Кристаллическая структура и инвариом моделирование электронной плотности гидрохлорида 5,5А,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-b]хиназолин-11-она

АННОТАЦИЯ

Структура исследованного соединения, C₁₂H₁₃N₂O • Cl, при 100 (2) К имеет ромбическую (P2₁2₁2₁) симметрию. Асимметричная ячейка кристалла состоит из протонированного 2,3-тетраметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-она, связанного с ионом Cl^- связью донор...акцептор N-H...Cl 3.0321(11) Å. Бензольное и центральное пиримидиновые кольца плоские в пределах ± 0,0233 Å, шестичленный алицикл имеет конформацию полу-кресло. Молекулярную геометрию и распределение электронной плотности исследованного соединения оценивали с использованием моделирования Инвариом.

ABSTRACT

The structure of title compound, C₁₂H₁₃N₂O•Cl, at 100(2) K has orthorhombic (P2₁2₁2₁) symmetry. The asymmetric unit of the crystal consist of a protonated 2,3-tetramethylene-3,4-dihydroquinazolin-4-one connected with a Cl^- ion by a donor…acceptor bond N-H...Cl 3.0321(11)Å. The benzene and central pyrimidine rings is planar within ±0.0233 Å, six-member alicycle has a half-chair conformation. The molecular geometry and the electron density distribution of title compound were evaluated by using Invariom. 

Ключевые слова: трициклические производные хиназолин-4-она, рентгеноструктурный анализ монокристаллов, кристаллическая структура, электронная плотность, Инвариом моделирование.

Keywords: tricyclic derivatives of quinazolin-4-one, single-crystal X-ray diffraction, crystal structure, electron density, Invariom modelling.

Введение

Производные 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-она представляют вещества, обладающие диуретическим [1], анальгетическим [2], антигистаминным [3], противовоспалительным [4], седативным, местным анестезирующим, миорелаксантным и желчегонным действием [5].

В молекуле 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов имеются несколько реакционных центров: атомы азота в положениях 1 и 3, карбонильная группа у С-4, ароматическое кольцо, а также насыщенная  –NH-HC< -связь. Наличие их дает возможность проведения реакций с электрофильными и нуклеофильными реагентами по тому или иному реакционному центру [6].

Для понимания биологической активности и потенциальных фармакологических применений исследуемого соединения, обычное (рутинное) определение геометрической структуры соединения недостаточно. Довольно точное знание электронной плотности также имеет первостепенное значение, потому что оно играет ключевую роль в выявлении реакционных центров в процессе целенаправленного синтеза органических соединений.

В соответствии с этим, исследована молекулярная и кристаллическая структура гидрохлорида 5,5а,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-b]хиназолин-11-она (1) и изучена электронная плотность. Химическая схема соединения 1 показана на рисунке 1.

Рисунок 1. Химическая схема синтеза соединения 1

Экспериментальная часть

Синтез 2,3-тетраметилен 5,5а, 6,7,8,9-гексагидропиридо [2,1-b] хиназолин-11-она (основание). Смесь антраниловой кислоты (3,335 г. 0,024 моль) и -валериолактама (3,6 мл, 0,048 моль) обработали POCl₃ (5,0 мл, 0,54 моль). Полученную смесь кипятили (в пределах 100⁰С) в течение 2-х часов. После охлаждения до комнатной температуры добавили ледяную воду. Экстрагировали хлороформом (трижды по 30 мл) растворитель отгоняли, перекристаллизовали из подходящего растворителя. Выход 65%. Т_пл.=98-99⁰С (из циклогексана), Rf=0.66. По литературным данным Т_пл. =98-100⁰С.

Синтез гидрохлорида 5,5а, 6,7,8,9-гексагидропиридо [2,1-b] хиназолин-11-она (1). Получен по методу [7] выход 90%, Т_пл.=137⁰С (из этанола). По литературным данным Т_пл.=137⁰С [7]. Исследуемое соединение 1 перекристаллизовали из этанола. Получены монокристаллы в виде бесцветных призм, пригодные для рентгенодифракционного эксперимента.

Рентгеноструктурный анализ (РСА). Данные рентгеновской дифракции монокристалла получены с использованием монохроматического синхротронного излучения (λ = 0,63583Å) в SLS (Swiss Light Source) с детектором GM Pilatus при Т=100K. Расшифровка структурных данных было сделано XDS, Kabsch [8].

Программа XD использовалась для сферических и инвариомных полноматричных уточнений наименьших квадратов по F². Использовалась мультипольная модель, сгенерированная программой INVARIOMTOOL [9]. Инвариом моделирование (INVARIOM) [10] было использовано при воспроизведении молекулярной электронной плотности путем суммирования псевдоатомных вкладов. Введение инвариомов улучшает R(F) при использовании той же весовой схемы {w=1/[σ²(F₀²)]}, что и при уточнении сферических атомов программой SHELXL [11]. Кристаллографические данные представлены в таблице 1. Материалы РСА в виде CIF файла депонированы (№2005509) в Кембриджском центре кристаллоструктурных данных (CCDC) www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.

