Оптимизация процесса получения дигидроатизина

Введение.

Ранее сообщалось о разработанной нами технологии получения субстанции нового противоаритмического препарата дигидроатизина гидрохлорида на основе алкалоида атизина, выделяемого из надземной части растения Aconitum zeravschanicum – Борца зеравшанского [2]. В рамках деятельности по разработке технологии переработки данного растительного сырья с целью производства субстанции препарата дигидроатизина гидрохлорида было изучено морфо-анатомическое строение надземных органов растения Aconitum zeravschanicum [3]. Кроме того растительное сырье было стандартизировано [4].

Технология производства субстанции дигидроатизина гидрохлорида состоит из множества химико-технологических процессов: экстракция растительного сырья; очистка экстракта в системе «жидкость – жидкость» с применением кислот и щелочей; получение суммы алкалоидов; разделение суммы алкалоидов на лактоновую и нелактоновую части; осаждение атизина-хлорида; превращение последнего в его изомер; восстановление изоатизина в дигидроатизин; получение хлористоводородной соли дигидроатизина. При получении дигидроатизина – продукта восстановления изоатизина – реакция восстановления является наиболее ответственной стадией технологического цикла из-за тонкости химических превращений и требует особого внимания. Исходя из этого, мы предлагаем проводить оптимизацию процесса восстановления математическим методом. В данном случае был использован метод Бокса-Уилсона [1], который широко распространен при планировании экспериментов в химии и химической технологии.

Цель работы.

Оптимизация процесса получения дигидроатизина математическим методом с целью повышения производимости реакции восстановления.

Полученные научные результаты и их обсуждение.

На основе априорной информации (в данном случае результатов однофакторных экспериментов) выбрали все факторы, которые влияют на ход реакции восстановления, также установили для них основные уровни и интервалы их варьирования (табл. 1). 

Таблица 1.

Факторы и интервалы варьирования

Факторы:

1. Х₁ – соотношение изоатизин-хлорида к растворителю – 80%-ному метанольному раствору, %;
2. Х₂ – соотношение израсходованного реагента – боргидрида натрия к растворителю, %;
3. Х₃ – продолжительность реакции, мин;
4. Х₄ – температура процесса, °С.

Установлены два уровня четырех факторов, т. е. полный факторный эксперимент типа 2⁴. Использовали дробную реплику 2, реплики от полного факторного эксперимента 2⁴ с применением планирования типа 2^4-1 с генерирующими соотношениями:

Х₄ = Х₁ · Х₂                                                                              (1)

Матрица планирования экспериментов и полученные результаты приведены в табл. 2.

Каждый из 8 опытов проводили в соответствии с составленной матрицей, используя выбранные уровни каждого фактора, закодированные в матрице знаками «+» и «–» (соответственно верхний и нижний уровни варьирования). Например, опыт № 1 проводили таким образом: при 5%-ной концентрации раствора, потраченного 1% боргидрида натрия по отношению к раствору, при температуре 10°С, продолжительностью 50 мин; опыт № 8: при 10%-ной концентрации раствора, потраченного 2% боргидрида натрия по отношению к раствору, при температуре 30°С, продолжительностью 70 мин. 

Таблица 2.

Матрица планирования экспериментов и их результаты

Результаты опытов представлены в виде уравнения регрессии:

Y = b₀ + b₁x₁ + b₂x₂ + b₃x₃ + b₄x₄ ;                                                         (2)

где b₀, b₁, b₂, b₃, b₄ – коэффициенты регрессии неполного квадратного уравнения. Изучаемый процесс при заданных интервалах варьирования переменных может быть описан линейной зависимостью. Таким образом, опираясь на метод наименьших квадратов, определили коэффициенты регрессии по формуле:

 ;                                                                   (3)

где i - номер опыта (1, 2, …, 8); j - номер фактора (1, 2, 3, 4); Х_ij - кодированное значение факторов; N – число опытов в матрице.

На основе формулы (3) рассчитали значения коэффициентов регрессии:

b₀ = 58,93; b₁ = 5,91; b₂ = 4,11; b₃ = 8,09; b₄ = 5,23.

Подставляя рассчитанные значения «b» – коэффициентов в уравнение (2), получили следующее уравнение регрессии первого порядка:

Y = 58,93 + 5,91 X₁ + 4,11 X₂ + 8,09 X₃ + 5,23 X₄;                                                       (4)

Для установления адекватности полученной модели провели статистическую обработку полученных данных (табл. 3). 

Таблица 3.

Статистический анализ

Для определения вариации значений повторных опытов использовали дисперсию, вычисленную по формуле:

;                                                                   (5)

где Y_q - результат отдельного опыта; Y_cp - среднее арифметическое его значение; (n – 1) – число степеней свободы, равное количеству повторных опытов, минус единица.

Для двух повторных опытов формула (5) приобрела следующий вид:

 ;                                                                       (6)

Расчет однородности дисперсии проводили по критерию Кохрена:

 ;                                                                    (7)

Полученный результат соответствует заданным условиям формулы (7), следовательно, дисперсия однородна.

Для проверки адекватности полученной модели определяли сначала дисперсию адекватности,

 ;                                                                (8)

затем находили Y_рас.; (табл. 3)

Далее, опираясь на полученные результаты, находили DY'_i по формуле

DY'_i = Y_ср­ – Y_рас ;                                                               (9)

После этого определяли дисперсию воспроизводимости по формуле:

;                                                         (10)

где i =1,2, …, N; q =1,2,…, n

Для двух повторных опытов формула (10) приняла вид:

;                                                   (11)

Находили дисперсию адекватности:

;                                                          (12)

где q = K + 1; K – число коэффициентов регрессии.

Адекватность модели проверяли по критерию Фишера:

;                                                                      (13)

F_таб (11) = 4,5 для f₁ = 2, f₂ = 8

В данном случае  . Следовательно, модель адекватна. Для проверки значимости коэффициентов регрессии необходимо найти дисперсию коэффициентов регрессии  по формуле:

;                                                    (14)

Затем определяли доверительный интервал ∆b_i = tS_bi ,

где t – табличное значение критерия Стьюдента при числе степеней свободы, с которыми определялась  в выбранном уровне значимости (обычно 0,05).

S_bi - квадратичная ошибка коэффициента регрессии. 

∆t_кр = 3,182

∆b_i = 3,182 · 0,957 = 3,045

Значимость коэффициентов регрессии

Коэффициент значим, если его абсолютная величина больше доверительного интервала (табл. 4). Как видно из таблицы 4, значимыми оказались факторы, влияющие на ход реакции восстановления.

Выводы.

Таким образом, выявлено: при использовании 1,5% восстанавливающего реагента – боргидрида натрия на 7,5%-ный метанольный раствор изоатизин-хлорида при комнатной температуре в течение 70 мин реакция восстановления с получением дигидроатизина происходит с наибольшим выходом.

Так, если выход реакции восстановления изотиазина в дигидроатизин обычно составлял 81,25%, то после математического планирования эксперимента и оптимизации параметров – 92,5%, т. е. вырос на 11,25%. Скорее всего: наибольшая эффективность реакции восстановления изоатизина в дигидроатизин.