Синтез амидов гетероциклических кислот

Synthesis of amides heterocyclic acids
Цитировать:
Юсупов А.Б., Алимова М. Синтез амидов гетероциклических кислот // Universum: химия и биология : электрон. научн. журн. 2020. № 7 (73). URL: https://7universum.com/ru/nature/archive/item/9817 (дата обращения: 25.10.2020).
Прочитать статью:

АННОТАЦИЯ

В данной работе изучены реакции конденсации не активированных карбоксильных групп гетероциклических кислот с гомовератриламином, которые можно проводить при повышенной температуре без использования растворителя и катализатора. Впервые были проведены реакции конденсации гомовератриламина с гетероциклическими кислотами и синтезированы соответствующие амиды. В результате синтезировано 4 новых амида на основе гетероциклических кислот. Химическая структура амидов определялась с помощью ИК и ПМР спектроскопии.

ABSTRACT

In this work study the condensation reactions of unactivated heterocyclic acids with homoveratrylamine can be performed in solvent-less high temperature in the absence of catalyst. For the first time, condensation reactions of homoveratrylamine with heterocyclic acids were carried out and the corresponding amides were synthesized. As a result, 4 new amides based on heterocyclic acids were synthesized. The chemical structure of amides was determined using IR and PMR spectroscopy.

 

Ключевые слова: гомовератриламин, имидазол, гетероциклический амид, конденсация, тонкослойная хроматография, ЯМР-спектроскопия.

Keywords: homoveratrylamine, imidazole, heterocyclic amid, condensation, think layer chromatography, NMR-spectroscopy.

 

Азот, кислород и серу содержащие гетероциклические кислоты и их производные входят в состав многих лекарственных средств.  Амиды являются одними из важнейших азот содержащих соединений в фармакохимии [20].

Действительно, 25% всех синтетических фармацевтических препаратов, используемых в мире, содержат хотя бы одну амидную связь. Амиды также важны в синтетической органической химии и являются частью многих биологически активных молекул. Амиды обладают широким спектром фармакологической активности, включая противовоспалительное [2], антибактериальное [9], антипаразитарное [18], противораковое [17], противовирусное и антигипогликемическое [13].

Карбоновые кислоты, сложные эфиры, альдегиды, спирты, нитрилы и оксиды могут быть использованы в качестве исходных материалов для синтеза амидов. Одним из эффективных методов синтеза амидов является конденсация карбоновых кислот с аминами. Хотя реакции с участием галогенангидридов протекают в гораздо более мягких условиях, сами галогениды очень чувствительны к влаге, и разрушение при длительном их хранении может вызвать неудобства при синтезе. Когда соединения бора используются в качестве катализаторов в синтезе амидов в присутствии карбоновой кислоты и аминов, реакции протекают в гораздо более мягких условиях, но это требует дополнительных реагентов и занимает много времени [12, 4, 14, 16, 8].

Прямое амидирование карбоновых кислот с аминами происходит при высоких температурах (>160ºC). В этом процессе взаимодействие кислоты и амина первоначально образует соль, а амиды получаются при последующем интенсивном нагревании солей [5, 10, 19]. В этом случае реакцию проводят в одну стадию без дополнительных реагентов.

Имидазоловые кольца часто встречаются в форме конденсированных продуктов (бензимидазол, имидазоизохинолин) и являются одними из важнейших строительных блоков живой природы.

Исследования показали, что амиды, содержащие фрагменты имидазола, обладают противовоспалительной [1], противогрибковой [3] и противоопухолевой активностью [11]. Присутствие ингибиторов гистамина и рекомендуемых агентов для лечения сахарного диабета среди соединений, содержащих имидазольное кольцо [15], стимулирует дальнейшие исследования этих соединений.

Цель исследования заключается в синтезе активных соединений путем объединения различных функциональных групп или фрагментов. Поэтому модификация имидазольных колец и синтез новых соединений на их основе является одной из актуальных задач химии гетероциклических соединений.

