Взаимодействие 5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-тиона с алкиловыми эфирами хлоруксусной кислоты

Interaction of 5-(4-pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-thione with alkyl esters of chloroacetate acid
Цитировать:
Взаимодействие 5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-тиона с алкиловыми эфирами хлоруксусной кислоты // Universum: химия и биология : электрон. научн. журн. Зияев А.А. [и др.]. 2019. № 5 (59). URL: https://7universum.com/ru/nature/archive/item/7245 (дата обращения: 22.10.2020).
Прочитать статью:

АННОТАЦИЯ

Проведено взаимодействие 5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-тиона с алкиловыми эфирами монохлоруксусной кислоты, где были получены только S-алкилпроизводные. Изучены физико-химические характеристики и строение синтезированных соединений, а также оценено их биологическая активность на примере бактерий Xanthomonas malvacearum (Smith) Dawson.

ABSTRACT

Have been provided interaction of 5-(4-pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-thione with alkyl esters of monochloroacetic acid and were obtained S-alkyl derivatives only. The physicochemical characteristics and the structure of the synthesized compounds was studied and their biological activity in bacteria Xanthomonas malvacearum (Smith) Dawson was evaluated.

 

Ключевые слова: 5-(4-пиридил) -1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-тион, реакции алкилирования, S-алкилпроизводные, биологическая активность, ИК-, 1Н ЯМР спектры.

Keywords: 5-(4-pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-thion, alkylation reactions, S-alkyl derivatives, biological activity, IR-, 1Н NMR spectra.

 

Введение

Один из самых широко изучаемых представителей пятичленных гетероциклических соединений являются 5-замещенные-1,3,4-оксадиазол-2-тионы содержащие в своей молекуле атомы кислорода, серы и два атома азота, что дает большие синтетические возможности, связанные с химической природой этих соединений. Вещества, содержащие 1,3,4-оксадиазолное ядро имеют широкий спектр биологической активности, включая антибактериальную, противогрибковую, анальгетическую, противовоспалительную, противо-вирусную, противоопухолевую, гипотензивную, противосудорожную, анти-туберкулезную и другие виды активности [1, с. 790-799; 2, с. 2-25; 3, с. 53-75]. Объект наших исследований своеобразный и очень интересный представитель этого класса – 5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-тион, состоящий из важных фармакофорных групп, пиридина и оксадиазолтиона. Один из них это пиридин, шестичленный гетероцикл с одним гетероатомом и другой, гетероцикл 1,3,4-оксадиазол-2-тион имеющий в своей молекуле несколько гетероатомов (азот, кислород, сера). Расположением оксадиазол-2-тионной группы по отношению к атому азота в пиридиновом цикле отличаются три возможные изомеры, которые обозначаются нумерацией или его буквенным вариантом с помощью греческих букв (α, β, γ). Соответственно в литературе встречаются варианты 5-(2-пиридил)- или 5-(α-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-тион 1, 5-(3-пиридил)- или 5-(β-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-тион 2 и 5-(4-пиридил)- или 5-(γ-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-тион 3:   

В литературе имеются данные по изучению биологической активности и в том числе фармакологической активности как по всем этим тионам, так и по производным на их основе. Анализ литературы по этим соединениям показал, что большинство исследований проводятся с 5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-тионом которого многие исследователи считают производными препарата изоназида, широко используемого в химиотерапии. Например, в работе авторов [4, с. 1401-1410] сообщается о синтезе 5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиона 3 и об изучении его антибактериальной (грамотрицательная бактерия Escherichia coli), аналгезирующей (стандарт Диклофенак), противовоспалительной (стандарт индометацин) и антитуберкулезной (Mycobacterium tuberculosis) активности, где было установлено, что во всех испытанных видах активности оксадиазолтион 3 показал умеренную или среднюю активность.

