Гуанидинсульфониламиды — синтоны для синтеза гетарилсульфамидов

Guanidinsulphаnylamides – synthones for hetarylsulfamides synthesis
Цитировать:
Мамедова С.И. Гуанидинсульфониламиды — синтоны для синтеза гетарилсульфамидов // Universum: химия и биология : электрон. научн. журн. 2019. № 5 (59). URL: https://7universum.com/ru/nature/archive/item/7134 (дата обращения: 30.10.2020).
Прочитать статью:

АННОТАЦИЯ

Исследована реакция гетероциклизации сульфамидов, содержащих гуанидин, карбонилгуанидин, и N-ацетонитрилсодержащих гидразинсульфамидов с полярофилами. Реакция проходит синхронно с получением функционально замещенных гетарилсульфамидов с высокими выходами. Синтезированные имидазол-, пиримидин-, пиразолинсульфамиды обладают высокой антимикробной активностью.

ABSTRACT

Reaction of heteroring formation of the sulphamides containing guanidine, a carbonyl guanidine and N-acetonitrile-containing hydrazinsulfonamides from polyarofila is investigated. Reaction takes place synchronously with receiving functionally replaced hetarylsulfonamides with high yields. Synthesized an imidazole - a pyrimidine - pyrazolinsulphamides have high antimicrobial activity.

 

Ключевые слова: сульфамиды, гуанидинсульфамиды, карбонилгуанидинсульфамиды, гидразинсульфамиды, гетарилсульфамиды.

Keywords: sulfonamides, guanidine sulfamides, carbonylguanidine sulfamides, hydrazinsulfonamides, hetarylsulfamides.

 

Гуанидинсульфаниламиды широко применяются в медицине в качестве лекарственных препаратов. Как известно, 4-аминобензолсульфанилгуанидин под названием «сульгин» обладает очень высокой эффективностью против дизентерии. Синтез N-замещенных производных гуанидинсульфаниламидов и исследование их в качестве бактерицидов очень актуальны.

Кроме того, гуанидин-производные являются синтонами для синтеза пиримидинов, которые, в свою очередь, являются структурной основой алкалоидов, витаминов, ферментов, нуклеиновых кислот, коферментов, а имидазол- и пиразол- производные известны как бактерициды. Синтезу гуанидинсульфаниламидов посвящено много работ. Основным методом их получения является реакция арилсульфохлоридов с N-замещенным гуанидином [4-6]. По литературным сведениям [1; 2], при реакции образуются монозамещенные производные сульфамидов и они находятся в таутомерном состоянии:

Имеется и нестандартный метод синтеза, в котором проведена реакция N-сульфонилтрифторсульфонамида СF3N=S=O с мочевиной или с дициклогексилкарбодиимидом [3].

Экспериментальная часть.

Спектры ПМР некоторых синтезированных сульфамидов регистрировали на спектрофотометре «Tesla 467» с рабочей частотой 90 мГц, ИК-спектры – на приборе «Nicolet İS-10».

Аренсульфонил-2-карбамидо-3-аминоимидазолы (Ιа Ιв). 0,03 моля 4-метил- или 4-бромфенил-N-2-карбонилгуанидина и 0,035 моля хлорацетонитрила растворяли в 30 мл абсолютного этанола. К этому раствору добавляли по каплям 0,038 моль ( 1,5 г) 20%-ного раствора NaOH в этаноле. Кипятили до полного осаждения кристаллов, охлаждали, фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом. Полученные кристаллы перекристаллизовывали из этанола.

Аренсульфонил-2-карбамидо-4,5-дифенил-имидазолы (Ιс Ιd). Способы получения аналогичны методам синтеза (Ιа-Ιв), однако вместо щелочи было добавлено10 капель морфолина, а вместо хлорацетонитрила был взят бензоин.

Физико-химические характеристики соединений Ιа-Ιd приведены в табл. 1.

В ПМР-спектре (4-метилфенилсульфонил)-2-ацетоамидо-4-аминоимидазола (Ιа) протоны метильной группы проявляются в виде триплета 1,3 м.д. Протоны аминогруппы ацетамида проявляются в области 4,25 м.д., аминогрупп имидазола – при 5,05 м.д., водород электроноакцепторной сульфамидной группы находится в более сильном поле при 6,3 м.д. Протон имидазольной группы проявляется после протонов 1,4-ароматических протонов в области 8,1 м.д.

