Ацилирование амидов хиназолин-4-ил-2-тиокарбоновой кислотой

Acylation of amides of quinazoline-4-il-2-thiocarboxylic acid
Цитировать:
Якубов У.М., Пирназарова Н.Б., Элмурадов Б.Ж. Ацилирование амидов хиназолин-4-ил-2-тиокарбоновой кислотой // Universum: химия и биология : электрон. научн. журн. 2020. № 8 (74). URL: https://7universum.com/ru/nature/archive/item/9982 (дата обращения: 30.10.2020).
Прочитать статью:

 

АННОТАЦИЯ

Реакция анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты с ацетил- и бензоилхлоридами при низкой температуре в пиридине идет селективно по экзоциклическому атому азота, а при ацилировании тиоамидиевых солей (натриевая, калиевая) реакция идет по более поляризуемому и мягкому S-центру. Состав и структура конечных продуктов были изучены с помощью ИК- и Масс-спектроскопии.

ABSTRACT

The reaction of a anilide quinazolon-4-yl-2-thiocarboxylic acid with acetyl and benzoyl chlorides at a low temperature in pyridine proceeds selectively at the exocyclic nitrogen atom, and during acylation of thioamidium salts (sodium, potassium), the reaction proceeds at a more polarized and soft S-center. The composition and structure of the final products were studied using chemical analysis, IR and Mass- spectroscopy.

 

Ключевые слова: хиназолон-4-он, ацетил- и бензоилхлорид, анилид и морфолид хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты, биологическая активность, ИК-,  Масс-  спектры.

Keywords: quinazolon-4-one, acetyl- and benzoyl chloride, anilide and morpholide of quinazolon-4-yl-2-thiocarboxylic acid, biological activity, IR, Mass spectra.

 

Введение

Среды гетероциклических тиоамидов найдены вещества, обладающие противотуберкулезной активностью. Так, соединение - производные амида хинолин-4-тиокарбоновых кислот активны в качестве противотуберкулезных средств, в частности, против Mycobacterium tuberculosis H37Rv [1]. Замещенные пиразинкарботиоамиды были синтезированы авторами работ [2, 3] показывающие высокую противотуберкулезную активность против Mycobacterium tuberculosis. Гетероциклические тиоамиды, а также их фармацевтические приемлемые соли являются потенциальными противовирусными и антибактериальными препаратами [4]. Также среди  тиоамидов найдены инсектициды, фунгициды, пестициды, гербициды, акарициды, немотациды. Соединения- производные дифенила, содержащие 3-(1-пиролил)-1,2,4-триазольный или 3-(1-пиразолил)-1,2,4-триазольные фрагменты и тиоамидную группу, запатентованы как инсектициды [5], а замещенные арилурацилы- как гербициды [6].

Методика исследования

ИК-спектры синтезированных соединений снимали на фурье-спектрометре  Perkin Elmer-2000 в таблетках с KBr, масс-спектры снимались на приборе MS-30 (Kratos).

Контроль за ходом реакции и индивидуальностью синтезированных  соединений осуществляли методом ТСХ на пластинках Silufol UV–254 (Чехия) в системе бензол : ацетон 1:1, проявление в УФ свете, пары иода. Температура плавления всех синтезированных веществ определена на приборе “BOETIUS”.

Реакция анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты с ацетилхлоридом

0,28 г (1 ммоль) анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты (1) и 3 мл пиридина выливали в колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой. После полного растворения вещества в пиридине по каплям добавляли 0,16 г (0,14 мл, 2 ммоль) ацетилхлорида, при этом реакционную смесь охлаждали льдом и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии. Полученный осадок отфильтровали  и промывали небольшим количеством (10 мл) дистиллированной воды и сушили. Получили  веществе 2 в количестве 0,2 г, выход 62%. Rf = 0,92 (бензол: ацетон = 1: 1), т. пл. = 288-291 oC (спирт).

ИК-спектр: 1708 ва 1668 (nC=O), 1559 (nC=N), 3153(nNH)см-1.

Масс-спектр (m/z, %): 322 (M+, 19), 279 (M+-43, 39), 160 (M+-162, 25), 146 (M+-176, 100), 119 (M+-203, 95).