Другие авторы [5, с. 1303-1305] также изучили антибактериальную активность 5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиона 3 против микроорганизмов Escherichia coli, Staphylococcus aureus и нашли, что она составляет 29 и 50% соответственно от активности стандарта Norfloxacin в дозе 100 мг/мл. Кроме этого сообщается о противовоспалительной активности (45-50%) тиона 3, по сравнении с индометацином взятым в качестве стандарта. Надо отметить, что показатели антибактериальной и противовоспалительной активности согласуется с данными авторов [4, с. 1410] по этому тиону.

Синтезированные авторами [6, с. 297-299] S-замещенные-5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазолы общей формулы 4 были испытаны на тестах in vitro на антибактериальную активность против микроорганизмов Escherichia coli(NCTC 10418),Staphylococcus aureus(ATCC 29737), Bacillus subtilis(ATCC 6633) – стандарт для сравнения ципрофлоксацин и фунгицидная активность на тест организмах Candida albicans(ATCC 10231) и Aspergillus niger(ATCC 16404) – стандарт Griseofulvin. Эти же соединения испытаны на тестах антитуберкулезной активности против палочек Mycobacterium tuberculosis H37Rv где стандартом был стрептомицин: 

По мнению авторов среди испытанных веществ, есть соединения, проявляющие перспективной антибактериальной, фунгицидной, а также антитуберкулезной активности.

Исходя из вышеприведенных примеров видно, что синтез производных 5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-тиона и поиск среди них биологически активных соединений является интересным и перспективным.

Методика исследования

ИК-спектры синтезированных соединений снимали на фурье-спектрометре Perkin Elmer-2000 в таблетках с KBr, УФ-спектры зарегистрированы на спектрометре Lambda-16 Perkin Elmer в этаноле. Спектры 1Н ЯМР записаны на приборе Unity + 400 (400 МГц) при 20-250С для соединения 3 растворитель ДМСО-d6, остальные спектры в CDCI3, внутренний стандарт ГМДС (δ. 0.05м.д.).

Контроль за ходом реакции и индивидуальностью синтезированных соединений осуществляли методом ТСХ на пластинках Silufol UV–254 (Чехия) и Merck silicagel 60F254 (Германия) в системе CHCI3 - EtOH, 24:1, проявление в УФ свете, пары иода. Температура плавления всех синтезированных веществ определена на приборе “BOETIUS”.

5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-тион (3) синтезирован по методике [7].

Синтез алкиловых эфиров α-[5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-илтио] уксусной кислоты5-10 (общая методика).

Эквимолярное количество 5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиона, алкилового эфира хлоруксусной кислоты и К2СО3 кипятят в 20 мл сухого ацетона в течение 7ч. После удаления растворителя остаток промывают водой, раствором щелочи для удаления остатков исходного оксадиазолтиона, затем ещё холодной водой до нейтральной реакции. Чистота полученных веществ в виде белых или бело-молочных порошков не требует дополнительной очистки путем перекристаллизации.

Метиловый эфир α-[5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-илтио] уксусной кислоты (5). Выход 82%, порошок бледно кремового цвета, т.пл. 111-112оС. Rf=0.62, УФ-спектр, λmax, нм, 279.6; спектр 1Н ЯМР, δ, м.д. (J, Гц): 3.71(3H, с,-ОOCH3), 4.35(2H,с, S-CH2), 7.90(2H, д, J=6.2, пиридил-3,5), 8.83(2H, д, J=6.1, пиридил-2,6). ИК-спектр, ν, см-1: 1713(СООСН3), 1168(C-O-C, оксадиазол).

Этиловый эфир α-[5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-илтио] уксусной кислоты (6). Выход 80%, бело-молочный порошок, т.пл. 84-85оС. Rf= 0.64, УФ-спектр, λmax, нм, 279.1; спектр 1Н ЯМР, δ, м.д. (J, Гц): 1.20 (3H, т, J=7.3, -ООCН3), 4.17 (2H, кв, J=7.1, СООCH2СН3), 4.33(2Н, с, S-CH2), 7.91(2H, д, J=5.7, пиридил-3,5), 8.83 (2H, д, J=5.8, пиридил-2,6). ИК-спектр, ν, см-1: 1721(СООС2Н5), 1177(C-O-C, оксадиазол).

