Ацилирование амидов хиназолин-4-ил-2-тиокарбоновой кислотой

АННОТАЦИЯ

Реакция анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты с ацетил- и бензоилхлоридами при низкой температуре в пиридине идет селективно по экзоциклическому атому азота, а при ацилировании тиоамидиевых солей (натриевая, калиевая) реакция идет по более поляризуемому и мягкому S-центру. Состав и структура конечных продуктов были изучены с помощью ИК- и Масс-спектроскопии.

ABSTRACT

The reaction of a anilide quinazolon-4-yl-2-thiocarboxylic acid with acetyl and benzoyl chlorides at a low temperature in pyridine proceeds selectively at the exocyclic nitrogen atom, and during acylation of thioamidium salts (sodium, potassium), the reaction proceeds at a more polarized and soft S-center. The composition and structure of the final products were studied using chemical analysis, IR and Mass- spectroscopy.

Ключевые слова: хиназолон-4-он, ацетил- и бензоилхлорид, анилид и морфолид хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты, биологическая активность, ИК-,  Масс-  спектры.

Keywords: quinazolon-4-one, acetyl- and benzoyl chloride, anilide and morpholide of quinazolon-4-yl-2-thiocarboxylic acid, biological activity, IR, Mass spectra.

Введение

Среды гетероциклических тиоамидов найдены вещества, обладающие противотуберкулезной активностью. Так, соединение - производные амида хинолин-4-тиокарбоновых кислот активны в качестве противотуберкулезных средств, в частности, против Mycobacterium tuberculosis H37Rv [1]. Замещенные пиразинкарботиоамиды были синтезированы авторами работ [2, 3] показывающие высокую противотуберкулезную активность против Mycobacterium tuberculosis. Гетероциклические тиоамиды, а также их фармацевтические приемлемые соли являются потенциальными противовирусными и антибактериальными препаратами [4]. Также среди  тиоамидов найдены инсектициды, фунгициды, пестициды, гербициды, акарициды, немотациды. Соединения- производные дифенила, содержащие 3-(1-пиролил)-1,2,4-триазольный или 3-(1-пиразолил)-1,2,4-триазольные фрагменты и тиоамидную группу, запатентованы как инсектициды [5], а замещенные арилурацилы- как гербициды [6].

Методика исследования

ИК-спектры синтезированных соединений снимали на фурье-спектрометре  Perkin Elmer-2000 в таблетках с KBr, масс-спектры снимались на приборе MS-30 (Kratos).

Контроль за ходом реакции и индивидуальностью синтезированных  соединений осуществляли методом ТСХ на пластинках Silufol UV–254 (Чехия) в системе бензол : ацетон 1:1, проявление в УФ свете, пары иода. Температура плавления всех синтезированных веществ определена на приборе “BOETIUS”.

Реакция анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты с ацетилхлоридом

0,28 г (1 ммоль) анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты (1) и 3 мл пиридина выливали в колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой. После полного растворения вещества в пиридине по каплям добавляли 0,16 г (0,14 мл, 2 ммоль) ацетилхлорида, при этом реакционную смесь охлаждали льдом и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии. Полученный осадок отфильтровали  и промывали небольшим количеством (10 мл) дистиллированной воды и сушили. Получили  веществе 2 в количестве 0,2 г, выход 62%. R_f = 0,92 (бензол: ацетон = 1: 1), т. пл. = 288-291 ^oC (спирт).

ИК-спектр: 1708 ва 1668 (n_C=O), 1559 (n_C=N), 3153(n_NH)см^-1.

Масс-спектр (m/z, %): 322 (M⁺, 19), 279 (M⁺-43, 39), 160 (M⁺-162, 25), 146 (M⁺-176, 100), 119 (M⁺-203, 95).

Реакция анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты с бензоилхлоридом

0,28 г (1 ммоль) анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты (1) и 3 мл пиридина выливали в колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой. После полного растворения вещества в пиридине по каплям добавляли 0,28 г (0,24 мл, 2 ммоль) бензоилхлорида, при этом реакционную смесь охлаждали льдом  и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции кониролировали с помощью тонкослойной хроматографии. Полученный осадок отфильтровывали и промывали небольшим количеством (10 мл) дистиллированной воды и сушили. Получили вещество 3 в  количестве  0,24 г, выход 64%. R_f = 0,95 (бензол: ацетон = 1: 1), т. пл. = 222-225 ^oC (спирт).

ИК-спектр: 1699 ва 1673(n_C=O), 1602 (n_C=N), 3125(n_NH)см^-1.

Масс-спектр (m/z, %): 385 (M⁺, 15), 279 (M⁺-106, 87),   160 (M⁺-225, 37), 145 (M⁺-240, 31), 119 (M⁺-266, 100).