Обсуждение результатов

Молекулярная структура. На рисунке 2 показана молекулярная структура соединения 1. Геометрический анализ связи N(1)=C(2) и C(2)-N(3) пиримидинового кольца показал, что их длина равна 1.3190(12) и 1.3413(13), соответственно. Эти длины связей близки к ранее найденным значениям в гидрохлориде дезоксивацинона - 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-оне [12] и в гидрохлориде 2,3 -пентаметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-он [13] (Таблица 2). Длины связей во фрагменте -N1=C2-N3- непротонированного аналога молекулы [14] для N1=C2 1.296(9) и для C2-N3 1.389(8). Это указывает на sp²-гибридизацию атомов N1, N3 и участие одиночной электронной пары атомов азота в сопряжении. В структуре 1 бензольное и центральное пиримидиновые кольца плоские в пределах ±0.0233 Å, шестичленный алицикл имеет конформацию полу-кресло.

Таблица 1.

Кристаллографические характеристики, данные рентгеноструктурного эксперимента и результаты уточнения для кристаллической структуры 1

Рисунок 2. Молекулярная структура соединения 1, показана нумерация атомов

Таблица 2.

Сравнительные геометрические характеристики N(1)=C(2) и C(2)-N(3) связей пиримидинового кольца соединения 1 с литературными данными

Кристаллическая структура. Асимметричная ячейка кристалла состоит из протонированного 2,3-тетраметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-она, связанного с ионом Cl^- связью донор...акцептор N-H...Cl 3.0321(11) Å. Такое образование соли наблюдалось в гидрохлориде дезоксивацинона - 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-оне [12] и в гидрохлориде 2,3-пентаметилен-3,4-дигидрохиназолин-4-оне [13]. На рисунке 3 показана упаковка в кристалле вдоль кристаллографической оси a. Молекулы упакуются в конфигурации «сэндвич-елочка» в b кристаллографическом направлении.

Рисунок 3. Упаковка молекул соединения 1 с конфигурацией “сэндвич-елочка» в кристаллографическом направлении b

INVARIOM моделирование. Инвариомы (invariant atom - invariom) - это теоретические псевдоатомы в рамках мультипольного формализма Хансена и Коппенса. Они переносятся из одной молекулы в другую и обеспечивают обобщенные асферические атомные форм-факторы [10]. База данных INVARIOM расширяется от исходных аминокислот, белков и структур нуклеиновых кислот до многих других сред, встречающихся в органической химии. Она охватывает образцы органической химии, включающей элементы H, C, N и O. При этом постоянно модифицируются обозначения факторов рассеяния, которые улучшают простоту использования и показатели успешного автоматического назначения коэффициентов рассеяния на основе геометрии, в особенности в конденсированных гетероароматических кольцевых системах, что делает INVARIOM хорошо подходящим для замены уточнения с традиционной моделью сферически независимых атомов (IAM) для структур органических молекул.

По методу INVARIOM исследовано распределение электронной плотности (ЭП) в кристалле соединения 1. На основании определения ЭП, формально хлорид аниона является наиболее отрицательно заряженным атомом. Положительный заряд в катиона распределяется по протонированному N1 и атомов водорода в гетероароматическом катионе (Рис.4а).

На рис. 4б показано среднее значение для связей между атомами C, N и O для теста Хиршфельда [16] в зависимости от разрешения. Спроектированные по связи среднеквадратичные амплитуды смещения связанных атомов одинаковой массы должны быть сопоставимы. В нашем исследовании, мы используем среднее значение разность среднеквадратичных амплитуд смещений (DMSDA) для шестнадцати неводородных связей. Это значение представлено в зависимости от разрешения для базового набора B3LYP/6–311++G(3df, 3pd) на рис. 4б. Начиная с разрешения приблизительно 0.63 Å^-1 в sinθ/λ (или d = 0.8 Å), критерий Хиршфельда выполняется при использовании INVARIOM. В модели IAM, также включенном в рис. 4б, развертка не работает должным образом и тест Хиршфельда не выполняется при этом разрешении, а начинается выполняться только с разрешения приблизительно 0.66 Å^-1 в sinθ/λ (или d = 0.76Å). Использование INVARIOM улучшает стандартный показатель точности структуры R-фактор расходимости, IAM уточнениe (R₁=0.0367) и INVARIOM уточнениe (R₁=0.0351).