Обсуждения результатов.

В настоящее время существует несколько методов синтеза амидов. Способы, которые не требуют дополнительных реагентов или стадий, имеют особое преимущество. Хотя для синтеза амидов гетероциклической кислоты требуются особые методы в соответствии с гетероциклической структурой [6, 7], мы использовали одинаковые условия реакции при синтезе различных амидов из имидазол и бензоксотиазол содержащих кислот.

Реакции с одноосновными кислотами проводились по следующей схеме:

Строение синтезированных веществ изучили методами ИК- и ЯМР спектроскопии. В ИК-спектре амидов присутствовали интенсивные полосы поглощения амидных карбонилов от 1632 до 1655 см-1, Аr-СН 2930-2938 см-1 и NH-групп 3249-3432 см-1. В ИК-спектре амида 3d наблюдалась также полоса С=S группы при 1773 см-1. В ЯМР 1H спектре сигналы ароматических протонов β–фенилэтиламина проявляются при 6,56- 6,73 м.д., а ароматическим области протоны гетероцикла наблюдались при 6,83- 7,5 м.д. Сигналы –СН2-группы обнаружены при 2,59- 3,37 м.д., в виде квартета и триплета.  Протоны 3-(2-тиоксобензо[d]-оксазол-3 (2H)-пропановой кислоты в ароматическом кольце в следующих полях: 7,22 д, J = 7,3, 7,26 дт, J = 4,4, 7,7, 7,30 дд, J = 2,6, 4 и 7,35 d, J = 7,3 наблюдаются в форме дублета, дублета-дублета и дублета-триплета.

Экспериментальная часть.

ИК-спектр снимали на приборе FTIR system 2000 (Perkin-Elmer) в таблетке KBr. Спектры ЯМР регистрировали с использованием UNITY-400+Varian (400 МГц) (растворители CDCl3 и ДМСО-d6, внутренний стандарт GMDS). Идентификацию веществ проводили методом тонкослойной хроматографии с использованием пластин LS 5/40 (Чехословакия). В качестве системы растворителя использовали смеси хлороформ-метанол в соотношениях 8:1 (система 1) и 12:1 (система 2). Пластины наблюдали в CAMAG UV-254/366.

Температуру плавления всех синтезированных веществ измеряли с помощью STUART SMP10.

В 5 мл метанола гомовератриламин и кислоты растворяли в мольном соотношении 1,1:1, соответственно.  Затем нагревали смесь при 178°С в течение 2-4 часов. После этого реакционную смесь растворяли в 50 мл хлороформа. Хлороформный раствор сначала промывали 10%-ном раствором  HCl, а затем - дистиллированной водой до нейтральной среды. После этого хлороформный раствор промыли 10%-ном раствором NaOH, и водой до нейтральной среды. Полученный хлороформный раствор сушили над Na2SO4 и упаривали. Остаток кристаллизовали из ацетона.

N-[2-(3,4-диметокси-фенил)-этил]-3-имидазол-1-ил-пропионамид(3a), C16H21N3O3. Получено 0.88 г (0.00486 мол) гомовератриламин и   0.6 г (0.004286) 3(1H-имидазол-1-ил) пропионовая кислота. Выход реакции составляет 54% ( 0.7 г),  Rf 0.5 (система 1). ИК-спектр (v, см-1): 3255 (NH), 2938 (Ar-CH), 1651 (N-C=O). ЯMР 1Н-спектр (400 МHz, СDCl3, δ, м.д., J/Hz): 2.48 (2H, т, J=6.5; H-2'); 2.63 (2H, т, J=7.2; H-α) 3.37 (2H, кв, J=7.1; H-β); 4.18 (2H, т, J=6.5; H-3'); 3.75 (3H, с, OCH3); 3.76 (3H, с, OCH3); 6.57 (1H, дд, J=2.0; 8.0, H-6); 6.83 (1H, с, H-4'); 6.86 (1H, с, H-5'); 6.91 (1H, т, J=5.1, NH; 7.24 (1H, с, H-6'); 6.60 (1H, д, J=2, H-2); 6.69 (1H, д, J=8.0; H-5).

