствии этилата натрия. Однако, вместо ожидаемого продукта из реакционной смеси была выделена 2-фуранкарбоновая кислота. Для объяснения полученного результата был предложен механизм, который предполагает образование циклической формы N-оксида 3-(1-фурилметилиденамино)-3-фенилпропионата натрия, с последующей дегидратацией и раскрытием цикла, гидролиз этилового эфира N-фураил-3-амино-3-фенилпропионовой кислоты происходит за счет образовавшейся воды (Схема 2). Следует отметить, что раскрытие цикла может происходить несколькими альтернативными путями.

Схема 2.

Таким образом, в соответствии с предложенным механизмом N-оксид 3-(1-фурилметилиденамино)-3-фенилпропионата натрия образует циклическую форму, которая является нестабильной и легко подвергается дальнейшим превращениям.

Необходимо отметить, что подобное превращение не было отмечено авторами [9] при щелочном гидролизе этил-3-(1-фенилметилиденамино) пропионата, полученного в реакции Z-бензальдоксима с этиловым эфиром коричной кислоты в присутствии триэтиламина. С другой стороны, ранее было показано, что взаимодействие N-оксида3-(1-фенилметилиденамино) пропионовой кислоты с хлористым тионилом приводит к N-бензоилглицину, что согласуется с предложенным механизмом [9].

Таким образом, образование циклической формы для N-оксида3-(1-фенилметилиденамино)пропионовой кислоты становится возможным только при дополнительном содействии. Из этого следует вывод, что замена фенильной группы на фурильную в N-оксидах3-(1-R-метилиденамино) пропионовых кислот облегчает процесс циклизации.

Известно, что циклизацию замещенных N-оксидов 2-(1-фенилметилиденамино)уксусных кислот  проводят под действием уксусного ангидрида или хлористого ацетила, при этом образуется продукт, который далее может подвергаться элиминированию с образованием азлактона [7].  Для проверки возможности циклизации кислоты 3 была проведена реакция этого соединения с уксусным ангидридом в ТГФ. Обнаружено, что основным продуктом этой реакции является N-фуроилглицин.

Для объяснения полученного результата был предложен механизм, который предполагает образование циклической формы N-оксида 3-(1-фурилметилиденамино)ацетата натрия, с последующей стадией элиминирования и раскрытием цикла за счет присутствующей в ТГФ воды (Схема 3).

Схема 3.

Таким образом, образование циклической формы для N-оксидов2-(1-R-метилиденамино)уксусных кислот (R = Ph, C₄H₃O) возможно только при дополнительном содействии. Более того, азлактон, полученный в этой реакции, является нестабильным и раскрывается в присутствии воды.

Экспериментальная часть

N-оксид 2-(1-фурилметилиденамино)уксусной кислоты (3)

Раствор готовили из 0,46 г (0,02 моль) натрия, 1,11 г (0,01 моль) Z-фуральдоксима и 40 мл абсолютного этанола. К прозрачному раствору добавляли одной порцией 0,011 моль α-бромуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали примерно при 70 ± 2 ч. Растворитель упаривают, оставшееся твердое вещество растворяли в небольшом количестве воды, охлаждали и подкисляли 10-15 мл 1 н. соляной кислоты. Выпавшие кристаллы отфильтровали, высушили на воздухе. Выход: 56%.

¹H-NMR (ДМСО-d₆) δ: 6.67 (1H, dd, furan-H4), 7.58 (1H, d, furan-H3 ), 7.83 (1H, d, furan-H5), 8.08 (1H, s, N=CH), 4.754 (2H, s, N-CH-CO), 13.2 (1H, brs, COOH)

Взаимодействие кислоты 3 с уксусным ангидридом

0,3 г (1,77 ммоль) кислоты 3 растворяли в 15 мл ТГФ  и добавляли 0,19 мл (1,95 ммоль) ангидрида уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при температуре около 60 ° С в течение дня. На следующий день добавили еще 1 эквивалент уксусного анидрида (0,19 мл), и перемешивали еще один день при 60 °С. После выпаривания растворителя получали продукт коричневатого цвета. Выход 90%.

¹H-NMR (ДМСО-d₆) δ: 6.62 (1H, дд, фуран-H4), 7.12 (1H, д, фуран-H3), 7.84 (1H, с, фуран-H5), 8.61 (1H, с, N-H), 3.87 (2H, д, CH₂), 9.6 (1H, с, COOH)

Взаимодействие оксима 1 с 1,2-дибромянтарной и 3-бром-3-фенилпропионовой кислотами в присутствии основания (общая методика)

(0,03 моль) Na добавляли к 50 мл абсолютного этилового спирта. После того как натрий полностью растворился, раствор охладили, затем добавили (0,01 моль) (Z)-2-фуральдегидоксима и (0,011 моль) соответствующей кислоты. Реакционную смесь перемешивали при температуре между 60 и 70 °С в течение двух дней, растворитель упаривали, добавляли 5 мл. воды, подкисляли 10-15 мл 1 н. соляной кислоты. Выпавшие кристаллы отфильтровывали, сушили на воздухе.  Выход: 70-80%.

¹H-NMR (DMСО-d₆) δ: 6.60 (1H, дд, фуран-H4), 7.18 (1H, д, фуран-H3), 7.86 (1H, с, фуран-H5), 13.06 (1H, с, COOH)

¹³C-NMR (DMСO-d₆) δ: 159.05 (СООН), 147.11, 145.12, 117.85, 112.13 (фуран)

Заключение

Показано, что образование 3-окси-тетрагидро-1,3-оксазин-6-онов и 3-окси-1,3-оксазол-5-онов реакцией циклизации 2-(R-метилиденамино)уксусных и 3-(R-метилиденамино)пропионовых кислот  N-оксидов потенциально возможно.

Список литературы:

1. Lynch C.L., Gentry A.L., Hale J.J. //Bioorg Med Chem Lett. – 2002. – V. 12. P. 677;
2. Raunak, Kumar V, Mukherjee S//Tetrahedron. – 2005. - V. 61. – P. 5687;
3. Sadashiva MP, Malleshha H, Hitesh NA, Rangappa KS. //Bioorg. Med. Chem. – 2004. – V. 12. – P. 6389;
4. 4.Wagner, I.; Mueso, H. //Angew. Chem., Int. Ed. Engl. – 1983. – V. 22. P. 816;
5. J. F. Dellaria, Jr., and B. D. Santarsiero Enantioselective Synthesis of a-Amino Acid Derivatives via the Stereoselective Alkylation of a Homochiral Glycine Enolate Synthon //J. Org. Chem. – 1989. V. 54. P. 3916-3926;
6. S.W.Baldwin,B.G.Young,A.T. McPhail .Preparation and Evaluationofa Cyclic Acyl Nitroneasa Synthonfor Stereospecifica-Amino Acid Synthesis // Tetrahedron Letters. 1998. -V.39. P. 6819-6822;
7. Goto G. et al. An improved synthesis of N-hydroxyaminoacids and their esters using (Z)-2-furaldehyde oxime // Chem. Pharm. Bull. -1986. - Vol. 34. - No. 8. -P. 3202-3207;
8. Kliegel W und Graumann J. Ring-Ketten-Isomeriebei N-(1-Carboxyalkyl)nitronen // Liebigs Ann. Chem. -1984. - P. 1545-1562;
9. Bellasio, E., Testa, E. Synthesis of trans-3-(3,4-dichlorophenyl)-4-methylazetidin-2-on and stereochemistry of some intermediates //Gazzetta Chimica Italiana. – 1968. -  V. 98. - P. 1014 – 1030.