Гуанидинсульфониламиды — синтоны для синтеза гетарилсульфамидов

Гуанидинсульфаниламиды широко применяются в медицине в качестве лекарственных препаратов. Как известно, 4-аминобензолсульфанилгуанидин под названием «сульгин» обладает очень высокой эффективностью против дизентерии. Синтез N-замещенных производных гуанидинсульфаниламидов и исследование их в качестве бактерицидов очень актуальны.

Кроме того, гуанидин-производные являются синтонами для синтеза пиримидинов, которые, в свою очередь, являются структурной основой алкалоидов, витаминов, ферментов, нуклеиновых кислот, коферментов, а имидазол- и пиразол- производные известны как бактерициды. Синтезу гуанидинсульфаниламидов посвящено много работ. Основным методом их получения является реакция арилсульфохлоридов с N-замещенным гуанидином [4-6]. По литературным сведениям [1; 2], при реакции образуются монозамещенные производные сульфамидов и они находятся в таутомерном состоянии:

Имеется и нестандартный метод синтеза, в котором проведена реакция N-сульфонилтрифторсульфонамида СF₃N=S=O с мочевиной или с дициклогексилкарбодиимидом [3].

Экспериментальная часть.

Спектры ПМР некоторых синтезированных сульфамидов регистрировали на спектрофотометре «Tesla 467» с рабочей частотой 90 мГц, ИК-спектры – на приборе «Nicolet İS-10».

Аренсульфонил-2-карбамидо-3-аминоимидазолы (Ιа Ιв). 0,03 моля 4-метил- или 4-бромфенил-N-2-карбонилгуанидина и 0,035 моля хлорацетонитрила растворяли в 30 мл абсолютного этанола. К этому раствору добавляли по каплям 0,038 моль ( 1,5 г) 20%-ного раствора NaOH в этаноле. Кипятили до полного осаждения кристаллов, охлаждали, фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом. Полученные кристаллы перекристаллизовывали из этанола.

Аренсульфонил-2-карбамидо-4,5-дифенил-имидазолы (Ιс Ιd). Способы получения аналогичны методам синтеза (Ιа-Ιв), однако вместо щелочи было добавлено10 капель морфолина, а вместо хлорацетонитрила был взят бензоин.

Физико-химические характеристики соединений Ιа-Ιd приведены в табл. 1.

В ПМР-спектре (4-метилфенилсульфонил)-2-ацетоамидо-4-аминоимидазола (Ιа) протоны метильной группы проявляются в виде триплета 1,3 м.д. Протоны аминогруппы ацетамида проявляются в области 4,25 м.д., аминогрупп имидазола – при 5,05 м.д., водород электроноакцепторной сульфамидной группы находится в более сильном поле при 6,3 м.д. Протон имидазольной группы проявляется после протонов 1,4-ароматических протонов в области 8,1 м.д.

Аренсульфонилпиримидины (ΙΙа-е). Общая методика. 10 ммоль аренсульфонилгуанидина или карбонилгуанидина и 10 ммоль 4-метоксифенилметиленмалонодинитрила растворяли в 20 мл абсолютного этанола, добавляли 1 мл спиртового раствора (10%-ный) NaOH. Реакционную смесь кипятили 20-30 мин., охлаждали, после чего нейтрализовывали ледяной уксусной кислотой, а образующиеся кристаллы отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из этанола. Физико-химические характеристики соединения ΙΙа-е приведены в табл. 1.

В ПМР-спектре (рис. 3) 4-метилфенил­сульфонил-2-ацетоамид-3,5-диметилпиримидина протоны двух метильных групп пиримидина проявляются наложением друг на друга триплетов в области 1 м.д., протоны метильной группы сульфаниламида – при 1,8 м.д. Протоны аминогрупп ацетамида находятся в области 5,02 м.д., а протон сульфамидного азота – в области 6,4 м.д. Протон пиримидинового фрагмента проявляется при 8,2 м.д.

Пиразолинсульфамиды (ΙΙΙа, в). 0,02 моль N-ацетонитрилтолилсульфо-нилгидразида и 0,025 моль ацетилацетона или бензоина растворяли 40-50 мл этанола и добавляли 0,01 г NaOH. Смесь кипятили до полного образования кристаллов (в течение 30-35 мин.) Охлаждали и отфильтровывали полученные желтые кристаллы. Промывали водой, сушили под вакуумом и перекристаллизовывали из этанола. Физико-химические характеристики продукта приведены в табл. 1.

Исходный продукт N-ацетонитрил-п-толил­гидразид синтезирован реакцией толилсульфонилгидразида с хлорацетонитрилом по методике, приведенной ниже. 