Реакция анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты с бензоилхлоридом

0,28 г (1 ммоль) анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты (1) и 3 мл пиридина выливали в колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой. После полного растворения вещества в пиридине по каплям добавляли 0,28 г (0,24 мл, 2 ммоль) бензоилхлорида, при этом реакционную смесь охлаждали льдом  и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции кониролировали с помощью тонкослойной хроматографии. Полученный осадок отфильтровывали и промывали небольшим количеством (10 мл) дистиллированной воды и сушили. Получили вещество 3 в  количестве  0,24 г, выход 64%. Rf = 0,95 (бензол: ацетон = 1: 1), т. пл. = 222-225 oC (спирт).

ИК-спектр: 1699 ва 1673(nC=O), 1602 (nC=N), 3125(nNH)см-1.

Масс-спектр (m/z, %): 385 (M+, 15), 279 (M+-106, 87),   160 (M+-225, 37), 145 (M+-240, 31), 119 (M+-266, 100).

Получение натриевой (4) и калиевых (5) солей анилина хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты

0,28 г (1 ммоль) анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты (1) раместили в колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой, вливали в нее 25 мл абсолютного этанола и нагревали на водяной бане до полного растворения вещества. Затем в колбу добавляли раствор 0,04 г (1 ммоль) NaOH или 0,06 г (1 ммоль) КОН в 5 мл абсолютного спирта. Продолжали реакцию перемишиванием при комнатной температуре.   Образовавшиеся осадки отфильтровали, промыли небольшим количеством (2 мл) спирта и высушили. Были получены соединения 4 и 5 в количестве  0,28 г (4), выход 90,0%, температура плавления = >350 ° С, Rf = 0,85 (бензол: ацетон = 1: 1). Выход  вещества 5 составляет 0,3 г,  94%, т. пл.= >350 ° С, Rf = 0,85 (бензол: ацетон 1: 1).

Получение натриевой (7) и калиевых (8) солей морфолида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты

Поместили 0,28 г (1 ммоль) морфолида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты (6) и 25 мл абсолютного этанола в колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой и нагревали на водяной бане до полного растворения вещества. Затем в колбу добавляли раствор 0,04 г (1 ммоль) NaOH или 0,06 г (1 ммоль) КОН в 5 мл абсолютного спирта. Продолжали реакцию перемиешиванием при комнатной температуре. Образовавшиеся осадки отфильтровали, промыли небольшим количеством (2 мл) спирта и высушили. Были получены вещества 7, 8 в количестве  0,26 г 7, выход 89,5%, температура плавления = >350 ° С, Rf = 0,78 (бензол: ацетон = 1: 1). Выход  вещества 8 составляет 0,29 г, (93,0%), т. пл. = >350 ° С, Rf = 0,78 (бензол: ацетон 1: 1).

Реакции натриевой и калиевой солей анилина хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты с ацетилхлоридом

а) В колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой, добавляли 0,15 г (0,5 ммоль) 4,  15 мл абсолютного бензола и  нагревали на водяной бане до полного растворения вещества 4. Затем нагревание прекращали и в реакционную смесь  добавляли 0,08 г (0,07 мл, 1 ммоль) ацетилхлорида. Далее реакцию  продолжали перемешиванием при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли и высушили. Было получено вещество 9 в  количестве  0,12 г, выход 75,0%, т. пл. = 232-234 ° С, Rf = 0,87 (бензол: ацетон 1: 1).

б) Опыт с соединением 5 проводили как описано выше: 0,16 г (0,5 ммоль) 5 и 0,08 г (0,07 мл 1 ммоль) ацетилхлорида, получили вещество 9,  0,13 г, выход 81,0%.

Ацильный продукт, полученный способом б, не давал депрессию в темрературе плавление с  веществом, полученным способом а.

Реакции натриевой и калиевых солей анилина хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты с бензоилхлоридом

а) В колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой, добавляли 0,15 г (0,5 ммоль) 4, 15 мл абсолютного бензола и  нагревали на водяной бане до полного растворении. Затем нагревание прекращали и в реакционного смесь добавляли 0,14 г (0,12 мл, 1 ммоль) бензоилхлорида. Реакцию продолжали перемешиванием при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли и высушили. Было получено вещество  10 в  количество 0,15 г, выход 78,9%, т. пл. =212-214 °С, Rf = 0,89 (бензол: ацетон 1: 1).

б) Опыт с 5 проводили как описано выше: 0,16 г (0,5 ммоль) 5 и 0,14 г (0,12 мл, 1 ммоль) бензоилхлорида. Соединения 10 была получена в количестве 0,16 г, выход 81,5%.