Пропиловый эфир α-[5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-илтио] уксусной кислоты (7). Выход 81%, бело-молочный порошок, т.пл. 64-65оС. Rf =0.61, УФ-спектр, λmax, нм, 280.1; спектр 1Н ЯМР, δ, м.д. (J, Гц): 0.86(3H, т, J=7.4, -ООCН3), 1.59(2H, м, ОCH2CH2CH3), 4.08(2H, т, J=6.6, ОCH2СН2CH3), 4.08 (2Н, с, S-CH2), 7.90(2H, д, J=5.9, пиридил-3,5), 8.32(2H, д, J=5.9, пиридил-2,6). ИК-спектр, ν, см-1: 1718(СООС3Н7), 1175(C-O-C, оксадиазол).

Изо-пропиловый эфир α-[5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-илтио] уксусной кислоты (8). Выход 78%, бело-молочный порошок, т.пл.83-84оС. Rf=0.63, УФ-спектр, λmax, нм, 281.1; спектр 1Н ЯМР, δ, м.д. (J, Гц): 1.23(6H, д, J=6.2, (CН3)2), 4.05(2Н, с, S-CH2), 5,09(1H, септет, J=6.3, ОСН(CH3)2), 7.81(2H,д, J=6.2, пиридил-3,5), 8.68(2H, д, J=6.2, пиридил-2,6). ИК-спектр, ν, см-1: 1731(СООСН(CH3)2), 1177(C-O-C, оксадиазол ).

Бутиловый эфир α-[5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-илтио] уксусной кислоты (9). Выход 80%, бело-молочный порошок, т.пл., 44-45оС, Rf=0.65. УФ-спектр, λmax, нм, 279.5; спектр 1Н ЯМР, δ, м.д. (J, Гц): 0.86(3H, т, J=7.4, -ООCН3), 1.34(2H, м, CH2CH2CH2CH3), 1.63(2H, м, CH2CH2CH2CH3), 4.08 (2Н, c, S-CH2), 4.18(2Н, т, J=6.6, O-CH2), 7.81(2H, д, J=6.1, пиридил-3,5), 8.78(2H, д, J=6.1, пиридил-2,6). ИК-спектр, ν, см-1: 1741(СООС4Н9), 1172(C-O-C, оксадиазол).

Бензиловый эфир α-[5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-илтио] уксусной кислоты (10). Выход 85%, белые кристаллы, т.пл., 103-104оС, Rf=0.63. УФ-спектр, λmax, нм, 280.2; спектр 1Н ЯМР, δ, м.д.(J, Гц): 4.11(2Н, с, S-CH2), 5.17(2H, с, СООСН2С6Н5), 7.27-7.35(5Н, м, СН2С6Н5), 7.76(2H, д, J=6.0, пиридил-3,5), 8.74(2H, д, J=5.9, пиридил-2,6). ИК-спектр, ν, см-1: 1727(СООСН2С6Н5), 1173(C-O-C, оксадиазол).

Результаты исследования и их обсуждения.

Отличительной структурной особенностью 5-арил-1,3,4-оксадиазол-2-тионов является наличие в их молекуле амбифункциональной тиоамидной группировки NH-C=S, где в зависимости от природы атакующего электрофильного агента, условий реакций можно получать производные как по экзоциклическому атому серы так и эндоциклическому атому азота или одновременно по обоим реакционным центрам (S- или N-).

