Квантово-химический расчет производной салициловой кислоты с пиримидином

Авторы выражают благодарность профессору ВолгМУ А.К.Брелю

АННОТАЦИЯ

В статье приведены результаты квантово-химических расчетов проведенных  для выяснения пространственной, а также электронной структуры 1,3-Бис(4-метоксибензоил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона. Выявлено, что заряды азота в пиримидиновом остатке практически одинаковы (-1,156 и -1,160). При этом у углеродов связывающих метоксибензоиловые остатки с азотом заряды отличаются 0,702 и 0,948. Это, по-видимому, связано с кислород-кислородным взаимодействием. Результаты исследования показывают сложный характер взаимодействия атомов в молекуле.

ABSTRACT

The article presents the results of quantum chemical calculations carried out to elucidate the spatial as well as electronic structure of the 1,3-Bis(4-methoxybenzoyl)pyrimidine-2,4(1H,3H)dione. It was revealed that the nitrogen charges in the pyrimidine residue are almost the same (-1.156 and -1.160). At the same time, for carbons bonding methoxybenzoyl residues with nitrogen, the charges differ 0.702 and 0.948. This, apparently, is associated with oxygen-oxygen interaction. The results of the study show the complex nature of the interaction of atoms in a molecule.

Ключевые слова: квантово-химический расчет, молекула, заряд, пиримидин, салициловая кислота, соединение, структура.

Keywords: quantum chemical calculation, molecule, charge, pyrimidine, salicylic acid, compound, structure.

Обычно синтез новых потенциальных лекарственных средств и препаратов из сложных органических молекул осуществляется многоступенчатыми химическими реакциями. В последнее время актуальной является получение соединений на основе существующих биологически активных соединений или соединений во фрагменты, которых входят лекарственные молекулы. При этом обращается внимание на создание структур с фармакологическими свойствами. Данный путь обладает рядом преимуществ, так как соединения входящие в состав этих молекул являются промышленно доступными и их реализация в фармацевтической промышленности является достаточно простой [1].

Так как в молекулах этих веществ имеются фрагменты амидных и простых эфирных связей они могут легко расщепляются в организме под действием ферментов. Тем самым, эти молекулы могут либо оказывать самостоятельное фармакологическое действие после доставки их к соответствующим органам в организме человека, либо усиливать действие друг друга, проявляя синергизм [1]. Тем самым попадая в организм эти вещества, могут проявить определенную активность. Как известно, подобные вещества проявляют непредсказуемые виды биологической активности, которые зачастую связаны с методикой и условий синтеза, степенью очистки и т.д.

Известно что, производные 4-гидроксибензойной кислоты обладают антимикробным действием, также была доказана противоопухолевая активность ее производных [2]. Производные 4-гидроксибензойной кислоты с гетероциклическими соединениями и их соли применяются в качестве препаратов, способствующих выведению мочевой кислоты из организма [3].  Авторы в [4] указывают, что 1,3-Бис(4-метоксибензоил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион обладает разрывающую поперечные сшивки гликированных белков активностью и может найти применение при лечении диабета и болезней, связанным со старением и нейродегенеративной амилоидной болезнью, такой как болезнь Альцгеймера. Это в свою очередь указывает на актуальность и перспективность дальнейших исследований данного вещества. Исходя из этого, нами впервые были изучены квантово-химические параметры производной гидроксибензойной кислоты на примере конкретного вещества, 1,3-Бис(4-метоксибензоил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион. Для вычислений использовали программное обеспечение GaussView.

Из полученных результатов квантово-химических расчетов молекулы 1,3-Бис(4-метоксибензоил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион видно, что несмотря на то что порядок окружения атомами кислородов в азотах пиримидиновом остатке отличается, заряды азота в практически одинаковы (-1,156 и -1,160). При этом у углеродов связывающих метоксибензоиловые остатки с азотом заряды отличаются 0,702 и 0,948. Это, по-видимому, связано с кислород-кислородным взаимодействием у азота 3 пирмидинового остатка. Так как заряды кислородов у углерода 4 пиримидина (-0,513), а у побочного карбонильного углерода заряд кислорода (-0,525). Максимальный заряд наблюдается у карбонильного углерода связанного с первым азотом пиримидина (0,948). В этом случае, из рисунка 1в можно наблюдать образование внутримолекулярной водородной связи.

(а)

(б)

(в)

Рисунок 1. 3D структура (а), распределение зарядов (б) и электронная плотность (в) молекулы 1,3-Бис(4-метоксибензоил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона

Кроме этого можно увидеть наименьший положительный заряд углерода в молекуле пирмидина у С₂ (1,258). Также в связанном с азотом 1 пиримидина в метоксибензоиле, во втором углероде водород имеет наивысший положительный заряд 0,474. Из рисунка 1в видно, что этот водород образует внутримолекулярную водородную связь и более близко находится относительно аналогичного водорода соседнего метоксибензоила, хотя электронная плотность кислорода направлена на отдаленный водород. Это в свою очередь связано с выгодой с точки зрения энергии конформации молекулы.

Таким образом, проведенные квантово-химические расчеты молекулы 1,3-Бис(4-метоксибензоил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона показывают сложный характер взаимодействия атомов, что подтверждает ее фармакологическую активность. Вычисленная квантово-механическая структура молекулы указывает на хелатообрузующую способность вещества, что подтверждается в исследованиях [4].

Список литературы:
1. Лисина С. В. Синтез и исследование свойств производных салициловой кислоты // Автореф. дисс. канд. хим. наук. – Волгоградский ГПУ: Волгоград. – 2009.
2. Пат. US 5153353, A61K 31/19; A61K 31/235; A61P 3/06; C07C 51/353; C07C 65/21; C07C 65/24; C07C 69/92; C07D 317/24; C07D 319/00. p-Оxybenzoic acid derivatives, process for the preparation thereof and use thereof as drug / Friedemann R. [et al.]; Klinge Pharma GmbH, Munich.-1992.
3. Пат. US 8367843, A61K 31/428; C07D 277/62. Phenol derivative / Kobashi S. [et al.]; Fuji Yakuhin Co., Ltd. Japan. – 2013.
4. Брель А. и др. 1,3-Бис(4-метоксибензоил) пиримидин-2,4(1Н, 3Н)-дион, обладающий разрывающей поперечные сшивки гликированных белков активностью. – 2017.