Результаты исследования и их обсуждения

Производные хиназолина имеют большое значение, как с практической, так и с теоретической точки зрения. Среди них выявлены биологически активные вещества для сельского хозяйства (фунгициды, бактерициды и стимуляторы роста растений) [7]. С другой стороны тиоамиды хиназолинового ряда содержат в своей молекуле несколько активных центров. Наличие в положении 2 С=S группы, атомов азота в положениях 1, 3 и экзоциклической амидной группы, карбонильной группы при С-4 и бензольного кольца дает возможность провести их реакции с электрофильными или нуклеофильным реагентами с затрагиванием одного или нескольких реакционных центров. Поэтому изучение реакций амидов хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты с неорганическими аминами, хлорангидридами органических кислот, и алкилгалогенидами, выявление закономерностей протекания реакций является актуальной проблемой.

В отличие от простых тиоамидов в молекуле изучаемых нами соединений кроме тиоамидной группы присутствует пиримидиновое кольцо, которое может служить как дополнительный центр атаки. Поэтому эти амиды интересны как с теоретической, так и с практической точек зрения для изучения факторов, влияющих на направление реакции. 

Мы изучили реакцию анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты с ацетил- и бензоилхлоридами в присутствии пиридина. В результате установлено, что реакция идет по атому азота тиоамидной части. По-видимому, такое направление реакции обусловлено «жесткостью» молекул ацетил- и бензоилхлоридов, которые атакуют экзоциклический атом азота, являющийся «жестким» центром молекулы. Полученные данные хорошо согласуются с принципами жестких, мягких кислот и оснований (ЖМКО). 

Протекание реакции в этом направлении подтверждено изучением ИК-  и масс-спектров полученных соединений. Так, в ИК-спектре соединения 2 полосы поглощения карбонильной группы наблюдаются в области  1668 и 1708 см-1, полосы поглощения N3H-группы- при 3153 см-1, валентные колебания C=N и С=S проявляются при 1559, 1320 см-1 соответственно. В масс-спектре его присутствует пик молекулярного иона с m/z 322 (M+) и соответствующие фрагментные ионы (m/z, %): 280 (M+-[CH2=C=O], 39), 160 (M+-[CO,-C6H4N-COCH3], 25), 146 (M+-[176], 100), 119 (M+-[203], 95), что подтверждает предложенную структуру. В ИК-спектре соединения 3 имеются полосы поглощения в области  1673 и 1699 (nC=O), 1602 (nC=N), 3125 (nNH) см-1, 1303 (nC=S). Масс-спектр его характеризуется наличием пика молекулярного иона с m/z 385 (M+) и фрагментных ионов, возникающих при распаде М+ (m/z, %): 280 (M+-[COC6H5-NC6H5], 87), 160 (M+- [CO,-C6H4N-COC6H5], 37), 145 (M+-[240], 31), 119 (M+ [266], 100).

Представлял интерес получение солей амидов хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты, поскольку по теоретическим соображениям металл в них координируется с более полярным атомом серы, что может привести к S-ацилпродуктам при проведении реакции ацилирования. Учитывая это, мы синтезировали Na- и К- соли анилида и морфолида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты и изучили их реакцию с ацетил- и бензоилхлоридами. При этом предполагалось, что реакция может идти по S-, N-1, N-3, Nэкзо- центрам.

Проведение реакции анилида и морфолида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты с NaOH и KOH в этаноле при комнатной температуре дает с высокими выходами Na- и K- соли  анилида  хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты (4, 5). Они имеют высокую температуру плавления и хорошо растворимы в воде.

Морфолид хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты (6) также образует соль (7, 8). При образовании соли в этом случае тиоморфолидной остаток из-за отсутствия атома водорода не может участвовать, вследствие чего металл координируется по С4=О группе или NH-3.

Ацилирование солей 4, 5 ацетил- и бензоилхлоридами проведено в бензоле; при этом получены a-хиназолон-4-ил-2-S-ацилтиоимины 9, 10 с высокими (81,0%, 81,5%)выходами:

Исследование структуры продуктов ацилирования 4, 5 показывает, что реакция идет по атому серы, что обусловлено термодинамической контролируемостью реакции; при ацилировании более жесткий центр- N-атом в реакции не участвует.

Полученные соединения 9, 10 отличаются по Rf и температуре плавления, а также спектральным характеристикам от продуктов ацилирования  2 и 3.