Аренсульфонилпиримидины (ΙΙа-е). Общая методика. 10 ммоль аренсульфонилгуанидина или карбонилгуанидина и 10 ммоль 4-метоксифенилметиленмалонодинитрила растворяли в 20 мл абсолютного этанола, добавляли 1 мл спиртового раствора (10%-ный) NaOH. Реакционную смесь кипятили 20-30 мин., охлаждали, после чего нейтрализовывали ледяной уксусной кислотой, а образующиеся кристаллы отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из этанола. Физико-химические характеристики соединения ΙΙа-е приведены в табл. 1.

В ПМР-спектре (рис. 3) 4-метилфенил­сульфонил-2-ацетоамид-3,5-диметилпиримидина протоны двух метильных групп пиримидина проявляются наложением друг на друга триплетов в области 1 м.д., протоны метильной группы сульфаниламида – при 1,8 м.д. Протоны аминогрупп ацетамида находятся в области 5,02 м.д., а протон сульфамидного азота – в области 6,4 м.д. Протон пиримидинового фрагмента проявляется при 8,2 м.д.

Пиразолинсульфамиды (ΙΙΙа, в). 0,02 моль N-ацетонитрилтолилсульфо-нилгидразида и 0,025 моль ацетилацетона или бензоина растворяли 40-50 мл этанола и добавляли 0,01 г NaOH. Смесь кипятили до полного образования кристаллов (в течение 30-35 мин.) Охлаждали и отфильтровывали полученные желтые кристаллы. Промывали водой, сушили под вакуумом и перекристаллизовывали из этанола. Физико-химические характеристики продукта приведены в табл. 1.

Исходный продукт N-ацетонитрил-п-толил­гидразид синтезирован реакцией толилсульфонилгидразида с хлорацетонитрилом по методике, приведенной ниже. 

Таблица 1.

Физико-химические параметры полученных соединений

 

N-ацетонитрил-4-метилфенилсульфонилгидразид 0,01 моль металлического натрия ( 2,3 г) медленно растворяли в 60 мл свежеперегнанного изопропанола и к нему добавляли 0,071 моля ( 13,2 г) 4-метилфенилсульфонилгидразид. Нагревали до полного растворения. К смеси при 20-300С добавляли по каплям 0,071 моля ( 5,36 г) хлорацетонитрила. Кипятили 3 часа. Затем отгоняли изопропанол до половины объема и реакционную смесь нейтрализовывали 0,1 нормальным раствором HCl (по фенолфталеину). Осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из этанола. Выход – 76,8%. Тпл. – 178-1800С. Процентное содержание азота в образце составляло 19,7%. Расчетное содержание азота в веществе с брутто-формулой С9Н11N3O2S – 18,7%.

Обсуждение.

Гуанидинпроизводные сульфамиды являются 1,3-диполярными соединениями и поэтому с полярофилами они легко могут образовывать гетероциклы. Действительно, гуанидин и карбонилгуанидинсульфамиды синхронно гетероциклизуются. Они с хлорацетонитрилом и бензоином в присутствии основания образуют имидазолсульфамиды.

(I a-d)

R1=CH3, R2=CONH2, R3=H, R4=NH2(Ia),

R1=Br, R2=CONH2, R3=H, R4=NH2(Ib),

R1=CH3, R2=CONH2, R3=R4=C6H5(Ic),

R1=Br, R2=CONH2, R3=R4=C6H5 (Id)

Реакция гуанидинсульфамидов с 1,3-диполярофилами-4-метокси-фенилметиленмалононитрилом и ацетилацетоном приводит к пиримидинам (ΙΙа-с), а с карбонилгуанидином – к гидропиримидинам (ΙΙd,- ΙΙe): 

R1=H, R2=NH2, R3=CN, R4= C6H4OCH3-4 (IIa),

R1=CONH2, R2= NH2, R3=CN, R4=C6H4OCH3-4 (IIb),

R1=H (IIc), R1=CONH2 (IIe),

Для сравнения антимикробного действия синтезированы функциональнозамещенные пиразолсульфамиды реакцией N-ацетонитрилгидразинсульфамида диоксисоединениями:

 III a, b

R1=NH2, R2=COCH3, R3=CH3 (IIIa), R1= R2 =C6H5, R3=CN (IIIb)

Синтезированные гетарилсульфамиды исследованы в качестве антимикробных соединений в системах, содержащих смеси грибов и смеси бактерий, приведенных ниже.