Получение натриевой (4) и калиевых (5) солей анилина хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты

0,28 г (1 ммоль) анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты (1) раместили в колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой, вливали в нее 25 мл абсолютного этанола и нагревали на водяной бане до полного растворения вещества. Затем в колбу добавляли раствор 0,04 г (1 ммоль) NaOH или 0,06 г (1 ммоль) КОН в 5 мл абсолютного спирта. Продолжали реакцию перемишиванием при комнатной температуре.   Образовавшиеся осадки отфильтровали, промыли небольшим количеством (2 мл) спирта и высушили. Были получены соединения 4 и 5 в количестве  0,28 г (4), выход 90,0%, температура плавления = >350 ° С, R_f = 0,85 (бензол: ацетон = 1: 1). Выход  вещества 5 составляет 0,3 г,  94%, т. пл.= >350 ° С, R_f = 0,85 (бензол: ацетон 1: 1).

Получение натриевой (7) и калиевых (8) солей морфолида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты

Поместили 0,28 г (1 ммоль) морфолида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты (6) и 25 мл абсолютного этанола в колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой и нагревали на водяной бане до полного растворения вещества. Затем в колбу добавляли раствор 0,04 г (1 ммоль) NaOH или 0,06 г (1 ммоль) КОН в 5 мл абсолютного спирта. Продолжали реакцию перемиешиванием при комнатной температуре. Образовавшиеся осадки отфильтровали, промыли небольшим количеством (2 мл) спирта и высушили. Были получены вещества 7, 8 в количестве  0,26 г 7, выход 89,5%, температура плавления = >350 ° С, Rf = 0,78 (бензол: ацетон = 1: 1). Выход  вещества 8 составляет 0,29 г, (93,0%), т. пл. = >350 ° С, Rf = 0,78 (бензол: ацетон 1: 1).

Реакции натриевой и калиевой солей анилина хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты с ацетилхлоридом

а) В колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой, добавляли 0,15 г (0,5 ммоль) 4,  15 мл абсолютного бензола и  нагревали на водяной бане до полного растворения вещества 4. Затем нагревание прекращали и в реакционную смесь  добавляли 0,08 г (0,07 мл, 1 ммоль) ацетилхлорида. Далее реакцию  продолжали перемешиванием при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли и высушили. Было получено вещество 9 в  количестве  0,12 г, выход 75,0%, т. пл. = 232-234 ° С, R_f = 0,87 (бензол: ацетон 1: 1).

б) Опыт с соединением 5 проводили как описано выше: 0,16 г (0,5 ммоль) 5 и 0,08 г (0,07 мл 1 ммоль) ацетилхлорида, получили вещество 9,  0,13 г, выход 81,0%.

Ацильный продукт, полученный способом б, не давал депрессию в темрературе плавление с  веществом, полученным способом а.

Реакции натриевой и калиевых солей анилина хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты с бензоилхлоридом

а) В колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой, добавляли 0,15 г (0,5 ммоль) 4, 15 мл абсолютного бензола и  нагревали на водяной бане до полного растворении. Затем нагревание прекращали и в реакционного смесь добавляли 0,14 г (0,12 мл, 1 ммоль) бензоилхлорида. Реакцию продолжали перемешиванием при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли и высушили. Было получено вещество  10 в  количество 0,15 г, выход 78,9%, т. пл. =212-214 °С, R_f = 0,89 (бензол: ацетон 1: 1).

б) Опыт с 5 проводили как описано выше: 0,16 г (0,5 ммоль) 5 и 0,14 г (0,12 мл, 1 ммоль) бензоилхлорида. Соединения 10 была получена в количестве 0,16 г, выход 81,5%.

Результаты исследования и их обсуждения

Производные хиназолина имеют большое значение, как с практической, так и с теоретической точки зрения. Среди них выявлены биологически активные вещества для сельского хозяйства (фунгициды, бактерициды и стимуляторы роста растений) [7]. С другой стороны тиоамиды хиназолинового ряда содержат в своей молекуле несколько активных центров. Наличие в положении 2 С=S группы, атомов азота в положениях 1, 3 и экзоциклической амидной группы, карбонильной группы при С-4 и бензольного кольца дает возможность провести их реакции с электрофильными или нуклеофильным реагентами с затрагиванием одного или нескольких реакционных центров. Поэтому изучение реакций амидов хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты с неорганическими аминами, хлорангидридами органических кислот, и алкилгалогенидами, выявление закономерностей протекания реакций является актуальной проблемой.

В отличие от простых тиоамидов в молекуле изучаемых нами соединений кроме тиоамидной группы присутствует пиримидиновое кольцо, которое может служить как дополнительный центр атаки. Поэтому эти амиды интересны как с теоретической, так и с практической точек зрения для изучения факторов, влияющих на направление реакции. 

Мы изучили реакцию анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты с ацетил- и бензоилхлоридами в присутствии пиридина. В результате установлено, что реакция идет по атому азота тиоамидной части. По-видимому, такое направление реакции обусловлено «жесткостью» молекул ацетил- и бензоилхлоридов, которые атакуют экзоциклический атом азота, являющийся «жестким» центром молекулы. Полученные данные хорошо согласуются с принципами жестких, мягких кислот и оснований (ЖМКО). 