Физико-химические константы полученных новых соединений приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Некоторые физико-химические константы продуктов реакций тиоамидов хиназолонового ряда с органическими хлорангидридами

Исход-ное соеди-нение

Реагент

Продукт реакции

Выход,

(%)

Tпл.,

0С

Rf*

«Silufol-UV-254» (безол:ацетон= 1:1)

Брутто

формула

1

CH3COCl

2

62

288-291

0,92

C17H13N3O2S

1

C6H5COCl

3

64

222-225

0,95

C22H15N3O2S

1

NaOH

4

90

>350

0,85

C15H10N3OSNa

1

KOH

5

94

>350

0,85

C15H10N3OSK

6

NaOH

7

89,5

>350

0,78

C13H13N3O2SNa

6

KOH

8

93

>350

0,78

C13H13N3O2SK

4

CH3COCl

9

75

232-234

0,87

C15H12N4O

4

C6H5COCl

10

78,9

212-214

0,89

C13H14N4O2

5

CH3COCl

9

81

232-234

0,87

C17H13N3O2S

5

C6H5COCl

10

81,5

212-214

0,89

C22H15N3O2S

 

Таким образом, реакция ацилирования анилида хиназолон-4-ил-2-тиокарбоновой кислоты в нейтральной среде приводит к ацильным продуктам по относительно жесткому центру (экзоциклический N-атом). В противоположность этому реакция ацилирования солей нами дает ацилированные продукты по S-атому.

 

Список литературы:

  1. Medvecry R., Hornarova M., Odlerova Z., Erforchung neuer Antituberculotica. III. Syntheze und antimykobakteriella Activitit halogensubstituierter Thioamide der chinolinkarbonsaure / Acta fac.pharm.Univ.Comenianae. -1989 (1991). –Bd.43. – S. 15-31.
  2. Hartl J., Dolezal M., Krnikova J., Lycka A., Odlerova Z. / Synthesis and antituberculotic properties of some substituted pyrazine carbothioamides // Coll. Czech. Chem. Communs. -1996. –V.61. -№7. –P. 1102-1108.
  3. Hartl J., Dolezal M., Krnikova J., Lycka A., Odlerova Z. / Synthesis and antituberculotic activity of 5-alkyl-6-chloro-2-pyrazinecarboxamides and corresponding thioamides // Coll. Czech. Chem. Communs. -1996. –V.61. -№7. –P. 1109-1114.
  4. Пат. № 6927229 США, МПК7 C07D 413/10 Diflurothioacetamides of oxazolidinones as antibacterial agents/ Hester Jackson B. (Jr.), Adams W.I., Stevens J.Ch., Gordeev M.F., Singh U., Scott C. -№10/462412: Заявл. 16.06.03. Опубл. 09.08.05, НПК 514/376. -5c.
  5. Пат. № 6608093 США, МПК7 А61N 43/653 Pesticidal 1-polyarylpyrazoles / Huang Jamin., Huber S.K. -№10/152806: Заявл. 23.05.02. Опубл. 19.08.03, НПК 514/340. -5c.
  6. Заявка №2002100904/04 РФ, МПК7 A01N 43/54, C07C 255/12. Замещенные гербицидные фенилурацилы / Андрэ Р., Шварц Х.Г., Древес М.В., Дамен П., Фойхт Д., Понтцен Р. -№2002100904/04: Заяв. 05.06.00, Опуб.20.09.03. -8с.
  7. Шахидоятов Х.М. Хиназолоны-4 и их биологическая активность. Ташкент: ФАН, 1988. С. 3-4.
Информация об авторах

ст. науч. сотр., Институт химии растительных веществ им. акад. С.Ю. Юнусова АН РУз., Узбекистан, г. Ташкент

senior scientific researcher, Acad. S.Yu. Yunusov Institute of the Chemistry of Plant Substances, Academy Sciences of Uzbekistan, Uzbekistan, Tashkent

PhD-докторант Каршинского Государственного Университета, Узбекистан, г. Карши

PhD doctoral candidate, Karshi State University, Uzbekistan, Karshi

ст. науч. сотр., Институт химии растительных веществ им. акад. С.Ю. Юнусова АН РУз, Узбекистан, г. Ташкент

senior scientific researcher, Acad. S.Yu. Yunusov Institute of the Chemistry of Plant Substances, Academy Sciences of Uzbekistan, Uzbekistan, Tashkent

Журнал зарегистрирован Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор), регистрационный номер ЭЛ №ФС77-55878 от 17.06.2013
Учредитель журнала - ООО «МЦНО»
Главный редактор - Ларионов Максим Викторович.
Top