Продолжая наши ранее начатые работы [8, с. 68; 9, с. 520-523] по исследованию реакций алкилирования и биологической активности полученных соединений, мы в данной работе имели цель провести реакции алкилирования 5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-тиона с алкиловыми эфирами монохлоруксусной кислоты (МХУК), изучить влияние природы алкилирующего агента (длина, разветвленность алкильного радикала) на выход и направление продуктов взаимодействия, установление физико-химических свойств и строения синтезированных 2-алкилтио-5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазолов, а также оценить антибактериальную активность. Синтез исходного тиона 3 осуществлён из гидразида изо-никотиновой кислоты взаимодействием с бутилксантогенатомкалия, который использован как циклизуюший агент. При этом достигнуто более высокий выход тиона чем, при обычно использующийся в подобных реакциях гетероциклизации – дисульфиде углерода (CS2):

                                3

Взаимодействие тиона 3 алкиловыми эфирами МХУК проводили в сухом ацетоне (в присутствии К2СО3) при температуре кипения растворителя, соотношение реагентов, эквимолярная (1:1:1 - тион, алкиловый эфир, К2СО3):

R= CH3(5), C2H5(6), C3H7(7), i-C3H7(8), C4H9(9), CH2C6H5(10);

Полученные данные показывают, что реакции идут с хорошими выходами (78-85%) соответствующих целевых продуктов. Анализ УФ и 1Н ЯМР спектров полученных продуктов показало, что взаимодействие протекает исключительно по S-центру с получением алкиловых эфиров α-[5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-илтио]уксусной кислоты 5-10. Максимумы поглощения (279-281 нм) всех синтезированных соединений в УФ спектрах соответствуют литературным данным для S-производных [10, с. 65-69; 11, с. 1480]. В 1Н ЯМР спектрах наблюдается наличие сигналов протонов S-СН2 виде синглетов в районе 4.05- 4.35 м.д. и отсутствие сигналов N-СН2 группы [9, с. 522]. Во всех спектрах 1Н ЯМР соединений 5-10 имеются сигналы протонов пиридинового кольца оксадиазолинтиона: так для протонов в положении 3,5 и 2,6 в виде двух дуплетов при 7.76-7.91м.д. (J=5.7-6.2) и 8.32-8.83м.д. (J=5.8-6.2) соответственно. Наличие полос 1713-1741 см-1 относящийся к СН2СОО- группе в ИК спектрах также подтверждают строение полученных соединений.

Изучалось первичное действие всех синтезированных соединений в лабораторных условиях на рост и развитие бактерий Xanthomonas malvacearum (Smith) Dawson. Оценка действия исследуемых веществ на бактерицидную активность проводилась методом бумажных дисков по Красильникову [12, с. 285]. Эталоном служило ингибирующее действие коммерческого препарата Витавакса. Полученные результаты первичного скрининга показали, что все S-алкилпроизводные оказывают слабую (20-30% от показателя эталона) бактерицидную активность по отношению к бактерии Xanthomonas malvacearum.

Выводы.

Таким образом, при взаимодействии 5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-тиона с алкиловыми эфирами монохлоруксусной кислоты (МХУК) получены исключительно S-производные - алкиловые эфиры α-[5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-илтио]уксусной кислоты, возможные N-алкилизомеры не были обнаружены (данные ТСХ и 1Н ЯМР спектров): природа алкилируюшего агента (длина и разветвленность алкильной цепи эфиров МХУК) имеет незначительное влияние на выходы целевых продуктов, тогда как на направление реакции такое влияние не наблюдается. Все синтезированные соединения имеют слабую бактерицидую активность по отношению к бактерии Xanthomonas malvacearum.

 