Протекание реакции в этом направлении подтверждено изучением ИК-  и масс-спектров полученных соединений. Так, в ИК-спектре соединения 2 полосы поглощения карбонильной группы наблюдаются в области  1668 и 1708 см^-1, полосы поглощения N³H-группы- при 3153 см^-1, валентные колебания C=N и С=S проявляются при 1559, 1320 см^-1 соответственно. В масс-спектре его присутствует пик молекулярного иона с m/z 322 (M⁺) и соответствующие фрагментные ионы (m/z, %): 280 (M⁺-[CH₂=C=O], 39), 160 (M⁺-[CO,-C₆H₄N-COCH₃], 25), 146 (M⁺-[176], 100), 119 (M⁺-[203], 95), что подтверждает предложенную структуру. В ИК-спектре соединения 3 имеются полосы поглощения в области  1673 и 1699 (n_C=O), 1602 (n_C=N), 3125 (n_NH) см^-1, 1303 (n_C=S). Масс-спектр его характеризуется наличием пика молекулярного иона с m/z 385 (M⁺) и фрагментных ионов, возникающих при распаде М⁺ (m/z, %): 280 (M⁺-[COC₆H₅-NC₆H₅], 87), 160 (M⁺- [CO,-C₆H₄N-COC₆H₅], 37), 145 (M⁺-[240], 31), 119 (M⁺ [266], 100).

Представлял интерес получение солей амидов хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты, поскольку по теоретическим соображениям металл в них координируется с более полярным атомом серы, что может привести к S-ацилпродуктам при проведении реакции ацилирования. Учитывая это, мы синтезировали Na- и К- соли анилида и морфолида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты и изучили их реакцию с ацетил- и бензоилхлоридами. При этом предполагалось, что реакция может идти по S-, N-1, N-3, N_экзо- центрам.

Проведение реакции анилида и морфолида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты с NaOH и KOH в этаноле при комнатной температуре дает с высокими выходами Na- и K- соли  анилида  хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты (4, 5). Они имеют высокую температуру плавления и хорошо растворимы в воде.

Морфолид хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты (6) также образует соль (7, 8). При образовании соли в этом случае тиоморфолидной остаток из-за отсутствия атома водорода не может участвовать, вследствие чего металл координируется по С⁴=О группе или NH-3.

Ацилирование солей 4, 5 ацетил- и бензоилхлоридами проведено в бензоле; при этом получены a-хиназолон-4-ил-2-S-ацилтиоимины 9, 10 с высокими (81,0%, 81,5%)выходами:

Исследование структуры продуктов ацилирования 4, 5 показывает, что реакция идет по атому серы, что обусловлено термодинамической контролируемостью реакции; при ацилировании более жесткий центр- N-атом в реакции не участвует.

Полученные соединения 9, 10 отличаются по R_f и температуре плавления, а также спектральным характеристикам от продуктов ацилирования  2 и 3.

Физико-химические константы полученных новых соединений приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Некоторые физико-химические константы продуктов реакций тиоамидов хиназолонового ряда с органическими хлорангидридами

Таким образом, реакция ацилирования анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты в нейтральной среде приводит к ацильным продуктам по относительно жесткому центру (экзоциклический N-атом). В противоположность этому реакция ацилирования солей нами дает ацилированные продукты по S-атому.

Список литературы:

1. Medvecry R., Hornarova M., Odlerova Z., Erforchung neuer Antituberculotica. III. Syntheze und antimykobakteriella Activitit halogensubstituierter Thioamide der chinolinkarbonsaure / Acta fac.pharm.Univ.Comenianae. -1989 (1991). –Bd.43. – S. 15-31.
2. Hartl J., Dolezal M., Krnikova J., Lycka A., Odlerova Z. / Synthesis and antituberculotic properties of some substituted pyrazine carbothioamides // Coll. Czech. Chem. Communs. -1996. –V.61. -№7. –P. 1102-1108.
3. Hartl J., Dolezal M., Krnikova J., Lycka A., Odlerova Z. / Synthesis and antituberculotic activity of 5-alkyl-6-chloro-2-pyrazinecarboxamides and corresponding thioamides // Coll. Czech. Chem. Communs. -1996. –V.61. -№7. –P. 1109-1114.
4. Пат. № 6927229 США, МПК7 C07D 413/10 Diflurothioacetamides of oxazolidinones as antibacterial agents/ Hester Jackson B. (Jr.), Adams W.I., Stevens J.Ch., Gordeev M.F., Singh U., Scott C. -№10/462412: Заявл. 16.06.03. Опубл. 09.08.05, НПК 514/376. -5c.
5. Пат. № 6608093 США, МПК7 А61N 43/653 Pesticidal 1-polyarylpyrazoles / Huang Jamin., Huber S.K. -№10/152806: Заявл. 23.05.02. Опубл. 19.08.03, НПК 514/340. -5c.
6. Заявка №2002100904/04 РФ, МПК7 A01N 43/54, C07C 255/12. Замещенные гербицидные фенилурацилы / Андрэ Р., Шварц Х.Г., Древес М.В., Дамен П., Фойхт Д., Понтцен Р. -№2002100904/04: Заяв. 05.06.00, Опуб.20.09.03. -8с.
7. Шахидоятов Х.М. Хиназолоны-4 и их биологическая активность. Ташкент: ФАН, 1988. С. 3-4.