Рисунок 4. (а, слева) Электростатический потенциал соединения 1 (построен в программе MolIso [15] и (б, справа) среднее значение для связей между атомами C, N и O для теста Хиршфельда в зависимости от разрешения. Согласно Хиршфельду, величина ΔA,B для жёсткой связи в формуле  участием атомов углерода или более тяжёлых атомов не должна превышать 10∙10^-4 Ų

Таким образом, на основании данных изучения кристаллической структуры органического соединения методом РСА и используя инвариомные асферические факторы рассеяния можно получить более точные параметры геометрии структуры. Также использование INVARIOM рекомендуется для наборов данных органических молекул различного. Обычно низкотемпературные рентгеноструктурные данные являются предпочтительными, хотя INVARIOM моделирование может быть успешно применено к данным рентгеноструктурных экспериментов при комнатных температурах. Применение INVARIOM для стандартных низкомолекулярных структур органических молекул, не требует никаких дополнительных расчетов или дополнительных экспериментальных процедур, что делает его быстрым, легкодоступным и полезным инструментом для стандартной кристаллографической работы. INVARIOM обычно уменьшает R-фактор и повышает другие показатели качества по сравнению с IAM. INVARIOM дает возможность изучение электронной плотности органических соединений на основе рентгенодифракционных экспериментов с нормальным разрешением, тем самым облегчает жесткие требования такие, как хорошо дифрагирующий монокристалл в дальнем отражении, временные и финансовые затраты на проведение эксперимента высокого разрешения. В целом, изучение электронной плотности молекулярного кристалла низкомолекулярного органического соединения, может быть лучшим приближением к реальной ситуации в неизвестном и биологически значимом комплексе между фармацевтически активным веществом и его рецептором.

Список литературы:
1. Кожевников Ю.В., Смирнова Н.Н., Залесов В.С. и др. // Химико-фармацевт. журнал. — 1981. — Т. 26. — Вып. 4. — № 6. — С. 55—59.
2. Shetty B.V. // Ref. Zh. Khim. — U.S. Patent 3.577.117. — 1971. — No.23. — 23H367.
3. Okumura K., OineT., Yamada Y., Hayashi G., Nakama M. Maqolaning nomi // J. Med. Chem. — 1968. — 11. — P. 348—352.
4. Yabuuti T., Fudzimura Kh., Khommura T., et al. // Ref. Z. Khim. - Jap. Patent 492.759. – 1975. - No. 9. - 90257.
5. Шахидоятов Х.М. Хиназолоны-4 и их биологическая активность//Моног. -Ташкент: "Фан". АНУзССРИХРВ, 1988. - С. 135.
6. Самаров З.У. Взаимодействие 2,3-триметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназо-лин-4-она и его гомологов с электрофильными реагентами: Автореф. дис. … канд. хим. наук. - Ташкент, 2006. – 25 с.
7. Самаров З.У., Хакимова З.М, Окманов Р., Ташходжаев Б., Шахидоятов Х.М. // Химия природ. соедин. - 2008. – № 4. - С. 387-393.
8. Kabsch W. Processing of X-ray snapshots from crystals in random orientations // Acta Cryst. Sect. D: Biolog.Crystallography. – 2014. –Е. 70:8 – Р. 2204-2216.
9. Hübschle C. B., Dittrich B. Invariomtool, a Preprocessor Program for Aspherical Atom Modeling with XD using Invarioms // J. Appl. Cryst. - 2007. – Е.40. – Р. 623-627.
10. Dittrich B., Hübschle C.B., Pröpper K., Dietrich F., Stolpera T., Holstein J. J. The generalized invariom database (GID) // Acta Cryst. Section B. - 2013. – Е.69. – Р. 91-104.
11. Sheldrick G. M. Crystal structure refinement with SHELXL // Acta Cryst. - 2015. - E.71.-P. 3–8.
12. Тургунов К.К., Ташходжаев Б., Молчанов Л.В., Арипов Х.Н. // Химия природных соединений. – 1995. – Т. 31. - № 6. – С. 714-718.
13. Turgunov K.K., Tojiboev A.G., Tashkhodjaev B., Shakhidoyatov Kh.M. Crystal Structures of Hydrochlorides of 2,3-Pentamethylene-3,4-dihydroquinazolin-4-one // J. of Inclusion Phenom. and Macrocyclic Chem.- 2005.-Е. 53. – Р. 23–26.
14. Tashkhodzhaev B., Turgunov K. K., Dyakonov D. A., Belova G.A., Shakhidoyatov Kh. M. // Химия Прир. Соедин. – 1995. – Т. 31. - № 3. – С. 342 - 348.
15. Hübschle C.B., Luger P. MolIso – a program for colour-mapped iso-surfaces // J. Appl. Cryst. - 2006. – Е.39. – Р. 901-904.
16. Hirshfeld F.L. Can X-ray data distinguish bonding effects from vibrational smearing? // Acta Cryst. – 1976.- A32. – Р. 239-244.