Список литературы:
1. Khalilullah H., Ahsan M.J., Hedaitullah Md., Khan S. 1,3,4-Oxadiazole: A Biologically Active Scaffold // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. -2012. -12. -P. 789-801.
2. Sharma R., Kumar N., Yaday R. Chemistry and pharmacological importance of 1,3,4-oxadiazole derivatives // Research & Reviews: Journal of Chemistry -2015. -Vol. 4. -Issue. 2. -P. 1-27.
3. ZIYAEV A.A., ISMAILOVA D.S. BIOLOGICAL ACTIVITY OF 5-(2,3,4-PYRIDYL)-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIONES AND THEIR DERIVATIVES // WORLD JOURNAL OF PHARMACEUTICAL RESEARCH -2017. -VOL. 6. -№. 4. -P. 52-77.
4. Dewangan D., Pandey A., Sivakumar T., Rajavel R. Synthesis of some novel 2, 5-disubstituted 1,3,4-oxadiazole and its analgesic, anti-inflammatory, anti-bacterial and anti-tubercular activity // International Journal of Chem. Tech. Research -2010. -Vol. 2. -№ 3. -Р. 1397-1412.
5. Khan M.S.Y., Chawla G., Mueed M.A. Synthesis and biological activity of some isoniazid based 1,3,4-oxadiazole derivatives // Indian Journal of Chemistry -2004. -Vol. 43B. -P. 1302-1305.
6. Pattan S., Musmade D., Muluk R., Pawar S., Daithankar A. Synthesis, antimicrobial and antitubercular activity of some novel [3-isonicotinoyl-5-(4-substituted)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole-2-yl] and substituted 5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiol derivatives // Indian Journal of Chemistry -2013. -Vol. 52B. -P. 293-299.
7. Ismailova D.S., Ziyaev A.A. at all. Targeted synthesis and in vitro bactericidal and fungicidal activities of 2-alkylthio-5-(p-aminophenyl)-1,3,4-oxadiazoles // Journal of Basic And Applied Research -2016. Vol.2. №4. -P. 476-479.
8. Тожиев И.Ф., Зияев А.А., Шахидоятов Х.М. 5-(α,β,γ-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-тионы в реакциях с алкиловыми эфирами α-галогенкарбоновых кислот // Конференция молодых ученых ИХРВ, 2011г., Таш-кент. C. 68.
9. Зияев А.А., Тожиев И.Ф., Шахидоятов Х.М. 5-Арил-1,3,4-оксадиазолин-2(3Н)-тионы в реакциях с алкило-выми эфирами α – галогенуксусных кислот // Хим. гетероцикл. соедин.- 2012.-№3. -С.520-523.
10. Sandstrom J., Wennerdeck I. Tautomeric Ciclic Thiones. Part II. Tautomerism, Acidity and Elektronic Spectra of Thioamides of the Oxadiazole, Thiadiasole and Triazole Groups // Acta Chem. Scand. -1966. -Vol. 20. -№1. -P.57-71.
11. Рожкова Н.К., Сабиров К., Сейтаниди К.Л. О реакции бензотиазолин-2-тиона с 1-хлор-2,3-эпоксипропаном. // Хим. гетероцикл. соедин. -1983. -№11. -С. 1479-1482
12. Красильников Н.А. Микроорганизмы почвы и высшие растения / M.: издательство АН СССР, 1966. - 465 с.

 

Информация об авторах

старший научный сотрудник, Институт химии растительных веществ им. акад. С.Ю. Юнусова АН РУз, Узбекистан, Ташкент

 

Senior Researcher, Institute of Chemistry of Plant Substances named after Academician S.Yu. Yunusov, Academy of Sciences of Uzbekistan Uzbekistan, Tashkent

 

мл. науч. сотр., Институт химии растительных веществ им. акад. С.Ю. Юнусова АН РУз, Узбекистан, г. Ташкент

Junior scientific researcher, Acad. S.Yu. Yunusov Institute of the Chemistry of Plant Substances, Academy Sciences Uzbekistan, Uzbekistan, Tashkent

ст. преподаватель, Ташкентский Государственный технический университет им. И. Каримова, Узбекистан, г. Ташкент

senior teacher Tashkent state Technical University named after I. Karimov, Uzbekistan, Tashkent

мл. науч. сотр., Институт химии растительных веществ им. акад. С.Ю. Юнусова АН РУз,  Узбекистан, г. Ташкент

Junior scientific researcher, Acad. S.Yu. Yunusov Institute of the Chemistry of Plant Substances, Academy Sciences of Uzbekistan, Uzbekistan, Tashkent

Журнал зарегистрирован Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор), регистрационный номер ЭЛ №ФС77-55878 от 17.06.2013
Учредитель журнала - ООО «МЦНО»
Главный редактор - Ларионов Максим Викторович.
Top