Таблица 1.

Физико-химические параметры полученных соединений

N-ацетонитрил-4-метилфенилсульфонилгидразид 0,01 моль металлического натрия ( 2,3 г) медленно растворяли в 60 мл свежеперегнанного изопропанола и к нему добавляли 0,071 моля ( 13,2 г) 4-метилфенилсульфонилгидразид. Нагревали до полного растворения. К смеси при 20-30⁰С добавляли по каплям 0,071 моля ( 5,36 г) хлорацетонитрила. Кипятили 3 часа. Затем отгоняли изопропанол до половины объема и реакционную смесь нейтрализовывали 0,1 нормальным раствором HCl (по фенолфталеину). Осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из этанола. Выход – 76,8%. Т_пл. – 178-180⁰С. Процентное содержание азота в образце составляло 19,7%. Расчетное содержание азота в веществе с брутто-формулой С₉Н₁₁N₃O₂S – 18,7%.

Обсуждение.

Гуанидинпроизводные сульфамиды являются 1,3-диполярными соединениями и поэтому с полярофилами они легко могут образовывать гетероциклы. Действительно, гуанидин и карбонилгуанидинсульфамиды синхронно гетероциклизуются. Они с хлорацетонитрилом и бензоином в присутствии основания образуют имидазолсульфамиды.

(I a-d)

R¹=Br, R²=CONH₂, R³=H, R⁴=NH₂(Ib),

R¹=CH₃, R²=CONH₂, R³=R⁴=C₆H₅(Ic),

R¹=Br, R²=CONH₂, R³=R⁴=C₆H₅ (Id)

Реакция гуанидинсульфамидов с 1,3-диполярофилами-4-метокси-фенилметиленмалононитрилом и ацетилацетоном приводит к пиримидинам (ΙΙа-с), а с карбонилгуанидином – к гидропиримидинам (ΙΙd,- ΙΙe): 

R¹=H, R²=NH₂, R³=CN, R⁴= C₆H₄OCH₃-4 (IIa),

R¹=CONH₂, R²= NH₂, R³=CN, R⁴=C₆H₄OCH₃-4 (IIb),

R¹=H (IIc), R¹=CONH₂ (IIe),

Для сравнения антимикробного действия синтезированы функциональнозамещенные пиразолсульфамиды реакцией N-ацетонитрилгидразинсульфамида диоксисоединениями:

 III a, b

R¹=NH₂, R²=COCH₃, R³=CH₃ (IIIa), R¹= R² =C₆H₅, R³=CN (IIIb)

Смесь грибов: Aspergillus niger van Tieghem

 Penicillium chrysogenum Thom

 Peniccillium cyclopium Westliug

 Scopulariosis Brevicanlis (sacc)

 Bainier u Pacclomyces Varioti Banier

Бактерии: Psedomonas acrieginosa Mycobacterium

Исследования показали, что среди синтезированных гетарилсульфамидов самой высокой антибактериальной активностью обладают соединения ΙΙа и ΙΙв. Это, вероятно, связано, с содержанием в составе гетероцикла в 2-положении к амину нитрильной группы. Полное уничтожение бактерий составляет 0,26-0,28 моль/л ∙ 10^-3. Таким же высоким антибактериальным эффектом обладает соединение Ι а, содержащее в гетероцикле аминогруппу (30 моль/л ∙ 10^-3). Антимикробное действие пиразолсульфамида (соедин. IIIa) составляет 0,5 моль/л ∙ 10^-3. Это умеренный эффект, но выше, чем у известных антимикробных препаратов (Vazin при 1% 0,43 моль/л ∙ 10^-3). Остальные гетарилсульфамиды (Ιd, ΙΙс, ΙΙd) показали низкое антимикробное действие. Их концентрации составили 0,52-0,8 моль/л ∙ 10-3.

Следует отметить, что соединения, показывающие низкие антибактериальные свойства, обладают высокими фунгицидными свойствами. Так, соединения ΙΙс, ΙΙd – высокоэффективные фунгициды. Самой высокой грибковой активностью обладает соединение ΙΙΙа, что можно объяснить содержанием амино- и ацетильной группы.

Таким образом, можно заключить, что содержание аминогрупп в гетероцикле придает соединениям высокие антибактериальные свойства, а при отсутствии этого обладают противогрибковыми свойствами. Среди исследованных сульфамидов соединение 2-амино-3-ацетил-3-метил-1-(4-метилфенилсульфонил) пиразол (ΙΙΙа) обладает высокой антибактериальной и противогрибковой активностью, и поэтому рекомендуется к применению.