N-[2-(3,4-диметокси-фенил)-этил]-3-имидазол-1-ил-бутирамид  (3b), C17H23N3O3. Получено 0.35 г (0.0019 моль) гомовератриламин и 0.2 г (0.0013 моль) 3(1H-имидазол-1-ил) масляная кислота. Выход 62% ( 0.255 г), Rf 0.6 (система 2). ИК-спектр (v, см-1): 3256 (NH), 2936 (Ar-CH), 1655 (N-C=O). Спектр ЯMР 1Н (400 МHz, СDCl3, δ, м.д., J/Hz): 1.46 (3H, д, J=6.9; CH3 - 3'); 2.47 (2H, д; J=7.0 H2 - 2'); 2.59 (2H, т; H - α); 3.34 (2H, т; СH2 -β); 3.78 (6H,  с, 2OCH3); 4.70 (1H, т, H -3'); 6.04 (1H, уш.т, NH); 6.56 (1H, дд; J=2.0, 8.0; H - 6); 6.59 (1H, д, J=2.0, H-2); 6.71 (1H, д, J=8.1; H - 5); 6.87 (1H, уш.с; H – 4'); 6.94 (1H, уш.с,  H-5'); 7.50 (1H, уш.с,  H-6').

N-[2-(3,4-диметокси-фенил)-этил]-3-(2-метил-имидазол-1-ил)-бутирамид(3c), C18H25N3O3. Получено 0.53 г (0.0029 моль) гомовератриламин и   0.4 г (0.0024 моль) 3(2-метил-1H-имидазол-1-ил) масляная кислота. Выход 58% ( 0.45 г), Rf 0.7 (система 1).  ИК-спектр (v, см-1): 3249 (NH), 2936 (Ar-CH), 1655 (N-C=O). Спектр ЯMР 1Н (400 МHz, СDCl3, δ, м.д., J/Hz): 1.38 (3H, д, J=6.9; CH3 - 3'); 2.35 (3H, с; CH3- 6'); 2.44 (2H, т; CH2- 2'); 2.59 (2H, т; СH2-α); 3.33 (3H,  J=6.0; 7.0, CH2- β); 3.75 (3H, с, -OCH3); 3.83 (3H, с, -OCH3); 4.66 (1H, т; H - 3'); 5.61 (1H, NH); 6.56 (1H, дд, J=2.0, 8.0; H-6); 6.60 (1H, д, J=2.0; H-2); 6.72 (1H, д, J=8.0, H-5); 6.79 (1H, д, J=1,0, H-4'); 6.87 (1H, уш.с, H-5').

N-(3,4-диметоксифенилэтил)-3-(2-тиоксo-2,3-дигидробензофуран-3-ил) пропанамид (3d), C20H22N2O4S. Получено 0.41 г (0.00226 моль) гомовератриламин и 0.5 г (0.00226 моль) кислота. Выход 70% ( 0,6 г), т.пл, 149-151оС (ацетон), Rf 0.87 (система 1). ИК-спектр (v, см-1): 3432, 3309 (NH, N), 2930 (Ar-CH), 1773 (C=S), 1632 (N-C=O). Спектр ЯMР 1Н (400 МHz, СDCl3, δ, м.д., J/Hz): 2.54 (2H, т; J=7; CH2-1'); 4.46 (2H, т; J=6.4; CH2- 2'); 2.74 (2H, т; J=6.4; СH2-α); 3.36 (2H, кв, J=6.7; CH2-β); 3.81 (3H, с, -OCH3); 3.82 (3H, с, -OCH3); 5.54 (1H, с, NH); 6.57 (1H, с, H-2); 6.73 (1H, д, J=8.0, H-5); 6.52 (1H, д, J=1.2; H-6); 7.26 (1H, дт; J=4.4, 7.7; H-1'); 7.30 (1H, дд, J=2.6, 4; H-2'); 7.22 (1H, д, J=7.3;  H-3'), 7.35 (1H, д, J=7.3; H-4').