Смесь грибов: Aspergillus niger van Tieghem

 Penicillium chrysogenum Thom

 Peniccillium cyclopium Westliug

 Scopulariosis Brevicanlis (sacc)

 Bainier u Pacclomyces Varioti Banier

Бактерии: Psedomonas acrieginosa Mycobacterium

Исследования показали, что среди синтезированных гетарилсульфамидов самой высокой антибактериальной активностью обладают соединения ΙΙа и ΙΙв. Это, вероятно, связано, с содержанием в составе гетероцикла в 2-положении к амину нитрильной группы. Полное уничтожение бактерий составляет 0,26-0,28 моль/л ∙ 10-3. Таким же высоким антибактериальным эффектом обладает соединение Ι а, содержащее в гетероцикле аминогруппу (30 моль/л ∙ 10-3). Антимикробное действие пиразолсульфамида (соедин. IIIa) составляет 0,5 моль/л ∙ 10-3. Это умеренный эффект, но выше, чем у известных антимикробных препаратов (Vazin при 1% 0,43 моль/л ∙ 10-3). Остальные гетарилсульфамиды (Ιd, ΙΙс, ΙΙd) показали низкое антимикробное действие. Их концентрации составили 0,52-0,8 моль/л ∙ 10-3.

Следует отметить, что соединения, показывающие низкие антибактериальные свойства, обладают высокими фунгицидными свойствами. Так, соединения ΙΙс, ΙΙd – высокоэффективные фунгициды. Самой высокой грибковой активностью обладает соединение ΙΙΙа, что можно объяснить содержанием амино- и ацетильной группы.

Таким образом, можно заключить, что содержание аминогрупп в гетероцикле придает соединениям высокие антибактериальные свойства, а при отсутствии этого обладают противогрибковыми свойствами. Среди исследованных сульфамидов соединение 2-амино-3-ацетил-3-метил-1-(4-метилфенилсульфонил) пиразол (ΙΙΙа) обладает высокой антибактериальной и противогрибковой активностью, и поэтому рекомендуется к применению.

 

Список литературы:
1. Grunental G.H., Chich B., Gerlack M., Hauranol M., Moul C., Rutz C.R., Ureqq H. Сульфонилгуанидины // Заявка 10048716 (Герм.). Заявл. 30.09.2000. Опубл. 18.04.2002. РЖХим 03.07-19.93П.
2. Grunental G.H. Chich B., Gerlacu M., Hauranol M. Сульфонилгуанидины // Заявка 10112068 (Герм). Заявл. 12.09.2001. Опубл. 26.09.2002. РЖХим 2003. 19-19О90П.
3. Klemann X.B. Пентафторсульфонилбензоилгуанидины, способ их получения и лекарственные средства // Пат. России 2115752. Заявл. 05.05.2003. Опубл. 27.01.2008. РЖХим 2008. 13-19О. 45П.
4. Lu Chi-yanq, Zhanq Hui-bin, Huat inq Wen-lonq, Huanq Yinq, Li Yun-man. Синтез и гипогликемическая активность сульфониламинотиомочевина и сульфонаминатангуанидина // Y. China Pharm Unto. – 2008. № 39 (1). – С. 7- 11. РЖХим. 09.01-19О. 47
5. Sanofiaventis D.G., Kleeman H. W. Пентафторсульфонилзамещенные бензоилгуанидины, метод их получения, их применение в качестве медицинских (композиций), содержащих эти соединения // Пат. США 7446226. Заявл. 09.03.07. Опубл. 09.11.08. РЖХим 2009. 20-19О 56П.
6. Warch C., Bolm C. Эффективный синтез сульфонилимидоилгуанидинов с сочетанием сульфонилимидов с реактивами урония // Synthesis. – 2007. – № 9. – C. 1355-1358.

 

Информация об авторах

д-р филос. по химии, Институт химии присадок Национальной академии наук Азербайджана, Азербайджанская Республика, г. Баку

PhD in chemistry, Institute of Chemistry of Additives of ANAS, Azerbaijan Republic, Baku

Журнал зарегистрирован Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор), регистрационный номер ЭЛ №ФС77-55878 от 17.06.2013
Учредитель журнала - ООО «МЦНО»
Главный редактор - Ларионов Максим Викторович.
Top