Вывод. Получено 4 новых гетероциклических амидов кислот с выходами 54-70%. Синтез амидов проводился с использованием обычных методов. Чистота синтезированных соединений проверена методом тонкослойной хроматографии. Определены физические константы (выход, температура плавления, состав и цвет) синтезированных продуктов. Строение полученных веществ подтверждено данными ЯМР 1Н и ИК спектрами.

 

Список литературы:
1. Albrecht, W., Unger, A., Bauer, S.M., & Laufer, S.A. Discovery of N-{4-[5-(4-Fluorophenyl)-3-methyl-2-methylsulfanyl-3 H-imidazol-4-yl]-pyridin-2-yl}-acetamide (CBS-3595), a Dual p38α MAPK/PDE-4 Inhibitor with Activity against TNFα-Related Diseases. – 2017
2. Chandrika P. M., Yakaiah, T., Rao, A. R. R., Narsaiah, B., Reddy, N. C., Sridhar, V., & Rao, J. V. Synthesis of novel 4, 6-disubstituted quinazoline derivatives, their anti-inflammatory and anti-cancer activity (cytotoxic) against U937 leukemia cell lines // European journal of medicinal chemistry. – 2008. – Т. 43. – №. 4. – С. 846-852.
3. Friggeri L., Hargrove, T. Y., Wawrzak, Z., Blobaum, A. L., Rachakonda, G. Sterol 14α-Demethylase Structure-Based Design of VNI ((R)-N-(1-(2, 4-Dichlorophenyl)-2-(1 H-imidazol-1-yl) ethyl)-4-(5-phenyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) benzamide)) Derivatives to Target Fungal Infections: Synthesis, Biological Evaluation, and Crystallographic Analysis //Journal of medicinal chemistry. – 2018. – Т. 61. – №. 13. – С. 5679-5691.
4. Gernigon N., Al-Zoubi R. M., Hall D. G. Direct amidation of carboxylic acids catalyzed by ortho-iodo arylboronic acids: Catalyst optimization, scope, and preliminary mechanistic study supporting a peculiar halogen acceleration effect //The Journal of organic chemistry. – 2012. – Т. 77. – №. 19. – С. 8386-8400.
5. Goossen L. J., Ohlmann D. M., Lange P. P. The thermal amidation of carboxylic acids revisited //Synthesis. – 2009. – Т. 2009. – №. 01. – С. 160-164.
6. Heterocyclic amides // Патент США №5521179, 28.05.1996/ Bernstein P. R. et al.
7. Heterocyclic amides, a process for their preparation, compositions comprising them and their use // Патент США №7332509 В2, 19.02.2008/ Schaper W. et al.
8. Huang Z., Reilly J. E., Buckle R. N. An efficient synthesis of amides and esters via triacyloxyboranes //Synlett. – 2007. – Т. 2007. – №. 07. – С. 1026-1030.
9. Kohli D., Hashim, S. R., Vishal, S., Sharma, M., & Singh, A. K. Synthesis and antibacterial activity of quinazolinone derivatives. Int J Pharm Pharm Sci 1: 2009. – C. 163-69
10. Lanigan R. M., Starkov P., Sheppard T. D. Direct synthesis of amides from carboxylic acids and amines using B (OCH2CF3) 3 //The Journal of organic chemistry. – 2013. – Т. 78. – №. 9. – С. 4512-4523.
11. Lelais G., Epple, R., Marsilje, T. H., Long, Y. O., McNeill, M., Chen, B. Discovery of (R, E)-N-(7-Chloro-1-(1-[4-(dimethylamino) but-2-enoyl] azepan-3-yl)-1 H-benzo [d] imidazol-2-yl)-2-methylisonicotinamide (EGF816), a Novel, Potent, and WT Sparing Covalent Inhibitor of Oncogenic (L858R, ex19del) and Resistant (T790M) EGFR Mutants for the Treatment of EGFR Mutant Non-Small-Cell Lung Cancers //Journal of medicinal chemistry. – 2016. – Т. 59. – №. 14. – С. 6671-6689
12. Mohy El Dine T., Erb, W., Berhault, Y., Rouden, J., & Blanchet, J. Catalytic chemical amide synthesis at room temperature: One more step toward peptide synthesis //The Journal of organic chemistry. – 2015. – Т. 80. – №. 9. – С. 4532-4544.
13. Nikalje A. P. G., Deshpande D., Une H. D. Facile synthesis and in vivo hypoglycemic activity of novel 2, 4-thiazolidinedione derivatives //European Journal of Experimental Biology. – 2012. – Т. 2. – №. 2. – С. 343-353.
14. Orliac A., Gomez Pardo, D., Bombrun, A., & Cossy, J. Xtalfluor-E, an efficient coupling reagent for amidation of carboxylic acids //Organic letters. – 2013. – Т. 15. – №. 4. – С. 902-905.
15. Pfefferkorn J. A., Guzman-Perez, A., Litchfield, J., Aiello, R., Treadway, J. L. Discovery of (S)-6-(3-cyclopentyl-2-(4-(trifluoromethyl)-1 H-imidazol-1-yl) propanamido) nicotinic acid as a hepatoselective glucokinase activator clinical candidate for treating type 2 diabetes mellitus //Journal of medicinal chemistry. – 2012. – Т. 55. – №. 3. – С. 1318-1333.
16. Sawant D. N., Bagal D. B., Ogawa, S., Selvam, K., & Saito, S. Diboron-Catalyzed Dehydrative Amidation of Aromatic Carboxylic Acids with Amines //Organic letters. – 2018. – Т. 20. – №. 15. – С. 4397-4400.
17. Sun A., Prussia A., Zhan W., Murray E. E., Doyle J., Cheng L. T., Yoon J. J., Radchenko E V, Palyulin V. A., Compans R. W., Liotta D. C., Plemper R. K. and Snyder J. P. Nonpeptide inhibitors of measles virus entry// J Med Chem. – 2006.-vol. 49. – P. 5080-92.
18. Tipparaju S. K., Muench, S. P., Mui, E. J., Ruzheinikov, S. N., Lu, J. Z. Identification and development of novel inhibitors of Toxoplasma gondii enoyl reductase //Journal of medicinal chemistry. – 2010. – Т. 53. – №. 17. – С. 6287-6300.
19. Tukhtaev D. B., Saidov, A. S., Alimova, M. Synthesis and Cytotoxicity of N-(3, 4-Dimethoxyphenyl) Ethylamides of N-Benzoyl-α-Amino Acids //Chemistry of Natural Compounds. – 2019. – Т. 55. – №. 4. – С. 700-704.
20. Valeur E., Bradley M. Amide bond formation: beyond the myth of coupling reagents //Chemical Society Reviews. – 2009. – Т. 38. – №. 2. – С. 606-631.

 

Информация об авторах

докторант, Самаркандский государственный университет, Узбекистан, г. Самарканд

doctoral student Samarkand State University. Uzbekistan, Samarkand

канд. хим. наук, доцент, Самаркандский государственный университет, Узбекистан, г. Самарканд

Candidate of Chemical Sciences, associate professor, Samarkand State University, Uzbekistan, Samarkand

Журнал зарегистрирован Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор), регистрационный номер ЭЛ №ФС77-55878 от 17.06.2013
Учредитель журнала - ООО «МЦНО»
Главный редактор - Ларионов Максим Викторович.
Top